Insulinome

L'insulinome est la tumeur endocrine du pancréas la plus fréquente. Il représente 70 à 75 % des tumeurs hormonalement actives de cet organe. L'insulinome peut être solitaire ou multiple; dans 1 à 5 % des cas, il fait partie d'une adénomatose endocrine multiple. Il peut survenir à tout âge, mais le plus souvent chez les personnes âgées de 40 à 60 ans, avec une fréquence équivalente chez les hommes et les femmes. Les tumeurs bénignes prédominent (environ 90 % des cas). L'insulinome peut être localisé n'importe où dans le pancréas. Chez environ 1 % des patients, il est extrapancréatique: dans l'épiploon, la paroi de l'estomac, le duodénum, le hile de la rate et d'autres zones. La taille des tumeurs varie de quelques millimètres à 15 cm de diamètre, atteignant le plus souvent 1 à 2 cm.

La majorité des cellules tumorales sont des lymphocytes B, mais on trouve également des lymphocytes A, des cellules dépourvues de granules sécrétoires, semblables à celles des canaux excréteurs. L'insulinome malin peut métastaser vers divers organes, le plus souvent vers le foie.

Les principaux facteurs pathogéniques de l'insulinome sont la production et la sécrétion incontrôlées d'insuline, indépendamment de la glycémie (avec une production accrue d'insuline par les cellules tumorales, leur capacité à déposer des propeptides et des peptides est réduite).L'hypoglycémie résultant de l'hyperinsulinisme est à l'origine de la plupart des symptômes cliniques.

En plus de l'insuline, les cellules de l'insulinome peuvent également produire d'autres peptides en quantités accrues: le glucagon, le PP.

L'insulinome est une tumeur des cellules bêta des îlots de Langerhans qui sécrète un excès d'insuline, se manifestant par un complexe hypoglycémique. On trouve dans la littérature les noms suivants pour cette maladie: insulome, maladie hypoglycémique, hypoglycémie organique, syndrome de Harris, hyperinsulinisme organique, apudome insulinosécrétant. Le terme couramment utilisé actuellement est « insulinome ».

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Épidémiologie

La tumeur insulino-sécrétante est décrite dans toutes les tranches d'âge – du nouveau-né à la personne âgée –, mais elle touche le plus souvent les personnes les plus valides – de 30 à 55 ans. Parmi le nombre total de patients, les enfants représentent environ 5 %.

Causes insulinomes

Peu après la découverte de l'insuline par Banting et West en 1921, des symptômes de surdosage furent observés lors de l'utilisation clinique de préparations commerciales chez des patients diabétiques. Cela permit à Harris de formuler le concept d'hypoglycémie spontanée causée par une sécrétion accrue de cette hormone. De nombreuses tentatives d'identification et de traitement par l'insuline furent menées en 1929, lorsque Graham réussit pour la première fois à retirer une tumeur sécrétant de l'insuline. Depuis lors, la littérature mondiale fait état d'environ 2 000 cas de patients atteints de néoplasmes à cellules bêta fonctionnels.

Il ne fait aucun doute que les symptômes de l'insulinome sont liés à son activité hormonale. L'hyperinsulinisme est le principal mécanisme pathogénique dont dépend l'ensemble des symptômes de la maladie. La sécrétion constante d'insuline, qui n'obéit pas aux mécanismes physiologiques régulant l'homéostasie du glucose, entraîne le développement d'une hypoglycémie. Or, le glucose sanguin est nécessaire au fonctionnement normal de tous les organes et tissus, en particulier du cerveau, dont le cortex l'utilise plus intensément que tous les autres organes. Environ 20 % du glucose entrant dans l'organisme est utilisé pour les fonctions cérébrales. La sensibilité particulière du cerveau à l'hypoglycémie s'explique par le fait que, contrairement à la quasi-totalité des tissus de l'organisme, il ne dispose pas de réserves glucidiques et n'est pas capable d'utiliser les acides gras libres circulants comme source d'énergie. Lorsque le glucose cesse de pénétrer dans le cortex cérébral pendant 5 à 7 minutes, des modifications irréversibles se produisent dans ses cellules et les éléments les plus différenciés du cortex meurent.

