Cirrhose du foie

La cirrhose du foie est une maladie hépatique progressive diffuse polyétiologique chronique caractérisée par une diminution significative du nombre d'hépatocytes fonctionnels, une fibrose croissante, une restructuration de la structure normale du parenchyme et du système vasculaire du foie, l'apparition de ganglions de régénération et le développement ultérieur d'une insuffisance hépatique et d'une hypertension portale.

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Épidémiologie

La mortalité due à la cirrhose du foie varie de 14 à 30 cas pour 100 000 habitants dans différents pays.

En raison du caractère irréversible de la cirrhose du foie, le principal critère d'évaluation de sa prévalence au sein de la population n'est pas tant la morbidité que la mortalité. En Europe occidentale et aux États-Unis, la fréquence, selon les données d'autopsie, oscille entre 3 et 9 %.

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Causes cirrhose du foie

La cirrhose du foie est une fibrose progressive entraînant une désorganisation diffuse de la structure hépatique normale, caractérisée par la formation de nodules régénératifs entourés de tissu fibreux dense. Les symptômes n'apparaissent souvent qu'après de nombreuses années et sont souvent aspécifiques (perte d'appétit, voire anorexie, fatigue et perte de poids). Les symptômes terminaux incluent l'hypertension portale, l'ascite et l'insuffisance hépatique. Le diagnostic nécessite souvent une biopsie hépatique. Le traitement est généralement symptomatique.

La cirrhose du foie est l'une des principales causes de décès dans le monde. Les causes de cette maladie sont les mêmes que celles de la fibrose. Dans les pays développés, la plupart des cas sont dus à un abus chronique d'alcool ou à une hépatite virale chronique. Dans de nombreuses régions d'Asie et d'Afrique, la cirrhose du foie se développe dans le contexte d'une hépatite B infectieuse chronique. Le diagnostic de cette maladie d'étiologie incertaine devient de moins en moins fréquent, car de nombreuses causes ont été découvertes (par exemple, l'hépatite C chronique, la stéatohépatite).

La fibrose n'est pas synonyme de cirrhose. Par exemple, la fibrose hépatique congénitale n'entraîne pas de cirrhose; cette dernière ne survient pas non plus en cas de fibrose de zone 3 dans l'insuffisance cardiaque, de fibrose de zone 1 caractéristique d'une obstruction des voies biliaires, ni de fibrose interlobulaire observée dans la granulomatose hépatique.

La formation de nodules sans fibrose, observée dans la transformation nodulaire partielle du foie, n'est pas non plus une cirrhose.

Selon les critères pathologiques, la cirrhose du foie est un processus diffus irréversible caractérisé par une réaction fibrosante prononcée, une restructuration de l'architecture normale du foie, une transformation nodulaire et des anastomoses vasculaires intrahépatiques.

Hépatite virale

L'hépatite virale est à l'origine du développement d'une cirrhose virale du foie dans 10 à 23,5 % des cas. Selon l'expression figurative d'EM Tareev, l'hépatite virale joue le même rôle dans le développement de la cirrhose que le rhumatisme dans le développement des malformations cardiaques.

L'hépatite chronique B, l'hépatite chronique C, l'hépatite chronique D et, probablement, l'hépatite chronique G peuvent entraîner une cirrhose du foie. Dans 30 % des cas (et selon certaines données, dans 50 %), l'hépatite virale chronique active évolue vers une cirrhose du foie. Chez les porteurs chroniques de l'HBsAg, une cirrhose du foie se développe dans 10 % des cas, et selon l'examen morphologique des biopsies, dans 20 à 60 % des cas. L'hépatite chronique B se transforme en cirrhose du foie dans 2,3 % des cas.

La cirrhose du foie se développe chez 20 à 25 % des patients atteints d'hépatite C chronique et, avec contrôle histologique des biopsies, chez 50 %.

Le génotype le plus cirrhotique est le VHC 1b. La cirrhose du foie due au VHC reste compensée pendant de nombreuses années et n'est pas reconnue.

La principale caractéristique de l'hépatite D chronique est son fort potentiel cirrhotique. Une cirrhose hépatique se développe chez 13 à 14 % des patients atteints d'hépatite D chronique, et à un stade plus précoce que pour les autres hépatites virales, parfois en quelques mois seulement.

Certains pensent que la cirrhose du foie d'origine virale se caractérise par une progression plus rapide et, par conséquent, par une espérance de vie plus courte. Dans la cirrhose virale, le taux de mortalité atteint 70 % dès 5 ans après le diagnostic, et 30 % dans la cirrhose alcoolique (à condition d'arrêter complètement la consommation d'alcool).

Hépatite auto-immune

L'hépatite auto-immune se caractérise par une évolution sévère, la fréquence de sa transition vers une cirrhose du foie est plus élevée et le pronostic est beaucoup plus grave qu'avec l'hépatite virale.

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Abus chronique d'alcool

L'intoxication alcoolique chronique est responsable d'une cirrhose du foie dans 50 % des cas. La maladie se développe généralement 10 à 15 ans après le début de l'abus d'alcool. Selon Thaler, la cirrhose du foie se développe chez les hommes après une consommation quotidienne de 60 g d'alcool, et chez les femmes après une consommation de 20 g pendant la période indiquée.

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Troubles métaboliques d'origine génétique

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Déficit en α1-antitrypsine

L'α1-antitrypsine est une glycoprotéine synthétisée dans le foie. Elle inhibe la trypsine, l'élastase, la collagénase, la chymotrypsine et la plasmine. Le gène de l'α1-antitrypsine possède 24 allèles hérités de manière codominante. Une cirrhose hépatique est observée chez plus de la moitié des patients présentant un déficit homozygote en α1-antitrypsine. Les concentrations sanguines d'α1-antitrypsine et d'α2-globuline sont réduites, tandis que des dépôts d'α1-antitrypsine se forment dans le foie et que des anticorps dirigés contre cette protéine se forment. On suppose que ces dépôts sont dus à une nécrose hépatocytaire antérieure. Le déficit en α1-antitrypsine dans le sang et ses dépôts dans les hépatocytes provoquent une hypersensibilité du foie aux effets nocifs de l'alcool et d'autres toxines hépatotropes, et perturbent la synthèse et le transport des protéines. Le plus souvent, la cirrhose biliaire primitive du foie se développe avec un déficit en α1-antitrypsine.

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Déficit en galactose-1-phosphate uridyltransférase

Le déficit congénital en galactose-1-phosphate uridyltransférase entraîne le développement d'une galactosémie. Dans ce cas, une cirrhose hépatique infantile se développe. Le mécanisme de développement de cette cirrhose est inconnu.

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Maladies de stockage du glycogène

Le déficit congénital de l'enzyme amylo-1,6-glycosidase conduit au développement de maladies de stockage du glycogène et de cirrhose du foie.

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Hémochromatose et dystrophie hépato-cérébrale (maladie de Wilson-Konovalov)

Ces maladies sont génétiquement déterminées et conduisent au développement d’une cirrhose du foie.

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Substances chimiques toxiques et médicaments

La cirrhose du foie peut se développer sous l’influence des substances toxiques suivantes:

• poisons industriels (tétrachlorure de carbone, diméthylnitrosamine, chloroforme, benzène, composés nitrés et aminés, etc.);
• sels de métaux lourds (intoxication chronique au mercure, etc.);
• les poisons fongiques (phalloidine, phalloïne, bêta-amanitine) provoquent une nécrose hépatique massive avec formation ultérieure de cirrhose;
• aflatoxines (présentes dans les céréales, le maïs et le riz hivernés).

