Nanobodies contre le cancer du poumon: administrer la chimiothérapie directement à la tumeur

La transduction du signal et la thérapie ciblée ont présenté une plateforme de thérapie ciblée pour l'adénocarcinome pulmonaire (LUAD): les chercheurs ont créé des nanocorps A5 dirigés contre la protéine CD155 (PVR), surexprimée dans le LUAD et associée à un pronostic plus sombre. Non seulement A5 « adhère » fermement à CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), mais il inhibe également la migration des cellules tumorales. Associé à des liposomes contenant de la doxorubicine, il multiplie par 2 à 3 l'absorption et la cytotoxicité contre les cellules CD155-positives. Dans les modèles murins et les xénogreffes d'organoïdes de tumeurs pulmonaires, un tel conjugué ralentit la croissance et atteint la cible avec plus de précision.

Contexte de l'étude

L'adénocarcinome pulmonaire (LUAD) est le sous-type de cancer du poumon le plus fréquent et l'une des principales causes de décès par cancer. Même à l'ère des cibles et de l'immunothérapie, une proportion significative de patients ne présentent pas de mutations conductrices avec les médicaments disponibles, et ceux qui en présentent développent rapidement une résistance. L'immunothérapie PD-1/PD-L1 a amélioré les résultats, mais seule une minorité y répond, souvent de courte durée. Par conséquent, de nouvelles cibles s'attaquant simultanément à l'invasivité tumorale et à l'évasion immunitaire apparaissent.

CD155 (également appelé PVR/Necl-5) est une molécule de la superfamille des immunoglobulines fréquemment surexprimée par les cellules tumorales LUAD. CD155 joue un double rôle. D'une part, c'est un centre de contact immunitaire: il se lie aux récepteurs inhibiteurs TIGIT et CD96 des cellules T et NK (les inhibant) et au costimulateur CD226 (les activant). En cas d'excès de CD155, l'équilibre bascule vers le frein immunitaire, ce qui permet à la tumeur d'échapper à la surveillance. D'autre part, CD155 est impliqué dans l'adhésion et la migration: via les contacts focaux (FAK/PXN) et le cytosquelette, il améliore la motilité et l'invasion cellulaires, ce qui est cliniquement associé à un pronostic plus sombre.

Dans ce contexte, l'idée d'une « double attaque » est logique: utiliser CD155 à la fois comme adresse pour l'administration de cytostatiques et comme levier pour affaiblir la migration/l'invasion. Les anticorps monoclonaux classiques ne sont pas toujours très efficaces: ils sont volumineux, pénètrent moins bien les tissus tumoraux denses et sont plus coûteux à produire. Les nanocorps (VHH) – anticorps monodomaines de chameaux – sont plus petits (~15 kDa), plus stables, plus simples à construire, plus faciles à réticuler avec des vecteurs (liposomes, nanoparticules) et diffusent mieux dans la tumeur. Ils peuvent être « implantés » à la surface d'un liposome contenant de la doxorubicine ou un autre « cargo », augmentant ainsi la capture de CD155-high par les cellules.

Il existe également des pièges importants à prendre en compte lors de la traduction: le CD155 est également présent dans les tissus normaux (une toxicologie rigoureuse et une évaluation hors cible sont nécessaires), la courte demi-vie du nanocorps nécessite une prolongation de la durée de vie (par exemple, liaison à l'albumine/modification du PEG), et l'association avec l'immunothérapie (anti-PD-1/anti-TIGIT) doit être testée pour sa compatibilité et sa synergie. Néanmoins, si le traitement du CD155 assure une meilleure accumulation du médicament dans la tumeur et compromet simultanément les cascades de migration (via la paxilline/les contacts focaux), cela offrira une réelle opportunité d'améliorer le contrôle du LUAD là où les schémas thérapeutiques conventionnels ont déjà été épuisés.

Qu'ont-ils fait?

• Des nanocorps anti-CD155 A5 (VHH, ~15 kDa) avec une affinité picomolaire pour les cellules tumorales pulmonaires ont été sélectionnés et caractérisés.
• Il a été constaté que le contact A5-CD155 « brise » les contacts focaux: le niveau de paxilline (PXN) diminue, ce qui entraîne une diminution de > 50 % de la migration cellulaire.
• Nous avons assemblé des liposomes A5 avec de la doxorubicine (A5-LNP-DOX) et les avons comparés avec des liposomes non marqués et de l'A5 libre.
• L'efficacité a été testée in vitro (A549/CD155high) et in vivo: modèles de cancer du poumon orthotopique et xénogreffes d'organoïdes dérivés de patients (LCO).

