Les gènes de la maladie d'Alzheimer ne sont pas les mêmes pour tout le monde: une étude révèle 133 nouveaux variants à risque

En matière de démence, la génétique s'est longtemps concentrée presque exclusivement sur l'Europe. Un nouvel article paru dans Nature Communications rompt avec cette idée: des scientifiques ont compilé le plus grand catalogue international de variants associés à la maladie d'Alzheimer et aux démences apparentées (MA/MADR) à ce jour, et ont montré que les effets de gènes clés dépendent fortement de leur origine. Plus important encore, comment se comporte le célèbre gène APOE ε4 et quels autres variants peuvent amplifier ou, au contraire, atténuer son impact.

Contexte de l'étude

La maladie d'Alzheimer et les démences apparentées (MA/MADR) présentent une forte composante génétique: des variants rares et hautement pénétrants des gènes APP et PSEN1/2 (formes familiales) à des dizaines d'allèles « communs » de force faible à moyenne, constituant un risque polygénique. Dans ce contexte, un gène, l'APOE, demeure un « ancrage important »: l'allèle ε4 augmente significativement la probabilité de la maladie et décalerait l'âge d'apparition, tandis que l'allèle ε2 protégerait plus souvent. Cependant, l'ampleur de l'effet n'est pas universelle: elle dépend de l'origine génétique, de la structure de liaison autour de l'APOE et des modificateurs voisins.

Historiquement, la grande majorité des études génétiques sur la démence ont été menées sur des échantillons d'origine européenne. Cet « eurocentrisme » réduit la transférabilité des résultats: les marqueurs, panels et indices polygéniques sont moins efficaces chez les personnes d'origine africaine, latino-américaine, sud-asiatique et autres; les variants rares passent inaperçus car ils sont peu nombreux, voire absents, chez les Européens. Par conséquent, les cliniciens reçoivent des listes d'allèles à risque « biaisées », et les patients reçoivent des estimations du risque individuel moins précises et des conditions préalables plus faibles pour une prévention ciblée.

Des projets multinationaux à l'échelle d'une biobanque sont conçus pour combler cette lacune. Ils permettent simultanément: (1) d'affiner la cartographie des variants rares et d'épissage dans les gènes « principaux » de la maladie d'Alzheimer et des maladies apparentées ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, etc.); (2) de rechercher des modificateurs de risque chez les porteurs d'APOE ε4 (allèles de TOMM40 et des régions adjacentes, ainsi que des loci extérieurs au chromosome 19); (3) de réévaluer la « pathogénicité » des variants en tenant compte des fréquences et des effets dans différentes populations. Cela permet d'obtenir des panels génétiques plus fiables, d'améliorer la portabilité du score polygénique et d'ouvrir la voie à la recherche d'allèles « résistants », ceux qui atténuent la vulnérabilité d'ε4.

Le contexte clinique est clair: plus nous comprenons précisément l’architecture du risque propre à chaque population, mieux nous pouvons concevoir le dépistage, stratifier les patients à tester et cibler les interventions préventives. Pour la science, il s’agit d’un pas en avant, passant d’une « génétique européenne moyenne » à un tableau de risque ancestral individualisé, où un même phénotype est composé de différentes combinaisons génétiques – et nécessite donc des solutions diagnostiques et thérapeutiques différentes.

Qu'ont-ils fait?

• Nous avons combiné 5 biobanques (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• Nous avons analysé 25 001 cas de démence et 93 542 témoins issus de 11 ancêtres génétiques (mélanges européens, africains, latino-américains, ashkénazes, etc.).
• Nous avons analysé 11 gènes « essentiels » de la maladie d’Alzheimer/maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

L'étude ne s'est pas limitée à la simple constitution des bases de données. L'équipe a spécifiquement recherché des variants rares et d'épissage, vérifié leur pathogénicité à l'aide de ClinVar/ACMG/CADD, calculé le risque polygénique dans l'échantillon le plus puissant (ADSP) et, surtout, examiné les facteurs de risque chez les porteurs d'APOE ε4 dans différentes populations. Le résultat constitue une feuille de route pour de futures thérapies ciblées et des essais cliniques équitables et inclusifs.