De plus, certains médicaments, lorsqu’ils sont utilisés sur une longue période, peuvent provoquer le développement d’une cirrhose du foie:

• méthyldopa;
• isoniazide;
• acide para-aminosalicylique (PAS);
• ipraside;
• préparations contenant de l'arsenic;
• indéral à fortes doses;
• cytostatiques (en particulier, méthotrexate);
• stéroïdes anabolisants et androgènes.

Les androgènes, les stéroïdes anabolisants et les tranquillisants majeurs peuvent provoquer une cirrhose biliaire. Les autres médicaments mentionnés ci-dessus peuvent entraîner le développement d'une cirrhose post-nécrotique du foie, conséquence d'une hépatite aiguë médicamenteuse avec nécrose submassive ou localisée.

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Obstruction des voies biliaires extra-hépatiques et intra-hépatiques

L'obstruction biliaire intrahépatique d'origine auto-immune conduit au développement d'une cirrhose biliaire primitive. La cirrhose biliaire secondaire se développe suite à une obstruction prolongée de l'écoulement biliaire au niveau des grandes voies biliaires intrahépatiques et extrahépatiques (lithiase biliaire, affections inflammatoires et cicatricielles des organes digestifs, rétrécissement des voies biliaires; tumeurs de la zone hépatopancréatoduodénale; malformations congénitales des voies biliaires extrahépatiques, dilatation kystique des voies biliaires intrahépatiques – syndrome de Caroli ). Le contexte le plus favorable au développement d'une cirrhose est l'obstruction incomplète des voies biliaires. La cirrhose hépatique se développe 3 à 18 mois après l'obstruction.

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Congestion veineuse chronique du foie

Une congestion veineuse hépatique prolongée contribue au développement d'une cirrhose. Le plus souvent, la congestion veineuse est causée par une insuffisance cardiaque (notamment une insuffisance tricuspide), plus rarement par une péricardite constrictive et une endophlébite des veines hépatiques (maladie de Budd-Chiari).

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Influence combinée des facteurs étiologiques

Environ 50 % des cirrhoses du foie se développent sous l'influence de plusieurs facteurs étiologiques. Les plus fréquents sont l'hépatite virale B active, l'abus d'alcool, l'insuffisance cardiaque congestive et l'alcoolisme chronique. D'autres associations de facteurs étiologiques sont également possibles.

Maladie de Rendu-Osler

La maladie de Rendu-Osler (télangiectasie hémorragique héréditaire) est une cause rare de cirrhose du foie, qui est considérée comme une manifestation spécifique de cette maladie et se développe, probablement, à la suite d'une infériorité congénitale du système vasculaire du foie et en relation avec le développement d'anévrismes artérioveineux.

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Cirrhose cryptogénique du foie

Une cirrhose du foie d'étiologie inconnue (cryptogénique) se développe dans 12 à 40 % des cas. La cirrhose cryptogénique comprend la cirrhose biliaire primitive, la cirrhose du foie chez les enfants âgés de 6 mois à 5 ans en Inde, etc.

D’autres facteurs peuvent également provoquer une cirrhose du foie:

• Malnutrition.
• Infections. Les plasmodes du paludisme ne provoquent pas de cirrhose. La cirrhose associée au paludisme est probablement due à la malnutrition ou à une hépatite virale.
• La syphilis peut provoquer une cirrhose uniquement chez les nouveau-nés.
• Dans la schistosomiase, les œufs du parasite provoquent la croissance de tissu fibreux dans les zones portales. Dans certains pays, la véritable cause de la cirrhose du foie associée à la schistosomiase peut être une autre maladie, comme l'hépatite virale C.
• Granulomatose. Les granulomes focaux, tels que ceux observés dans la brucellose, la tuberculose et la sarcoïdose, disparaissent avec le développement de la fibrose, mais aucun ganglion régénératif n'est présent.
• La cirrhose cryptogénique est un terme générique désignant une cirrhose d'étiologie inconnue. Son incidence varie selon les pays; au Royaume-Uni, elle représente 5 à 10 % de tous les cas de cirrhose du foie, tandis que dans les pays où la prévalence de l'alcoolisme est plus élevée, comme la France ou les zones industrielles des États-Unis, son incidence est encore plus faible. Le diagnostic de cirrhose cryptogénique deviendra moins fréquent à mesure que des tests diagnostiques spécifiques seront disponibles. Le développement de méthodes de détection de l'HBsAg et des anticorps dirigés contre le virus de l'hépatite C a permis d'établir que de nombreux cas de cirrhose, auparavant considérés comme cryptogéniques, sont dus à une hépatite virale. La détection d'anticorps dirigés contre les mitochondries et les muscles lisses, ainsi qu'une analyse plus approfondie des modifications histologiques du foie, permettent d'attribuer certains cas de cirrhose cryptogénique à une hépatite chronique auto-immune et à une CBP. Chez certains patients, la cirrhose cryptogénique du foie peut s'expliquer par un alcoolisme, qu'ils nient ou ont oublié au fil des ans. Cependant, chez certains patients, la cirrhose doit être reconnue comme cryptogénique.

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Pathogénèse

Il existe des différences individuelles dans la vitesse de progression de la fibrose avec transformation en cirrhose, tableau morphologique de la cirrhose, malgré le même facteur dommageable. Les raisons de ces différences sont inconnues.

En réponse à une lésion, les régulateurs de croissance induisent une hyperplasie hépatocellulaire (développement de ganglions régénératifs) et une croissance artérielle (angiogenèse). Parmi ces régulateurs, on distingue les cytokines et les facteurs de croissance hépatique (par exemple, le facteur de croissance épithélial, le facteur de croissance hépatocytaire, le facteur de croissance transformant alpha, le facteur de nécrose tumorale). L'insuline, le glucagon et les caractéristiques du flux sanguin intrahépatique sont également des déterminants de la formation des ganglions.

L'angiogenèse entraîne la formation de nouveaux vaisseaux dans le tissu fibreux entourant les ganglions. Ces « ponts » intervasculaires relient l'artère hépatique et la veine porte aux veinules hépatiques, rétablissant ainsi le flux sanguin intrahépatique. Ces connexions vasculaires assurent un retour veineux de volume relativement faible et à haute pression, incapable d'absorber un volume sanguin aussi important, augmentant ainsi la pression veineuse portale. Ces modifications du flux sanguin dans les ganglions, associées à la compression des veinules hépatiques et des ganglions régénératifs, contribuent au développement de l'hypertension portale.

La cirrhose hépatique peut provoquer un shunt intrapulmonaire droit-gauche et une défaillance de la ventilation/perfusion, entraînant une hypoxie. La perte progressive de la fonction hépatique entraîne une insuffisance hépatique et une ascite. Le carcinome hépatocellulaire complique fréquemment la cirrhose hépatique, en particulier celle due aux hépatites virales chroniques B et C, à l'hémochromatose, à l'hépatopathie alcoolique, au déficit en alpha-1-antitrypsine et à la glycogénose.