Lorsque la glycémie chute jusqu'à l'hypoglycémie, les mécanismes de glycogénolyse, de gluconéogenèse, de mobilisation des acides gras libres et de cétogenèse sont activés. Ces mécanismes impliquent principalement quatre hormones: la noradrénaline, le glucagon, le cortisol et l'hormone de croissance. Apparemment, seule la première d'entre elles provoque des manifestations cliniques. Si la réaction à l'hypoglycémie avec libération de noradrénaline est rapide, le patient ressent une faiblesse, des tremblements, une tachycardie, des sueurs, de l'anxiété et une sensation de faim; les symptômes du système nerveux central incluent des étourdissements, des maux de tête, une vision double, des troubles du comportement et une perte de connaissance. Lorsque l'hypoglycémie se développe progressivement, les modifications associées au système nerveux central prédominent et la phase réactive (à la noradrénaline) peut être absente.

Symptômes insulinomes

Les symptômes de l'insulinome incluent généralement les deux groupes de symptômes à des degrés divers. Cependant, la présence de troubles neuropsychiatriques et la méconnaissance de cette maladie par les médecins conduisent souvent, en raison d'erreurs diagnostiques, à des traitements longs et infructueux pour les patients atteints d'insulinome, malgré divers diagnostics. % des patients atteints d'insulinome sont diagnostiqués erronément.

Les symptômes de l'insulinome sont généralement envisagés en insistant sur les manifestations des crises d'hypoglycémie, bien qu'en période intercritique, des symptômes reflètent les effets délétères de l'hypoglycémie chronique sur le système nerveux central. Ces lésions se caractérisent par une insuffisance des VIIe et XIIe paires de nerfs crâniens de type central; une asymétrie des réflexes tendineux et périostés. Des réflexes pathologiques de Babinsky, Rossolimo et Marinescu-Radovic peuvent parfois être détectés. Chez certains patients, des symptômes d'insuffisance pyramidale sans réflexes pathologiques sont observés. L'altération de l'activité nerveuse supérieure en période intercritique se traduit par une diminution de la mémoire et des performances mentales, ainsi qu'une perte de compétences professionnelles, ce qui contraint souvent les patients à exercer un travail moins qualifié.

Diagnostics erronés chez les patients atteints d'insulinome

Diagnostic	%
Épilepsie	34
Tumeur cérébrale	15
Trouble circulatoire cérébral	15
Dystonie végétative-vasculaire	11
syndrome diencéphalique	9
Psychose	5
Effets résiduels de la neuroinfection	3
Neurasthénie	3
Intoxication	2
Empoisonnement et autres	3

La période d'hypoglycémie aiguë résulte de la défaillance des facteurs contre-insulaires et des propriétés adaptatives du système nerveux central. Le plus souvent, la crise se développe au petit matin, après une longue interruption alimentaire (nocturne). Généralement, les patients ne parviennent pas à se réveiller. Il ne s'agit plus de sommeil, mais d'un trouble de la conscience plus ou moins profond qui le remplace. Ils restent longtemps désorientés, effectuent des mouvements répétitifs inutiles et répondent à des questions simples par monosyllabes. Les crises épileptiformes observées chez ces patients se distinguent des crises réelles par leur durée plus longue, leurs contractions convulsives choréoformes, leur hyperkinésie et l'abondance de leurs symptômes neurovégétatifs. Malgré la longue évolution de la maladie, les patients ne présentent pas les changements de personnalité caractéristiques décrits chez les épileptiques.

Chez les patients atteints d'insulinome, l'hypoglycémie se manifeste souvent par des crises d'agitation psychomotrice: certains se précipitent, crient, menacent; d'autres chantent, dansent, répondent aux questions sans raison apparente, et donnent l'impression d'être ivres. Parfois, l'hypoglycémie liée à l'insulinome peut se manifester par un état onirique: les patients partent ou vont dans une direction inconnue sans pouvoir expliquer comment ils sont arrivés là. Certains commettent des actes antisociaux: ils se soulagent à la première envie, entrent dans divers conflits non motivés, peuvent payer avec n'importe quel objet au lieu d'argent. La progression de la crise se termine le plus souvent par un trouble profond de la conscience, dont les patients sont sortis par perfusion intraveineuse de solution glucosée. Sans assistance, la crise d'hypoglycémie peut durer de quelques heures à plusieurs jours. Les patients ne peuvent décrire la nature de la crise, car ils ne se souviennent pas de ce qui s'est passé – amnésie rétrograde.

