Statines vs. Métastases: l'atorvastatine ralentit le cancer du poumon « mésenchymateux »

L'atorvastatine, un médicament cardiaque courant, pourrait également être utile en oncologie. Une étude publiée dans Scientific Reports a montré que ce médicament inhibe sélectivement la croissance, la migration et l'invasion des cellules du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) présentant des caractéristiques mésenchymateuses. Le mécanisme d'action consiste à bloquer l'activité nucléaire de YAP/TAZ, coactivateurs clés de la voie Hippo, par la déplétion du métabolite GGPP dans la voie du mévalonate. Cet effet est quasiment inexistant sur les cellules épithéliales; c'est le phénotype qui détermine la sensibilité aux statines.

Contexte de l'étude

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) demeure l'une des principales causes de mortalité par cancer, et les progrès restent modestes pour de nombreux sous-types moléculaires. La variante présentant des caractéristiques mésenchymateuses prononcées (EMT-high) est particulièrement « résistante »: ces tumeurs métastasent plus rapidement, répondent moins bien à la chimiothérapie et à l'immunothérapie standard et sont sujettes à la résistance aux médicaments après des traitements ciblés. Biologiquement, ce phénotype agressif est souvent associé à une activité accrue des coactivateurs YAP/TAZ (voie Hippo), qui incluent des programmes de migration, d'invasion et de survie des cellules tumorales.

La voie Hippo-YAP/TAZ est sensible aux signaux mécaniques et à l'état du cytosquelette, qui se nourrit à son tour des produits de la voie du mévalonate – les isoprénoïdes (par exemple, GGPP), nécessaires à la prénylation des petites GTPases (Rho/Rac). Lorsque la prénylation est altérée, l'activité de la voie Rho diminue et YAP/TAZ pénètre moins dans le noyau, ce qui déclenche faiblement ses cibles. Cela fait de la voie du mévalonate un point d'attaque indirect intéressant pour les tumeurs dépendantes de YAP/TAZ.

Les statines, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, sont utilisées depuis longtemps en toute sécurité en cardiologie. Des modèles précliniques ont montré leur capacité à épuiser le pool de GGPP et à interférer avec ces mêmes ganglions prénylatables, affectant ainsi la migration et la prolifération des cellules cancéreuses. Cependant, les observations cliniques sur l'effet anticancéreux des statines sont contradictoires, probablement en raison de l'hétérogénéité biologique des tumeurs: si la sensibilité est bien déterminée par le phénotype (EMT) et la dépendance à YAP/TAZ, alors les analyses « moyennes » brouillent le signal.

D'où la logique des travaux actuels: ne pas tester les statines « en général sur le CBNPC », mais se concentrer sur le sous-type mésenchymateux, où YAP/TAZ joue un rôle majeur. S'il est démontré dans ces tumeurs qu'une statine atténue sélectivement l'activité nucléaire de YAP/TAZ et inhibe l'invasivité, cela ouvrira la voie au repositionnement d'une classe de médicaments bon marché et bien étudiés comme adjuvant, avec une sélection des patients par biomarqueurs (signature EMT, cibles YAP/TAZ) et des combinaisons rationnelles avec les traitements standards actuels.

Qu'ont fait les scientifiques?

• L'effet de l'atorvastatine a été comparé dans plusieurs lignées cellulaires NSCLC présentant différentes caractéristiques de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), allant de « épithéliale » à « mésenchymateuse ».
• La viabilité, la migration, l'invasion, ainsi que la localisation YAP/TAZ (noyau/cytoplasme) et l'expression de leurs gènes cibles ont été mesurées.
• De plus, les siRNA YAP et TAZ ont été « désactivés » pour tester l’importance des coactivateurs eux-mêmes pour la prolifération.
• L'effet anti-métastatique a été testé in vivo sur des embryons de poulet (modèle CAM) et dans des modèles de xénotransplantation chez la souris.

Dans le circuit « mésenchymateux », tout s'est mis en place. L'atorvastatine a réduit de manière fiable la prolifération, la migration et l'invasion dans les cellules de type mésenchymateux (vimentine↑, E-cadhérine absente de la membrane), tandis que les lignées épithéliales ont faiblement réagi. Parallèlement, dans les cellules sensibles, YAP/TAZ a quitté le noyau, leurs gènes cibles ont « disparu » (par exemple, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), et la double inactivation de YAP+TAZ a inhibé la croissance dans toutes les lignées testées; autrement dit, la voie est importante pour tous, mais la statine la désactive plus efficacement dans le sous-type mésenchymateux.