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Histopathologie

Dans cette maladie, la régénération nodulaire et la fibrose surviennent simultanément. Les nodules hépatiques totalement informes, les nodules sans fibrose (hyperplasie nodulaire régénérative) et la fibrose congénitale (c'est-à-dire une fibrose étendue sans nodules régénératifs) ne constituent pas une véritable cirrhose. La maladie peut être micronodulaire ou macronodulaire. La variante micronodulaire se caractérise par des nodules uniformément petits (< 3 mm de diamètre) et des faisceaux épais et réguliers de tissu conjonctif. En règle générale, les nodules sont dépourvus de structure lobulaire; les veinules hépatiques terminales (centrales) et les triades portales sont désorganisées. Avec le temps, une variante macronodulaire se développe souvent, dans laquelle les nodules sont de taille variable (de 3 mm à 5 cm de diamètre) et contiennent une structure lobulaire relativement normale des triades portales et des veinules centrales. De larges faisceaux fibreux d'épaisseur variable entourent les gros nodules. La destruction de l'architecture hépatique normale suggère une concentration de triades portales au sein des cordons fibreux. La variante mixte (cirrhose hépatique intermédiaire incomplète) combine des éléments des variantes micronodulaire et macronodulaire.

La pathogenèse de la cirrhose du foie est déterminée par les caractéristiques étiologiques, ainsi que par le mécanisme d'auto-progression de la cirrhose, commun à toutes les formes de cette maladie.

La cirrhose virale du foie se développe à la suite d'une infection virale persistante et du processus immuno-inflammatoire qui en résulte, de l'effet cytopathique (hépatotoxique) du virus de l'hépatite D et du virus de l'hépatite C et du développement de réactions auto-immunes.

Dans le développement de la cirrhose auto-immune du foie, le rôle principal est joué par les réactions auto-immunes, provoquant un processus immuno-inflammatoire prononcé avec nécrose du tissu hépatique.

Dans la pathogenèse de la cirrhose alcoolique du foie, les principaux rôles sont joués par les dommages causés aux hépatocytes par l'alcool et son produit métabolique, l'acétaldéhyde, le développement d'un processus inflammatoire auto-immun (en réponse au dépôt d'hyalin alcoolique dans le foie) et la stimulation de la fibrose dans le foie sous l'influence de l'alcool.

Dans l'origine de la cirrhose cardiaque (congestive) du foie, les éléments suivants sont importants: une diminution du débit cardiaque, une congestion veineuse rétrograde, une diminution de la pression de perfusion du sang entrant dans le foie, le développement d'une hypoxie hépatocytaire, qui conduit à une atrophie et une nécrose des hépatocytes, principalement dans la partie centrale des lobules hépatiques.

Dans tous les cas de cirrhose du foie, le mécanisme central de la pathogenèse est l'autoprogression de la cirrhose et la stimulation de la formation de tissu conjonctif.

Le mécanisme d'auto-progression de la cirrhose hépatique est le suivant. Le facteur déclenchant de la morphogenèse de la cirrhose est la mort du parenchyme hépatique. Dans la cirrhose hépatique post-nécrotique, une nécrose massive ou submassive du parenchyme se produit. Au niveau des hépatocytes morts, le squelette réticulinique s'effondre, formant une cicatrice organique. Les vaisseaux du tractus porte se rapprochent de la veine centrale. Les conditions sont alors réunies pour le passage du sang de l'artère hépatique et de la veine porte vers la veine centrale, en contournant les sinusoïdes des zones hépatiques adjacentes non lésées. En conditions normales, la veine porte et l'artère hépatique irriguent les sinusoïdes situés entre les faisceaux d'hépatocytes du lobule par la plaque terminale, puis le sang pénètre par les sinusoïdes dans la veine centrale (hépatique).

Le contournement des sinusoïdes des zones hépatiques intactes entraîne leur ischémie, puis leur nécrose. Lors de la nécrose, des substances stimulant la régénération hépatique sont libérées, ce qui entraîne la formation de ganglions régénérateurs, comprimant les vaisseaux et contribuant à perturber davantage le flux sanguin hépatique.

Les produits de dégradation des hépatocytes stimulent une réaction inflammatoire, des infiltrats inflammatoires se forment, qui se propagent des champs portals vers les parties centrales des lobules et contribuent au développement du bloc postsinusoïdal.

Le processus inflammatoire de la cirrhose hépatique se caractérise par une fibrose intense. Des septa de tissu conjonctif se forment. Ils contiennent des anastomoses vasculaires et relient les veines centrales aux voies portes. Le lobule est fragmenté en pseudolobules. Dans les pseudolobules, la relation entre les vaisseaux portes et la veine centrale est altérée; au centre des pseudolobules, la veine centrale est absente et il n'y a pas de triades portales en périphérie. Les pseudolobules sont entourés de septa de tissu conjonctif contenant des vaisseaux reliant les veines centrales aux branches de la veine hépatique (shunts porto-caves intrahépatiques). Le sang pénètre directement dans le système veineux hépatique, contournant le parenchyme des pseudolobules, ce qui provoque une ischémie et une nécrose. Ceci est également facilité par la compression mécanique des vaisseaux veineux du foie par le tissu conjonctif.

Les ganglions de régénération possèdent leur propre voie porte nouvellement formée, des anastomoses se développent entre la veine porte et l'artère hépatique et la veine hépatique.

Dans la pathogenèse de tous les types de cirrhose du foie, l'activation de la peroxydation lipidique, la formation de radicaux libres et de peroxydes, qui endommagent les hépatocytes et contribuent à leur nécrose, est également d'une grande importance.

Ces dernières années, le rôle des keillons dans la pathogenèse de la cirrhose du foie a été étudié. Les keillons sont des inhibiteurs mitotiques spécifiques d'un tissu, mais non spécifiques d'une espèce, qui contrôlent la croissance tissulaire en inhibant la division cellulaire. On les trouve dans les cellules de tous les tissus. Les keillons sont des peptides ou glycopeptides, dont l'action repose sur le principe de rétroaction négative. Il existe deux types de keillons:

• Les chalones de type I empêchent la transition des cellules se préparant à se diviser de la phase G du cycle cellulaire à la phase S;
• Les chalones de type II bloquent la transition des cellules de la phase G2 à la mitose.

Des études scientifiques ont établi que l'extrait de foie de patients atteints de cirrhose hépatique active non seulement n'a pas d'effet inhibiteur, mais stimule même significativement l'activité mitotique des hépatocytes dans le foie en régénération. Cela suggère que les chalones favorisent le développement des ganglions régénérateurs dans la cirrhose hépatique.

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Développement d'une cirrhose du foie

La nécrose entraîne certaines modifications hépatiques, dont les plus importantes sont l'affaissement des lobules hépatiques, la formation diffuse de septa fibreux et l'apparition de ganglions régénératifs. Quelle que soit l'étiologie de la nécrose, le tableau histologique à l'examen hépatique est toujours identique. La nécrose elle-même peut ne plus être détectée à l'autopsie.

La fibrose se développe après la nécrose hépatocytaire. Ainsi, après une hépatite portale, des septa fibreux porto-portaux apparaissent en zone 1. Une nécrose confluente en zone 3 conduit au développement d'une fibrose porto-centrale. Une fibrose focale se développe après une nécrose focale. Des ganglions de régénération se forment dans les zones de mort cellulaire, perturbant l'architecture normale du foie et conduisant au développement d'une cirrhose.

