Des cellules immunitaires génétiquement modifiées montrent un potentiel pour prévenir le rejet d'organes

Une thérapie cellulaire de démonstration de principe permettant de « désarmer » les patients hautement immunosensibilisés avant une transplantation d'organe a été présentée dans Frontiers in Immunology. Les scientifiques ont conçu des lymphocytes T régulateurs (Treg) avec un récepteur d'anticorps anti-HLA chimérique (CHAR) – en fait, un « leurre » de la protéine HLA-A2 qui active les Treg au contact des lymphocytes B produisant des anticorps anti-HLA-A2. In vitro, ces CHAR-Tregs ont reconnu et supprimé la production d'IgG de haute affinité chez les patients présensibilisés, tout en préservant l'identité des Treg (FOXP3/HELIOS) et en préservant les cellules cibles. Cela offre une possibilité de désensibilisation ciblée sans immunosuppression totale.

Contexte de l'étude

En transplantation, le principal « conflit d'intérêts » concerne les anticorps dirigés contre les antigènes HLA du donneur. Après des transfusions, des grossesses ou des transplantations antérieures, le receveur développe souvent une sensibilisation: des IgG anti-HLA et des lymphocytes B mémoires, prêts à se déployer rapidement, circulent déjà dans le sang. Ces patients sont moins compatibles, attendent plus longtemps un organe et présentent un risque accru de rejet aigu et chronique des anticorps. Les protocoles de désensibilisation standard (plasmaphérèse/immunoadsorption, fortes doses d'IgIV, rituximab, inhibiteurs du protéasome, imlifidase) agissent de manière large et brutale: ils réduisent le pool global d'anticorps ou de cellules, mais ne ciblent pas les clones « dangereux » spécifiques et s'accompagnent de risques toxiques et infectieux.

Le système immunitaire possède son propre « frein »: les lymphocytes T régulateurs (Treg), qui maintiennent la tolérance aux antigènes étrangers. Ces dernières années, la thérapie par Treg est devenue une véritable stratégie clinique, mais dans sa version « par défaut », elle est non sélective: les cellules injectées ne distinguent pas l'antigène contre lequel la réaction se développe. C'est pourquoi les chercheurs tentent de « viser la cible » en dotant les Treg de récepteurs artificiels qui ne s'activent que lorsqu'ils rencontrent le bon signal. C'est ainsi qu'est née l'idée des récepteurs chimériques (similaire aux technologies CAR), assemblés non pas à partir de l'anti-CD19, mais à partir des domaines des molécules HLA elles-mêmes, de sorte que les Treg sont activés à proximité des lymphocytes B et produisent les anticorps anti-HLA correspondants.

Les exigences essentielles pour ces Tregs « ciblés » sont doubles. Premièrement, ils doivent rester de véritables Tregs (conserver FOXP3/HELIOS et les programmes suppresseurs), sans perturber le phénotype effecteur en cas de forte stimulation. Deuxièmement, leur action doit être ciblée: supprimer précisément les clones B allospécifiques et les plasmoblastes, interférant le moins possible avec le reste du système immunitaire, afin de ne pas augmenter le coût des traitements, les infections et les risques tumoraux. Si ce problème est résolu, une méthode de désensibilisation douce et ciblée avant la transplantation, réduisant le recours à une immunosuppression totale après celle-ci, verra le jour.

Enfin, un contexte pratique: chez certains patients, la sensibilisation cible un ou deux allèles « problématiques » (par exemple, HLA-A2), et ce sont eux qui bloquent l’accès aux organes. La thérapie cellulaire ciblant ces « goulots d’étranglement » peut élargir le bassin de donneurs compatibles, accélérer la transplantation et réduire l’incidence du rejet d’anticorps, en particulier chez les enfants et les receveurs ayant un historique de contact prolongé avec des HLA étrangers (transfusions multiples, transplantations répétées). Par conséquent, la preuve de principe des Tregs induits par les anti-HLA constitue une étape importante vers l’immunomodulation personnalisée en transplantation.

Comment la nouvelle cellule est structurée

• Construction: domaine extracellulaire de HLA-A2 + CD8 charnière + CD28 transmembranaire + « tandem » de signalisation CD28-CD3ζ. Ce récepteur est activé lorsqu'un anticorps anti-HLA-A2 est présent à la surface du lymphocyte B.
• Spécificité: les CHAR-Treg « démarrent » spécifiquement sur les cellules B anti-A2, sans affecter les autres systèmes immunitaires.
• Profil Treg sûr: après activation, ils ne perdent pas les marqueurs de ligne (FOXP3, HELIOS), c'est-à-dire qu'ils restent des « freins » et ne se transforment pas en « gaz ».
• Non cytotoxique: contrairement aux cellules T CD4 conventionnelles modifiées avec le même récepteur, les CHAR-Treg ne tuent pas les cellules anti-A2, mais suppriment leur fonction.