Principaux résultats

• 156 variants ont été identifiés, dont 133 nouveaux. Il s'agit de la plus importante reconstitution du panel MA/MADR jamais réalisée.
• 26 variantes potentiellement causales ont été trouvées dans des groupes non européens, dont 18 complètement absentes chez les Européens - un autre argument pour lequel nous ne pouvons pas nous limiter à une seule population.
• APOE « joue effectivement différemment »: par exemple, rs449647-T a augmenté le risque chez les porteurs d'ε4 d'origine africaine mais l'a diminué chez les Européens; TOMM40:rs11556505-T a été associé à un risque plus élevé chez les porteurs d'ε4, en particulier en Europe.
• Des facteurs potentiels d'atténuation des risques ont été identifiés chez les porteurs d'ε4: NOCT: rs13116075-G, CASS4: rs6024870-A, LRRC37A: rs2732703-G - candidats à des effets protecteurs ou modificateurs dépendant de l'ascendance.
• Les contrôles contenaient 23 variantes qui étaient auparavant considérées comme « pathogènes » – un rappel que les annotations doivent être repensées en tenant compte de l’origine et des grandes bases de données.

Pour comprendre l'ampleur et la « texture » des résultats, les auteurs fournissent des exemples de « migrants » entre les diagnostics: le gène PSEN1 p.R269H a été trouvé non seulement dans la maladie d'Alzheimer précoce, mais aussi dans la maladie d'Alzheimer à apparition tardive, et le gène TARDBP p.G287S, connu dans la SLA, a été observé pour la première fois dans la démence précoce – de tels carrefours aident à expliquer les phénotypes mixtes chez les patients.

Pourquoi c'est important maintenant

• Plus précisément, les cibles sont: différents ancêtres – différentes combinaisons de risques. Les thérapies et les panels préventifs doivent en tenir compte.
• Essais équitables: pour garantir que les médicaments fonctionnent « pour tout le monde », les ECR ont besoin de cohortes multiethniques et d’une stratification par modificateurs APOE.
• Conseil génétique correct: l’option « pathogène chez certains, neutre chez d’autres » cesse d’être un paradoxe et devient la norme de la génomique clinique.

Comment les recherches ont-elles été menées exactement?

• WGS avec lectures courtes (NovaSeq; aligné sur GRCh38), dépistage des variantes faux-sens/décalage de cadre/arrêt et épissage, suivi d'un filtrage pour CADD>20 et fréquence « cas uniquement ».
• Dans la Biobank du Royaume-Uni, 815 variantes de gènes cibles ont été trouvées au stade de la découverte; la vérification a été effectuée dans ADSP et 100KGP.
• Le chevauchement des phénotypes (AD, DLB, FTD, etc.) a été évalué - d'où les histoires sur GRN, MAPT, TBK1, GBA1.

Qu’est-ce que cela change pour la pratique et la science?

• Les panels de diagnostic doivent « vivre » et être localisés: la même « famille » de gènes, mais des priorités différentes selon les ancêtres.
• Biobanques ≠ « vidage de données »: les auteurs ont ouvert un navigateur en ligne (MAMBARD) avec des fréquences/associations d'ascendance - un outil de vérification rapide des découvertes rares par les cliniciens et les chercheurs.
• Nouvelles hypothèses de prévention: la recherche de variants « résistants » (qui retardent l’apparition de la maladie chez les porteurs d’ε4) est la voie vers des stratégies d’intervention motivées génétiquement.

Nuances et limites

• Il s'agit d'une carte d'association génétique, et non de biologie fonctionnelle: des expériences sont nécessaires sur des « débutants ».
• Tous les marqueurs (par exemple, les extensions C9ORF72) ne sont pas détectés par les lectures courtes WGS - certaines des variantes « complexes » restent « dans les coulisses ».
• La standardisation des phénotypes dans les biobanques et la qualité des annotations constituent un défi permanent, mais l’échelle et la réplication dans plusieurs bases de données rendent les inférences plus robustes.

Résumé

Ces travaux ne se contentent pas d'élargir la liste des « suspects » génétiques dans la démence; ils nous apprennent à interpréter la génétique dans le contexte des ancêtres. Pour la clinique, cela signifie une sélection plus précise des tests et des cibles, et pour la science, la construction d'ECR inclusifs et la recherche de modificateurs de risque capables de « masquer » la vulnérabilité de l'APOE ε4.

Source: Khani M., Akçimen F., Grant SM, et al. Caractérisation génétique à l'échelle d'une biobanque de la maladie d'Alzheimer et des démences apparentées chez diverses ascendances. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y