Les sinusoïdes sont préservés à la périphérie des ganglions de régénération, dans la zone des septa portocentraux. L'apport sanguin de la veine porte au tissu hépatique fonctionnel, en particulier à la partie centrale des ganglions (zone 3), est perturbé, ce qui peut contribuer à la progression de la cirrhose, même après élimination de sa cause. Une matrice de collagène pathologique se forme dans l'espace de Disse, empêchant le métabolisme normal entre le sang des sinusoïdes et les hépatocytes.

Des fibroblastes apparaissent autour des hépatocytes morts et des canalicules prolifératifs. La fibrose (collagénisation) est initialement réversible, mais après la formation de septa dans la zone 1 et dans les lobules indemnes de cellules, elle devient irréversible. La localisation des septa fibreux dépend de la cause de la cirrhose. Par exemple, dans l'hémochromatose, les dépôts de fer provoquent une fibrose de la zone portale, tandis que dans l'alcoolisme, c'est la fibrose de la zone 3 qui prédomine.

Normalement, la matrice conjonctive hépatique contient du collagène de type IV, de la laminine, de l'héparane sulfate, des protéoglycanes et de la fibronectine. Tous ces éléments sont présents dans la membrane basale. Une atteinte hépatique entraîne une augmentation de la matrice extracellulaire, qui contient des collagènes de types I et III, qui forment des fibrilles, ainsi que des protéoglycanes, de la fibronectine, de l'acide hyaluronique et d'autres glycoconjugués matriciels.

La formation d'une cicatrice fibreuse résulte de la prédominance des processus de formation de la matrice extracellulaire sur sa destruction. Il s'agit de processus complexes et multicomposants.

Peut-être qu'à l'avenir, une meilleure compréhension de ces maladies permettra le développement de nouvelles méthodes de traitement. La fibrose aux premiers stades de son développement est un processus réversible; la cirrhose du foie, caractérisée par des liaisons croisées entre les fibres de collagène et les ganglions de régénération, est irréversible.

La cellule stellaire hépatique (également appelée lipocyte, cellule de stockage des graisses, cellule d'Ito ou péricyte) est un acteur clé de la fibrogenèse. Elle est située dans l'espace de Disse, entre les cellules endothéliales et la surface sinusoïdale des hépatocytes. Des cellules périvasculaires similaires sont présentes dans les reins et d'autres tissus. Au repos, les cellules stellaires hépatiques contiennent des gouttelettes de graisse contenant de la vitamine A; elles contiennent les principales réserves de rétinoïdes de l'organisme. Ces cellules expriment la desmine, une protéine filamentogène présente dans le tissu musculaire.

Les lésions hépatiques activent les cellules stellaires. Elles prolifèrent et grossissent, les gouttelettes de graisse contenant des rétinoïdes disparaissent, le réticulum endoplasmique rugueux s'agrandit et une protéine spécifique du muscle lisse, l'α-actine, apparaît. Le nombre de récepteurs aux cytokines qui stimulent la prolifération et la fibrogenèse augmente. À l'heure actuelle, les facteurs activant les cellules stellaires ont été peu étudiés. Le facteur de croissance transformant bêta (TGF-bêta), sécrété par les cellules de Kupffer, pourrait jouer un rôle important. De plus, les facteurs d'activation des cellules stellaires peuvent également être sécrétés par les hépatocytes, les thrombocytes et les lymphocytes.

Les cytokines agissant sur les cellules activées peuvent induire la prolifération (par exemple, le facteur de croissance dérivé des plaquettes) et stimuler la fibrogenèse (par exemple, le TGF-bêta). Plusieurs autres facteurs de croissance et cytokines agissent également sur les cellules stellaires, notamment le facteur de croissance des fibroblastes, l'interleukine-1 (IL-1), le facteur de croissance épidermique (EGF) et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α). Certains d'entre eux sont sécrétés par les cellules de Kupffer ainsi que par les cellules stellaires elles-mêmes, assurant une régulation autocrine. De plus, les cellules stellaires sont influencées par l'acétaldéhyde, formé lors du métabolisme de l'alcool, et par les produits de peroxydation lipidique formés suite aux effets néfastes de l'alcool ou d'un excès de fer. La thrombine stimule la prolifération des cellules stellaires. Les lésions de la matrice extracellulaire par les cellules stellaires favorisent leur activation.

Les cellules stellaires activées (myofibroblastes) acquièrent des propriétés similaires à celles des cellules musculaires lisses et sont capables de se contracter. Elles synthétisent l'endothéline-1, qui peut provoquer leur contraction. Ainsi, ces cellules peuvent également participer à la régulation du flux sanguin.

Un autre facteur déterminant dans la formation du tissu fibreux est la destruction des protéines matricielles. Elle est assurée par plusieurs enzymes appelées métalloprotéinases. Il existe trois groupes principaux de ces enzymes: les collagénases, les gélatinases et les stromélysines. Les collagénases détruisent le collagène interstitiel (types I, II et III), les gélatinases, le collagène des membranes basales (type IV), et la gélatine. Les stromélysines sont capables de détruire de nombreuses autres protéines, notamment les protéoglycanes, la laminine, les gélatines et la fibronectine. Ces enzymes sont synthétisées principalement dans les cellules de Kupffer et dans les cellules stellaires activées. L'activité des métalloprotéinases est inhibée par les inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases (TIMP). Les cellules stellaires activées sécrètent TIMP-1 et jouent donc un rôle majeur non seulement dans la synthèse du tissu fibreux, mais aussi dans la destruction de la matrice. Il a été établi que dans les maladies alcooliques du foie aux stades précirrhotiques et cirrhotiques, la teneur en TIMP dans le sang augmente.

Après une lésion hépatique, les modifications précoces de la matrice de l'espace de Disse deviennent très importantes: dépôt de collagène de types I, III et V, constituant les fibrilles, et de fibronectine. Les sinusoïdes se transforment en capillaires (« capillarisation »), les fenêtres endothéliales disparaissent, ce qui perturbe le métabolisme entre les hépatocytes et le sang. L'expérience a montré que la sténose des sinusoïdes augmente la résistance vasculaire hépatique et provoque une hypertension portale. La progression de la fibrose perturbe l'architecture hépatique et entraîne le développement d'une cirrhose et d'une hypertension portale.

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Cytokines et facteurs de croissance dans le foie

Outre leur implication dans la fibrogenèse, les cytokines remplissent de nombreuses autres fonctions. Ces protéines agissent comme des hormones, coordonnant la différenciation cellulaire et maintenant ou rétablissant l'homéostasie normale. Elles assurent non seulement les interactions intercellulaires intrahépatiques, mais aussi la connexion du foie avec les autres organes. Les cytokines participent à la régulation du métabolisme des acides aminés, des protéines, des glucides, des lipides et des minéraux. Elles interagissent également avec des hormones classiques comme les glucocorticoïdes. Étant donné que de nombreuses cytokines, outre leurs effets pro-inflammatoires spécifiques, agissent comme des facteurs de croissance, toute tentative de les séparer paraît quelque peu artificielle.

Dans le foie, principalement dans les cellules de Kupffer, des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l'IL-1 et l'IL-6 sont produites. De plus, les cytokines sanguines sont inactivées dans le foie, ce qui affaiblit leur action systémique. Il est possible que la perturbation de cette inactivation dans la cirrhose soit à l'origine de certains troubles immunitaires observés dans cette affection.