Résultats clés

• Liaison: A5 est étroitement lié aux cellules CD155-positives; le complexe est stable en raison des liaisons hydrophobes et hydrogène dans les CDR. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Effet anti-migration: suppression de la cascade d'adhésion focale via PXN → >50% de réduction de la migration.
• Administration de médicaments: A5-LNP-DOX produit une absorption cellulaire et une cytotoxicité 2 à 3 fois supérieures dans A549 par rapport aux liposomes témoins.
• Thérapie animale: inhibition marquée de la croissance dans le cancer du poumon orthotopique et les xénogreffes organoïdes; augmentation de l'apoptose (caspase-3 active), diminution de la proportion de tissu tumoral sur l'histologie.

Pourquoi la cible CD155 est importante

Dans les poumons, CD155 n'est pas seulement une « pédale immunitaire » (interagissant avec CD226/TIGIT/CD96), mais participe également à l'adhésion et au mouvement des cellules tumorales. Les données cliniques montrent que l'axe CD155-PXN est corrélé à la survie: des taux élevés de ces deux protéines sont associés à un pronostic plus sombre chez les patients atteints de LUAD. CD155 constitue donc une double cible: pour l'administration de médicaments et pour réduire le caractère invasif.

• Faits provenant des biobanques et de la TMA:
  • CD155 et PXN sont combinés dans l'expression dans les échantillons;
  • PXN élevé - survie globale plus courte;
  • La combinaison d'un taux élevé de CD155 + un taux élevé de PXN - la pire survie.

Pourquoi les nanocorps sont-ils bons pour l’oncologie?

• Taille ~1/10 de l'IgG normale → meilleure pénétration dans la tumeur.
• Stabilité thermique, solubilité, assemblage modulaire pour supports (liposomes/nanoparticules).
• Production dans des systèmes microbiens → moins chère et plus évolutive que les anticorps classiques.
• Les nanocorps ont déjà un précédent clinique (caplacizumab), ce qui simplifie le chemin vers la traduction en oncologie.

Détails de livraison: comment l'A5 « transporte » la doxorubicine

• L'A5-LNP-DOX se lie spécifiquement au CD155 à la surface des cellules tumorales, ciblant le liposome pour l'endocytose.
• Dans la culture A549/CD155high, cela entraîne une augmentation de 2 à 3 fois de l'accumulation intracellulaire et de la mort cellulaire.
• Dans les xénogreffes orthotopiques pulmonaires et les xénogreffes LCO, le médicament réduit la masse/le volume tumoral plus que les analogues non conjugués, avec une augmentation de l'apoptose (cellules caspase-3+).

Que signifie « en pratique »

• Potentiellement indiqué à l'avenir: LUAD CD155-élevé (avec PXN élevé concomitant - groupe à risque le plus élevé).
• Mode d'emploi: comme « chimie » ciblée (A5-LNP-DOX) et comme agent anti-migration (blocage de l'axe CD155-PXN).
• Où il pourrait « rester bloqué »: les isoformes solubles de CD155 pourraient théoriquement « intercepter » A5, mais dans les lignées testées, la variante membranaire CD155α dominait; les β/γ étaient minimes.

Limites et questions ouvertes

• Il s'agit de travaux précliniques: modèles cellulaires, souris, lignées organoïdes individuelles (variabilité des patients non encore couverte).
• La sécurité pharmacologique, la toxicologie, la pharmacocinétique et la comparaison avec les approches anti-CD155 existantes (y compris l'immunothérapie) sont nécessaires.
• Test de compatibilité avec les médicaments immunitaires (anti-TIGIT/PD-1) et schémas posologiques pour une meilleure synergie.

Pourquoi l’actualité est-elle importante?

L'équipe démontre que CD155 n'est pas seulement une « adresse immunitaire », mais aussi un « levier » pratique pour l'administration précise de cytostatiques, avec un avantage mécanistique: l'interruption simultanée de la migration via PXN. Si ce résultat est reproduit sur des panels d'organoïdes plus larges et en toxicologie BPL, les LUAD à forte concentration de CD155 pourraient fournir une nouvelle classe de conjugués de ciblage compacts, pénétrants et économiques à fabriquer.

Source: Noh K. et al. Ciblage de CD155 dans l’adénocarcinome pulmonaire: thérapies à base de nanocorps A5 pour un traitement de précision et une administration améliorée des médicaments. Transduction du signal et thérapie ciblée (publié le 10 juillet 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.