Qu'est-ce qui a été vérifié exactement?

• Modèle de patient ex vivo: les cellules mononucléaires sanguines des patients présensibilisés au HLA-A2 ont été amorcées avec des stimuli (HLA-A2-K562), puis des CHAR-Treg ont été ajoutés et la composition des IgG (ELISA) et des cellules B (cytométrie de flux spectrale, UMAP) a été mesurée.
• Résultat: après 48 heures et 5 jours, la production d'IgG a été significativement réduite (dans 2 échantillons de patients sur 3), la proportion de cellules B en général a diminué sans « choix » évident entre les sous-types (naïfs, mémoire, zone marginale, plasmablastes).
• Interprétation des auteurs: La sensibilité du test peut être augmentée par un ELISA anti-A2 spécifique et une évaluation séparée des classes d'IgG; des tests sur un plus grand nombre de patients et pour d'autres allèles HLA (par exemple A24) sont nécessaires.

Pourquoi est-ce important pour la transplantation?

Aujourd'hui, 20 % des receveurs primaires et jusqu'à 75 % des receveurs répétés possèdent déjà des anticorps anti-HLA, ce qui réduit considérablement le nombre de donneurs compatibles et nécessite le recours à des doses élevées d'immunosuppression. Les protocoles de désensibilisation non sélective (plasmaphérèse, « zérolisation » des lymphocytes B) ne fonctionnent pas correctement et sont source de complications, allant des infections à la néphrotoxicité et à la neurotoxicité (en particulier chez les enfants). Les Tregs ciblés, agissant uniquement contre les clones B « dangereux », permettent théoriquement un accès élargi aux organes et une réduction de la toxicité globale après transplantation.

• Principaux avantages potentiels:
  • Avant la transplantation: « supprimer » la sensibilisation à un HLA spécifique et rendre le patient comparable à un patient non sensibilisé.
  • Post-transplantation: réduire les doses d'immunosuppression de base et les risques de rejet chronique des anticorps.
  • Au-delà de la transplantation: l’approche a des applications potentielles dans le cas du VHC et même dans les cas de fausse couche où la mère développe des anticorps contre le HLA du père.

Ce que disent les auteurs eux-mêmes et les articles de presse

L'équipe du MUSC (États-Unis) qualifie ces travaux de « première étape vers une immunosuppression ciblée: supprimer précisément les lymphocytes B qui menacent la greffe, tout en laissant le reste du système immunitaire tranquille ». Le communiqué souligne le potentiel de réduction des effets secondaires et d'« égalisation des chances » pour les personnes actuellement quasiment impossibles à transplanter en raison d'une sensibilisation sévère.

Où sont les limites et quelle est la prochaine étape?

• Il s'agit d'une preuve de principe in vitro/ex vivo sur un petit nombre d'échantillons de patients: il est trop tôt pour parler de clinique. Des premiers essais sur l'homme, une validation pour différents HLA et une étude mécanistique approfondie (facteurs sécrétés, suppression dépendante du contact, transcriptomique des CHAR-Treg) sont nécessaires.
• Il est important de déterminer la spécificité et la sécurité: pour s’assurer que la suppression est strictement dirigée contre l’antigène et ne perturbe pas les autres branches de l’immunité.

Ce qu'il faut retenir

• Les Tregs conçus avec un « appât » HLA-A2 reconnaissent et suppriment les cellules B dangereuses pour la greffe.
• In vitro, ils réduisent la production d’IgG chez les patients sensibilisés et maintiennent la stabilité du phénotype Treg sans cytotoxicité.
• Il s'agit d'une alternative ciblée à la désensibilisation non sélective, susceptible de réduire les doses d'immunosuppression et d'élargir l'accès aux greffes. La prochaine étape concerne les essais cliniques.

Source: Valentín-Quiroga J. et al. Les lymphocytes T régulateurs humains modifiés par des anticorps anti-HLA chimériques suppriment les lymphocytes B spécifiques de l'alloantigène chez les receveurs de greffe présensibilisés. Frontiers in Immunology, publié le 15 août 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385