Les cytokines sont formées avec la participation des monocytes et des macrophages activés par l'endotoxine libérée dans l'intestin. L'endotoxémie dans la cirrhose est causée par une perméabilité accrue de la paroi intestinale et une suppression de l'activité des cellules de Kupffer, qui, en absorbant l'endotoxine, la neutralisent et l'éliminent. Ceci conduit à la production excessive de monokines.

Les cytokines sont responsables de certaines manifestations systémiques de la cirrhose, telles que la fièvre et l'anorexie. Le TNF-a, l'IL-1 et l'interféron-a augmentent la synthèse des acides gras, entraînant une stéatose hépatique.

Les cytokines inhibent la régénération hépatique. Sous l'influence de l'IL-6, de l'IL-1 et du TNF-α, le foie commence à synthétiser des protéines de phase aiguë, notamment la protéine C-réactive, l'amyloïde A, l'haptoglobine, le facteur B du complément et l'alpha-1-antitrypsine.

Le foie est connu pour sa capacité de régénération exceptionnellement élevée, même après des lésions importantes, comme une hépatite virale ou une résection. La régénération commence par l'interaction de facteurs de croissance avec des récepteurs spécifiques des membranes cellulaires.

Le facteur de croissance hépatocytaire est le plus puissant stimulateur de la synthèse d'ADN par les hépatocytes matures, initiant la régénération hépatique après une lésion. Cependant, il peut être synthétisé non seulement par les cellules hépatiques (y compris les cellules stellaires), mais aussi par les cellules d'autres tissus, ainsi que par les cellules tumorales. Sa synthèse est régulée par de nombreux facteurs, dont l'IL-1a, l'IL-1bêta, le TGF-bêta et les glucocorticoïdes. Sous l'influence du TGF, la croissance d'autres types de cellules, comme les mélanocytes et les cellules hématopoïétiques, est également stimulée.

Le facteur de croissance épidermique (EGF) est formé dans les hépatocytes lors de leur régénération. La membrane hépatocytaire possède de nombreux récepteurs à l'EGF; des récepteurs sont également présents dans le noyau hépatocytaire. L'EGF est absorbé le plus activement dans la zone 1, où la régénération est particulièrement intense.

Le facteur de croissance transformant a. (TGF-alpha) possède une région de chaîne comprenant 30 à 40 % de la longueur de sa molécule qui est homologue à l'EGF et peut se lier aux récepteurs de l'EGF, stimulant la prolifération des hépatocytes.

Le facteur de croissance transformant bêta-1 (TGF-bêta-1) est probablement le principal inhibiteur de la prolifération hépatocytaire; lors de la régénération hépatique, il est sécrété en grande quantité par les cellules non parenchymateuses. Lors d'expériences sur des cultures cellulaires, le TGF-bêta-1 a exercé des effets à la fois stimulants et inhibiteurs, qui dépendaient de la nature des cellules et de leurs conditions de culture.

L'absorption des acides aminés par la culture d'hépatocytes augmente sous l'influence de l'EGF et diminue sous l'influence du TGF-bêta.

L'influence de tous les facteurs de croissance et des cytokines ne se réalise qu'en interaction les uns avec les autres; le mécanisme de cette interaction est complexe et le volume d'informations à ce sujet augmente rapidement.

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Surveillance de la fibrogenèse

Des protéines et des produits métaboliques spécifiques participent au métabolisme du tissu conjonctif, dont le contenu peut être déterminé lors de leur passage dans le plasma. Malheureusement, les données ainsi obtenues reflètent l'activité de la fibrogenèse dans l'organisme dans son ensemble, et non dans le foie.

Lors de la synthèse des fibrilles de collagène de type III à partir de la molécule de procollagène, le peptide amino-terminal du procollagène de type III (P-III-P) est libéré. Sa teneur sérique n'a pas de valeur diagnostique, mais permet de surveiller la fibrogenèse hépatique, en particulier chez les patients alcooliques. Dans les maladies hépatiques chroniques, la cirrhose biliaire primitive (CBP) et l'hémochromatose, un taux élevé de P-III-P peut refléter une inflammation et une nécrose plutôt qu'une fibrose. Le taux de ce peptide est élevé chez les enfants, les femmes enceintes et les patients insuffisants rénaux.

D'autres substances ont également été étudiées: le propeptide du procollagène de type IV, la laminine, l'unduline, l'acide hyaluronique, le TIMP-1 et l'intégrine bêta-1. En général, ces facteurs présentent un intérêt scientifique et n'ont aucune signification clinique. Dans le diagnostic de la fibrose hépatique et de la cirrhose, les études sérologiques ne peuvent remplacer la biopsie hépatique.

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Pathogénèse de l'hypertension portale

L'hypertension portale est le syndrome le plus important de la cirrhose du foie et a une genèse complexe.

Les principaux mécanismes suivants sont importants dans le développement de l’hypertension portale:

• bloc post-sinusoïdal du flux sanguin dans le foie (compression des branches de la veine porte par des ganglions d'hépatocytes en régénération ou des excroissances de tissu fibreux);
• fibrose périsinusoïdale;
• la présence d’anastomoses artérioveineuses dans les septa du tissu conjonctif intralobulaire (transfert de la pression artérielle hépatique vers la veine porte);
• infiltration portale et fibrose;
• augmentation du flux sanguin vers le foie.

Les trois premiers de ces facteurs entraînent une augmentation de la pression intra-sinusoïdale et contribuent au développement d’une ascite et d’une insuffisance hépatique.

Les deux derniers mécanismes de l’hypertension portale sont responsables de l’augmentation de la pression présinusoïdale et du développement de manifestations extrahépatiques de l’hypertension portale.

À la suite de l'hypertension portale, les manifestations cliniques les plus importantes de la cirrhose du foie se développent: anastomoses porto-caves, ascite, splénomégalie.

Une conséquence importante du développement des anastomoses porto-caves et du contournement du parenchyme hépatique est son arrêt fonctionnel partiel. Ceci contribue à son tour au développement d'une bactériémie (résultat de l'arrêt du système réticulohistiocytaire hépatique, d'une dysbactériose et d'un dysfonctionnement intestinaux), d'une endotoxinémie; d'une inactivation insuffisante de l'aldostérone, des œstrogènes et de l'histamine; d'une diminution de l'apport hépatique en substances hépatotropes ( insuline, glucagon ) et d'un dysfonctionnement des hépatocytes.

La conséquence la plus grave et la plus défavorable du point de vue pronostique du shunt porto-cave est le coma exogène (porto-cave).

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Pathogénèse de l'insuffisance hépatocellulaire

Avec l’hypertension portale, le syndrome d’insuffisance hépatocellulaire est la manifestation la plus importante de la cirrhose du foie et est causé par les raisons suivantes:

• action continue du facteur pathogène primaire (étiologique) et des processus auto-immuns;
• troubles hémodynamiques du foie (drainage sanguin du foie par anastomoses porto-caves, shunt sanguin intrahépatique et diminution de l'apport sanguin au parenchyme hépatique, altération de la microcirculation intralobulaire).

En raison des facteurs ci-dessus, la masse des hépatocytes fonctionnels et leur activité fonctionnelle diminuent, ce qui conduit au développement d'une insuffisance hépatocellulaire, dont la manifestation la plus grave est le coma hépatique.