En bref sur le mécanisme

• Les statines inhibent l’HMG-CoA réductase → la synthèse de GGPP, « fixation » des petites GTPases, diminue.
• Sans GGPP, la signalisation Rho, qui conduit normalement YAP/TAZ dans le noyau, fonctionne moins bien.
• Conclusion: les YAP/TAZ phosphorylés restent dans le cytoplasme et n'activent pas les gènes de résistance à la croissance/au mouvement/à l'apoptose.

Principaux résultats

• Sélectivité phénotypique: les CBNPC « mésenchymateux » sont significativement plus sensibles à l'atorvastatine que les CBNPC « épithéliaux ».
• YAP/TAZ est un point faible: leur suppression combinée par siRNA inhibe la croissance de toutes les lignées; l'atorvastatine réduit spécifiquement la localisation nucléaire et l'activité de YAP/TAZ plus fortement dans les cellules mésenchymateuses.
• Un signal anti-métastatique in vivo: dans le modèle CAM, la statine a réduit l'ensemencement cellulaire dans les poumons embryonnaires; dans la xénogreffe de souris, il y avait une tendance, mais le modèle n'était pas idéal - les auteurs soulignent la nécessité de tests orthotopiques.
• Hétérogénéité même parmi les « mésenchymateuses »: une des lignées (RERF-LC-MS) a répondu plus faiblement - probablement en raison d'une moindre dépendance à YAP/TAZ.

Pourquoi est-ce important?

Le CBNPC avec une TEM prononcée est un sous-type plus agressif, sujet aux métastases et résistant au traitement. Ces travaux suggèrent un repositionnement des statines comme adjuvant dans ce groupe, par exemple aux côtés des inhibiteurs de l'EGFR, où l'activité de YAP est associée à une résistance aux médicaments. Cependant, tous les patients n'ont pas besoin d'une statine « pour le cancer »: le choix des biomarqueurs est crucial: la signature YAP/TAZ et le phénotype TEM.

Comment cela peut affecter la pratique

• Qui rechercher: patients atteints de CBNPC/YAP-TAZ-élevé/EMT-élevé (vimentine↑, E-cadhérine↓; panels de transcriptome cible YAP/TAZ).
• Mode d'emploi: en association avec le traitement principal (cibles, chimiothérapie, IT) - pour tenter de supprimer l'invasivité/migration et d'améliorer la réponse.
• Éléments à surveiller: expression des cibles YAP/TAZ et dynamique des marqueurs EMT dans le contexte de l’ajout de statine.

Mais gardons la tête froide

• Il s'agit de biologie pré- et précoce in vivo: modèles cellulaires, CAM, xénogreffes, sans confirmation orthotopique complète et sans résultats cliniques.
• La sensibilité dépend du phénotype; il ne faut pas s’attendre à un effet universel « tout-NSCLC ».
• La posologie/pharmacocinétique de l’utilisation des statines oncologiques, les interactions médicamenteuses et le risque de myopathie nécessitent une conception clinique minutieuse.

Contexte en deux phrases

Le gène YAP/TAZ est l'un des principaux facteurs de malignité de nombreuses tumeurs, dont le CBNPC; son activité est particulièrement accrue dans les sous-types mésenchymateux. Il est logique que là où le gène YAP/TAZ est le plus actif, l'inhibition de la voie du mévalonate produise un effet antitumoral plus prononcé – et c'est précisément ce que démontrent ces travaux.

Résumé

L'atorvastatine présente un argument mécaniste convaincant contre le CBNPC mésenchymateux: via YAP/TAZ, elle ralentit non seulement la croissance cellulaire, mais perturbe également la motilité et l'invasion cellulaires. Il est désormais temps de recourir à des modèles orthotopiques et à des essais cliniques pragmatiques avec sélection de biomarqueurs pour comprendre qui et dans quel contexte cette stratégie adjuvante est réellement efficace.

Source: Ishikawa T. et al. L’atorvastatine présente des effets anticancéreux en inhibant l’activité YAP/TAZ dans le cancer du poumon non à petites cellules de type mésenchymateux. Scientific Reports 15:30167 (publié le 18 août 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2