L'hypoglycémie due à l'insulinome survient à jeun. Les symptômes sont insidieux et peuvent évoquer divers troubles psychiatriques et neurologiques. Les troubles du système nerveux central comprennent des maux de tête, une confusion, des hallucinations, une faiblesse musculaire, une paralysie, une ataxie, des changements de personnalité et, éventuellement, avec la progression de la maladie, une perte de connaissance, des convulsions et un coma. Les symptômes autonomes ( étourdissements, faiblesse, tremblements, palpitations, transpiration, faim, augmentation de l'appétit, nervosité) sont souvent absents.

Pour plus de détails, lisez l'article: Symptômes de l'insulinome

Diagnostics insulinomes

Des tests fonctionnels sont utilisés pour diagnostiquer l'insulinome. Un test couramment utilisé est le test de jeûne de 24 heures avec un régime hypocalorique (limité en glucides et en lipides) pendant 72 heures. Les patients atteints d'insulinome développent des symptômes d'hypoglycémie, mais même en leur absence, la glycémie reste inférieure à 2,77 mmol/l pendant la journée. Les cellules insulinomateuses produisent de l'insuline de manière autonome, quelle que soit la glycémie, et le rapport insuline/glucose est élevé (en raison d'une diminution et d'une augmentation de la glycémie), ce qui est pathognomonique. La précision diagnostique du test de jeûne est proche de 100 %.

Un test insulinosuppresseur est également utilisé. Un état hypoglycémique est induit par l'introduction d'insuline exogène. Normalement, une baisse de la glycémie provoquée par l'insuline exogène entraîne une suppression de la libération d'insuline endogène et de peptide C. Les cellules insulinomateuses continuent de produire cette hormone. Des taux élevés de peptide C, disproportionnés par rapport à la faible glycémie, indiquent la présence d'un insulinome. La valeur diagnostique de ce test est aussi élevée que celle des tests à jeun. L'inconvénient de ces tests est qu'il est impossible d'éviter le développement d'une hypoglycémie et d'une neuroglucopénie chez les patients atteints d'insulinome, ce qui nécessite une hospitalisation pour leur réalisation.

Le test de provocation à l'insuline vise à libérer de l'insuline endogène par administration intraveineuse de glucose (0,5 g/kg), de glucagon (1 mg) ou de dérivés hypoglycémiants de sulfonylurée (par exemple, tolbutamide à la dose de 1 g). Cependant, l'augmentation de l'insuline sérique chez les patients atteints d'insulinome n'est significativement plus élevée que chez les personnes saines que dans 60 à 80 % des cas. La fréquence d'un test positif de stimulation de la libération d'insuline augmente significativement avec l'administration simultanée de glucose et de calcium (5 mg/kg). Les cellules d'insulinome sont plus sensibles à la stimulation calcique que les lymphocytes B normaux. De plus, ce test compense l'apparition d'une hypoglycémie par perfusion de glucose.

Outre la détermination de la glycémie à jeun, de l'insuline et du peptide C, le dosage radioimmun de la proinsuline peut aider au diagnostic de l'insulinome. Cependant, une hyperproinsulinémie est possible non seulement chez les patients présentant un hyperinsulinisme organique, mais aussi chez les patients souffrant d'urémie, de cirrhose du foie, de thyrotoxicose et chez les personnes ayant pris de l'insuline ou des hypoglycémiants, par exemple à des fins suicidaires.

Pour plus de détails, lisez l'article: Diagnostic de l'insulinome

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Diagnostic différentiel

Il est important de distinguer l'hypoglycémie spontanée des maladies extrapancréatiques sans hyperinsulinisme: insuffisance hypophysaire et/ou surrénalienne, atteinte hépatique sévère (production insuffisante de glucose), tumeurs malignes extrapancréatiques, telles que les fibrosarcomes de grande taille (consommation accrue de glucose), galactosémie et glycogénoses (déficit enzymatique), et des maladies du système nerveux central (consommation insuffisante de glucides). Le diagnostic est facilité par les données cliniques et biologiques spécifiques à chacun des groupes de maladies mentionnés ci-dessus. Pour les différencier de l'insulinome, on mesure les taux d'insuline immunoréactive à jeun et de peptide C, ainsi que la glycémie et un test de provocation glycémique etcalcique. Une hyperinsulinémie et un test de provocation glycémique positif à l'insuline indiqueront un insulinome. Les tests à jeun et de régime hypocalorique sont contre-indiqués dans certains cas (par exemple, en cas d'hypocorticisme primaire ou secondaire).