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Symptômes cirrhose du foie

La cirrhose du foie peut être asymptomatique pendant de nombreuses années. Souvent, les premiers symptômes sont atypiques (faiblesse générale, anorexie, malaise et perte de poids). Le foie est généralement palpable et ferme, avec un bord émoussé, mais il peut parfois être petit et difficile à palper. Les ganglions ne sont généralement pas palpables.

En règle générale, la malnutrition, associée à l'anorexie, à une mauvaise alimentation et à une sécrétion biliaire insuffisante, entraîne une malabsorption des graisses et des vitamines liposolubles. Les patients atteints de cirrhose due à une maladie alcoolique du foie présentent généralement un déficit en enzymes pancréatiques, ce qui contribue à la malabsorption.

En cas de cholestase (par exemple, en cas de cirrhose biliaire primitive), un ictère, un prurit et un xanthélasma peuvent survenir. L'hypertension portale se complique d'hémorragies gastro-intestinales dues à des varices œsophagiennes et gastriques, d'une gastropathie ou d'hémorroïdes variqueuses; d'une splénomégalie et d'un hypersplénisme; d'une encéphalopathie portosystémique et d'une ascite. Au stade terminal de la maladie, une insuffisance hépatique peut se développer, entraînant une coagulopathie, éventuellement un syndrome hépatorénal, ainsi qu'un ictère et une encéphalopathie hépatique.

D'autres signes cliniques peuvent indiquer une maladie hépatique chronique ou un abus chronique d'alcool, mais ne sont pas caractéristiques d'une cirrhose du foie: atrophie musculaire, érythème palmaire, hypertrophie de la glande parotide, ongles blancs, maladie de Dupuytren, angiomes stellaires (normal < 10), gynécomastie, perte de cheveux axillaires, atrophie testiculaire et neuropathie périphérique.

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Formes

La Classification internationale des maladies chroniques diffuses du foie (Association mondiale pour l'étude des maladies du foie, Acapulco, 1974; OMS, 1978) distingue les formes morphologiques suivantes de cirrhose du foie: micronodulaire, macronodulaire, mixte (macro-micronodulaire) et septale incomplète.

Le critère principal pour diviser les cirrhoses est la taille des nodules.

Dans la cirrhose micronodulaire, la surface hépatique est représentée par de petits ganglions d'environ 1 à 3 mm de diamètre, régulièrement localisés et de taille quasiment identique, séparés par un fin réseau régulier (environ 2 mm de large) de tissu cicatriciel. Au microscope, la présence de cloisons conjonctives fines, de largeur approximativement égale, est caractéristique, coupant le lobule hépatique en pseudolobules distincts. Ces pseudolobules de taille approximativement égale ne contiennent généralement pas de voies portes ni de veines hépatiques.

Dans la cirrhose micronodulaire, le foie n'est pas excessivement augmenté de volume ou présente des dimensions normales. Cette forme de cirrhose est particulièrement fréquente en cas d'alcoolisme chronique, d'obstruction des voies biliaires, d'hémochromatose et de congestion veineuse hépatique prolongée.

Dans la cirrhose macronodulaire, le foie est généralement fortement déformé. Sa surface est constituée de ganglions de différentes tailles (nettement plus de 3 mm, parfois jusqu'à 5 cm de diamètre), situés de manière irrégulière et séparés par des filaments de tissu conjonctif irréguliers et de largeur variable. Au microscope, la cirrhose macronodulaire du foie est caractérisée par des pseudolobules de différentes tailles; un réseau irrégulier de tissu conjonctif sous forme de filaments de différentes largeurs, contenant souvent trois triades portales ou plus rapprochées et des veines centrales.

La cirrhose mixte macro-micronodulaire du foie combine les caractéristiques de la cirrhose micro- et macronodulaire et représente dans la plupart des cas une étape intermédiaire de la transition de la cirrhose micronodulaire à la cirrhose macronodulaire.

Habituellement, dans une forme mixte, le nombre de petits et de grands nœuds est presque égal.

La cirrhose septale incomplète se caractérise par la présence de septa conjonctifs qui disséquent le parenchyme et se terminent souvent en aveugle, sans relier le champ porte à la veine centrale. Une régénération est présente, mais elle est diffuse plutôt que nodulaire. Histologiquement, elle se manifeste par des plaques hépatiques bicouches et une prolifération pseudoductulaire des hépatocytes (« formation de rosettes »).

De plus, au niveau microscopique, on distingue les formes monolobulaires, multilobulaires et monomultilobulaires de cirrhose du foie.

En règle générale, la cirrhose micronodulaire du foie est monolobulaire (les nodules micronodulaires sont constitués d'une partie d'un lobule); la cirrhose macronodulaire est multilobulaire (les faux lobules comprennent les restes de plusieurs lobules); la cirrhose macromicronodulaire est monomultilobulaire (le nombre de lobules mono- et multilobulaires est approximativement égal).

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Classification de la cirrhose du foie

Il n'existe pas de classification unique de la cirrhose du foie. La plupart des spécialistes considèrent qu'il est approprié de la classer selon l'étiologie, les caractéristiques morphologiques, le stade de l'hypertension portale et de l'insuffisance hépatocellulaire, l'activité du processus inflammatoire et la variante de l'évolution.

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Diagnostics cirrhose du foie

La cirrhose hépatique est diagnostiquée lorsque de multiples ganglions hépatiques sont détectés, associés à une fibrose. Ce diagnostic peut être posé par visualisation directe, par exemple par laparotomie ou laparoscopie. Cependant, il est déconseillé de pratiquer une laparotomie spécifiquement pour le diagnostic de cirrhose, car elle peut entraîner une insuffisance hépatique même en cas de fonction hépatique compensée.

Lors de la laparoscopie, des nodules sont visibles à la surface du foie, qui peuvent faire l'objet d'une biopsie ciblée.

La scintigraphie révèle une absorption réduite du radiopharmaceutique, une distribution inégale et une absorption par la rate et la moelle osseuse. Les ganglions ne sont pas visualisés.

À l'échographie (échographie du foie), les signes de cirrhose sont une densité inégale du tissu hépatique et des zones d'échogénicité accrue. Le lobe caudé est élargi. Cependant, les données échographiques ne permettent pas de diagnostiquer une cirrhose avant l'apparition d'une ascite. Les ganglions de régénération peuvent ressembler à des lésions hépatiques focales. Une observation dynamique ou la détermination du taux d' alpha-fœtoprotéine est nécessaire pour exclure leur nature maligne.

Le diagnostic de la cirrhose et de ses complications par tomodensitométrie (TDM) est économique. La TDM abdominale permet d'évaluer la taille du foie et de révéler les irrégularités de sa surface causées par les ganglions. La TDM ne permet pas de distinguer les ganglions régénératifs du reste du tissu hépatique. Elle permet de détecter une infiltration graisseuse, une augmentation de la densité du tissu hépatique due aux dépôts de fer et des lésions occupant de l'espace. Après administration intraveineuse d'un produit de contraste, les veines portes et hépatiques sont visualisées, ainsi que les vaisseaux collatéraux et une rate hypertrophiée – signes fiables d'hypertension portale. La détection de gros vaisseaux collatéraux, généralement situés autour de la rate ou de l'œsophage, complète les signes cliniques de l'encéphalopathie portosystémique chronique. Une ascite peut être détectée. En cas de calculs dans la vésicule biliaire ou la voie biliaire principale, leurs ombres sont visibles sur la TDM. La TDM est une méthode efficace pour surveiller l'évolution de la cirrhose. Une biopsie hépatique ciblée guidée par tomodensitométrie peut être réalisée avec un risque minimal.

Le diagnostic de cirrhose par biopsie peut être difficile. La coloration à la réticuline et au collagène peut révéler une bordure de tissu fibreux autour des nodules.

L'absence de voies portales, la perturbation du schéma vasculaire, la détection de branches de l'artère hépatique non accompagnées de branches de la veine porte, la présence de ganglions avec des septa fibreux, l'hétérogénéité de la taille et de l'apparence des hépatocytes dans différentes zones et l'épaississement des faisceaux hépatiques sont d'une importance diagnostique.

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Évaluation de la fonction hépatique

L'insuffisance hépatique se manifeste par une jaunisse, une ascite, une encéphalopathie, de faibles tauxd'albumine sérique et un déficit en prothrombine qui ne peuvent être corrigés par l'administration de vitamine K.

L'hypertension portale est diagnostiquée sur la base d'une splénomégalie et de varices de l'œsophage, ainsi que d'une augmentation de la pression dans la veine porte, qui peuvent être détectées par des méthodes de recherche modernes.

La surveillance dynamique du tableau clinique et histologique, ainsi que des indicateurs biochimiques de la fonction hépatique, nous permet d'évaluer l'évolution de la cirrhose, qui peut être progressive, régressive ou stable.

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Exemples de formulation du diagnostic de cirrhose du foie

Le diagnostic de chaque patient doit être formulé en précisant l'étiologie, les modifications morphologiques et la fonction hépatique. Des exemples de diagnostics cliniques détaillés sont présentés ci-dessous.

1. Cirrhose progressive nodulaire volumineuse résultant d'une hépatite B avec insuffisance hépatocellulaire et hypertension portale.
2. Cirrhose alcoolique régressive à petits nodules avec insuffisance hépatocellulaire et signes minimes d'hypertension portale.
3. Cirrhose progressive mixte à petits et grands nodules due à une sténose biliaire avec insuffisance hépatocellulaire légère et hypertension portale.

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Données de laboratoire et instrumentales sur la cirrhose du foie

1. Numération formule sanguine complète: anémie (généralement avec cirrhose hépatique décompensée), avec développement du syndrome d'hypersplénisme - pancytopénie; pendant la période d'exacerbation de la cirrhose - leucocytose (un déplacement de la formule leucocytaire vers la gauche est possible), augmentation de la VS.
2. Analyse d'urine générale: dans la phase active de la maladie, ainsi qu'avec le développement du syndrome hépatorénal - protéinurie, cylindrurie, microhématurie.
3. Biochimie sanguine: les changements sont plus prononcés dans les phases active et décompensée de la cirrhose du foie, ainsi qu'avec le développement d'une insuffisance hépatocellulaire. Hyperbilirubinémie avec augmentation des fractions conjuguées et non conjuguées de la bilirubine; hypoalbuminémie, hyper alpha2- et y-globulinémie; valeurs élevées du test de thymol et faibles valeurs du test de sublimation; hypoprothrombinémie; diminution des taux d'urée et de cholestérol; activité élevée de l'alanine aminotransférase, de la y-glutamyl transpeptidase et des enzymes hépatiques spécifiques d'organes: fructose-1-phosphate aldolase, arginase, nucléotidase, ornithine carbamoyltransférase; avec une cirrhose hépatique active, les manifestations biochimiques du processus inflammatoire sont prononcées - la teneur en haptoglobine, fibrine, acides sialiques, séromuqueux dans le sang augmente; la teneur en peptide procollagène-III, un précurseur du collagène, est augmentée, ce qui indique la gravité de la formation de tissu conjonctif dans le foie (normalement, la teneur en peptide procollagène-III aminoterminal varie de 5 à 12 ng/ml).
4. Bilan immunologique sanguin: diminution de la quantité et de l'activité des suppresseurs de lymphocytes T, augmentation du taux d'immunoglobulines, hypersensibilité des lymphocytes T aux lipoprotéines spécifiques du foie. Ces modifications sont plus prononcées en phase active de cirrhose du foie.
5. Échographie hépatique: aux premiers stades de la cirrhose hépatique, une hépatomégalie est détectée, le parenchyme hépatique est homogène, parfois hyperéchogène. À mesure que la maladie progresse, en cas de cirrhose micronodulaire, on observe une augmentation homogène de l'échogénicité du parenchyme. En cas de cirrhose macronodulaire, le parenchyme hépatique est hétérogène, des nodules de régénération de densité accrue sont détectés, généralement de moins de 2 cm de diamètre; une irrégularité des contours du foie est possible en raison de ces nodules. AI Shatikhin et IV Makolkin (1983) suggèrent que les inclusions d'écho jusqu'à 1 cm de diamètre soient qualifiées d'hétérogénéité acoustique focale réduite, et celles de plus de 1 cm d'hétérogénéité acoustique focale importante. Dans ce cas, l'infertilité à petite focale correspond plus souvent à une cirrhose micronodulaire du foie, l'infertilité à grande focale à une cirrhose macronodulaire, et la présence d'une hétérogénéité des deux tailles à une cirrhose mixte macro-micronodulaire du foie. À mesure que la fibrose progresse, la taille du lobe droit du foie diminue, tandis que les lobes gauche et caudé augmentent. Au stade terminal de la cirrhose, la taille du foie peut être significativement réduite. Une rate hypertrophiée et des manifestations d'hypertension portale sont également détectées.
6. Laparoscopie. La cirrhose macronodulaire du foie présente le tableau caractéristique suivant: de gros ganglions (plus de 3 mm de diamètre) de forme ronde ou irrégulière sont identifiés; des rétractions profondes de tissu conjonctif cicatriciel blanc grisâtre sont présentes entre les ganglions; les ganglions nouvellement formés sont rouge vif et les ganglions antérieurs sont brunâtres. La cirrhose micronodulaire du foie se caractérise par une légère déformation du foie. Le foie est rouge vif ou rose grisâtre, et des nodules ne dépassant pas 0,3 cm de diamètre sont identifiés. Dans certains cas, les nodules de régénération ne sont pas visibles, seul un épaississement de la capsule hépatique est observé.
7. Biopsie hépatique. La cirrhose micronodulaire du foie se caractérise par de fins septa de tissu conjonctif de même largeur qui disséquent le lobule hépatique en pseudolobules distincts de taille approximativement égale. Les pseudolobules ne contiennent qu'occasionnellement des voies portes et des veines hépatiques. Chaque lobule, ou la plupart d'entre eux, est impliqué dans le processus. Les nodules de régénération ne dépassent pas 3 mm. La cirrhose macronodulaire du foie se caractérise par des pseudolobules de taille variable, un réseau irrégulier de tissu conjonctif sous forme de brins de largeur variable, qui contiennent souvent des triades portes et des veines centrales rapprochées. La cirrhose macromicronodulaire mixte du foie combine les caractéristiques des cirrhoses micro- et macronodulaires.

La cirrhose septale incomplète est caractérisée par les manifestations suivantes:

• septa de tissu conjonctif qui disséquent le parenchyme (se terminant souvent à l'aveugle, sans connecter le champ porte à la veine centrale);
• les nodules régénératifs ne sont pas visibles;
• la régénération devient diffuse et se manifeste sous la forme de plaques hépatiques à double rangée et d'une prolifération pseudoductulaire des hépatocytes.