Il est nécessaire de réaliser un diagnostic différentiel entre hypoglycémie organique et hypoglycémie toxique (alcoolique, mais aussi médicamenteuse, provoquée par l'administration d'insuline ou de dérivés hypoglycémiants de sulfonylurée). L'hypoglycémie alcoolique survient sans hyperinsulinémie. L'administration d'insuline exogène ou de médicaments hypoglycémiants entraîne une augmentation du taux d'insuline immunoréactive dans le sang, avec un taux normal ou diminué de peptide C, car ces deux peptides sont formés en quantités équimolaires à partir de la proinsuline et pénètrent dans la circulation sanguine.

Dans les formes réactives (postprandiales) d'hyperinsulinisme - augmentation du tonus du nerf vague, pré-diabète sucré, syndrome de dumping tardif - la glycémie à jeun est normale.

Chez les nouveau-nés et les jeunes enfants, on observe parfois une hyperplasie des cellules des îlots pancréatiques, ou nésidioblastose, qui peut être à l'origine d'une hypoglycémie organique (les nésidioblastes sont des cellules épithéliales des petits canaux pancréatiques qui se différencient en cellules insulino-compétentes). Chez les jeunes enfants, la nésidioblastose est impossible à distinguer de l'insulinome d'après les données cliniques et biologiques.

Traitement insulinomes

En général, l'efficacité du traitement chirurgical de l'insulinome atteint 90 %. Le taux de mortalité opératoire est de 5 à 10 %. Les petits insulinomes superficiels solitaires du pancréas sont généralement énucléés chirurgicalement. Si l'adénome est solitaire mais volumineux et localisé en profondeur dans le tissu du corps ou de la queue de la glande, si des formations multiples du corps ou de la queue (ou des deux) sont détectées, ou si l'insulinome n'est pas détecté (situation atypique), une pancréatectomie distale subtotale est réalisée. Dans moins de 1 % des cas, on observe une localisation ectopique de l'insulinome, située dans la zone péripancréatique de la paroi duodénale ou dans la région périduodénale; dans ce cas, la détection de la tumeur n'est possible qu'après une exploration chirurgicale approfondie. En cas de localisation proximale d'insulinomes malins opérables, une pancréaticoduodénectomie (opération de Whipple) est indiquée. Une pancréatectomie totale est réalisée lorsque la pancréatectomie subtotale est inefficace.

Si l'hypoglycémie persiste, le diazoxide peut être utilisé, en commençant par une dose initiale de 1,5 mg/kg par voie orale deux fois par jour, en association avec un natriurétique. La dose peut être augmentée à 4 mg/kg. L'octréotide, analogue de la somatostatine (100 à 500 µg par voie sous-cutanée deux à trois fois par jour), n'est pas toujours efficace et doit être envisagé chez les patients présentant une hypoglycémie persistante et réfractaire au diazoxide. Les patients répondant à l'octréotide peuvent recevoir le médicament par voie intramusculaire à raison de 20 à 30 mg une fois par jour. Les patients traités par l'octréotide doivent également recevoir des enzymes pancréatiques, car l'octréotide inhibe la sécrétion d'enzymes pancréatiques. D'autres médicaments ont un effet faible et variable sur la sécrétion d'insuline, notamment le vérapamil, le diltiazem et la phénytoïne.

Si les symptômes de l'insulinome persistent, une chimiothérapie peut être utilisée, mais son efficacité est limitée. La streptozotocine est efficace dans 30 % des cas et, en association avec le 5-fluorouracile, son efficacité atteint 60 % sur une durée allant jusqu'à deux ans. D'autres médicaments incluent la doxorubicine, la chlorozotocine et l'interféron.

Pour plus de détails, lisez l'article: Traitement de l'insulinome