7. La scintigraphie radio-isotopique révèle une hépatomégalie, des anomalies hépatiques diffuses et une splénomégalie. L'hépatographie radio-isotopique révèle une diminution de la fonction sécrétoire-excrétoire du foie.
8. Dans la cirrhose virale du foie, des marqueurs des virus de l’hépatite B, C et D sont détectés dans le sérum sanguin.
9. L'examen FEGDS et radiographique de l'œsophage et de l'estomac révèle des varices de l'œsophage et de l'estomac, une gastrite chronique et, chez certains patients, des ulcères d'estomac ou duodénaux.

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Relations cliniques et morphologiques

1. Caractéristiques nutritionnelles. En cas de cirrhose, les réserves graisseuses et la masse musculaire diminuent souvent, notamment chez les alcooliques et les patients du groupe C de Child. L'atrophie musculaire est causée par une diminution de la synthèse protéique musculaire, associée à une perturbation du métabolisme protéique dans l'organisme. À mesure que la maladie progresse, la dépense énergétique au repos augmente. Ce phénomène persiste même après une transplantation hépatique si le patient est mal nourri.

Les patients atteints de cirrhose du foie peuvent présenter des troubles du goût et de l'odorat. Le manque d'attention portée par les patients (notamment ceux souffrant d'alcoolisme) à l'état de leur cavité buccale et à son hygiène entraîne des lésions fréquentes des dents et du parodonte, bien que la cirrhose du foie en elle-même ne prédispose pas à ces maladies.

2. Symptômes oculaires: Les patients atteints de cirrhose du foie présentent une incidence plus élevée de rétraction des paupières et de retard de la paupière supérieure par rapport à la population générale.

Il n'y a aucun signe de maladie thyroïdienne. Le taux de thyroxine libre dans le sérum est normal.

3. Une hypertrophie des glandes salivaires parotides et une contracture de Dupuytren peuvent également survenir dans la cirrhose alcoolique.
4. L'hippocratisme digital et l'ostéoarthropathie hypertrophique peuvent compliquer la cirrhose, en particulier la cirrhose biliaire. Ils peuvent être causés par des caillots plaquettaires qui traversent facilement les shunts artérioveineux pulmonaires pour atteindre la circulation périphérique et obstruer les capillaires, libérant ainsi le facteur de croissance dérivé des plaquettes.
5. Les crampes musculaires sont significativement plus fréquentes chez les patients atteints de cirrhose que chez les personnes ayant un foie sain. Leur fréquence est corrélée à la présence d'ascite, à une pression artérielle moyenne basse et à une activité rénine plasmatique. Les crampes musculaires sont souvent traitées avec succès par le sulfate de quinine par voie orale. Une augmentation du volume sanguin circulant efficace peut être obtenue par des transfusions hebdomadaires d'albumine humaine.
6. La stéatorrhée est fréquente, même en l'absence de pancréatite ou d'alcoolisme. Elle peut être causée par une diminution de la sécrétion d'acides biliaires par le foie.
7. Une splénomégalie et des collatérales veineuses dilatées dans la paroi abdominale antérieure indiquent généralement la présence d'une hypertension portale.
8. Les hernies de la paroi abdominale avec ascite sont fréquentes. Elles ne doivent pas faire l'objet d'un traitement radical, sauf si elles mettent en jeu le pronostic vital ou si l'ascite n'est pas suffisamment compensée.
9. Symptômes gastro-intestinaux. Les varices sont détectées à l'endoscopie. Dans une étude portant sur 324 patients atteints de cirrhose du foie, des ulcères gastroduodénaux ont été observés chez 11 % des patients. Les ulcères étaient encore plus fréquents chez les porteurs de l'AgHBs. Dans 70 % des cas, ils étaient asymptomatiques. Les ulcères se développaient plus souvent dans le duodénum que dans l'estomac, guérissaient plus lentement et récidivaient plus souvent que chez les patients sans cirrhose.

La dysbactériose de l'intestin grêle dans la cirrhose alcoolique se développe dans 30 % des cas, plus souvent en présence qu'en absence d'ascite (37 % contre 5 %).

10. Le cancer primitif du foie est une complication fréquente de toutes les formes de cirrhose, à l'exception des cirrhoses biliaires et cardiogéniques. On pense que les métastases tumorales hépatiques sont rares, car les tumeurs extrahépatiques se développent rarement en cas de cirrhose. Cependant, en comparant la fréquence des métastases hépatiques chez les patients cirrhotiques et non cirrhotiques, il a été constaté que la présence d'une cirrhose n'a pas d'incidence sur la maladie.
11. Calculs biliaires. L'échographie des patients atteints d'une maladie hépatique chronique a révélé des calculs biliaires (généralement pigmentés) chez 18,59 % des hommes et 31,2 % des femmes, soit 4 à 5 fois plus fréquents que dans la population générale. La présence de calculs n'affecte pas la survie. Un faible rapport acides biliaires/bilirubine non conjuguée et un taux très élevé de bilirubine monoconjuguée dans la bile prédisposent au développement de calculs pigmentaires. En cas de lithiase biliaire non compliquée, le traitement chirurgical doit être évité, car le risque chirurgical est très élevé.
12. La pancréatite chronique récurrente et la calcification pancréatique sont fréquentes dans les maladies alcooliques du foie.
13. Atteintes du système cardiovasculaire. Chez les patients atteints de cirrhose du foie, l'athérosclérose des artères coronaires et de l'aorte se développe moins fréquemment que dans la population générale. L'infarctus du myocarde est presque quatre fois moins fréquent chez les patients autopsiés atteints de cirrhose du foie que chez les personnes non cirrhotiques. En cas de cirrhose du foie, le débit et la fréquence cardiaques augmentent, tandis que la résistance vasculaire périphérique totale et la pression artérielle diminuent. Lors d'une épreuve d'effort, les valeurs maximales de la fréquence et du débit cardiaques n'atteignent pas les valeurs attendues, et des signes de dysfonctionnement du système nerveux autonome sont observés. En raison de la diminution du tonus vasculaire, la réponse du système circulatoire et des reins à une augmentation du volume sanguin circulant est insuffisamment exprimée. Ceci est en partie dû à une diminution de la sensibilité aux catécholamines et à une augmentation de la synthèse de monoxyde d'azote dans la paroi vasculaire. Chez les patients atteints de cirrhose du foie, appartenant au groupe C de Child, la teneur en monoxyde d'azote dans l'air expiré est deux fois plus élevée que chez les personnes en bonne santé.
14. Lésions rénales. Dans toutes les formes de cirrhose du foie, la circulation sanguine dans les reins est altérée. L'apport sanguin au cortex est particulièrement perturbé, ce qui contribue au développement d'un syndrome hépatorénal. L'hypotension artérielle et le choc observés au stade terminal de la cirrhose provoquent une insuffisance rénale aiguë.

Au niveau des glomérules, on observe un épaississement du mésangium et, dans une moindre mesure, des parois capillaires (glomérulosclérose cirrhotique). Des dépôts d'IgA sont souvent observés dans le mésangium, notamment en cas d'alcoolisme. Ces modifications sont généralement latentes, mais peuvent parfois s'accompagner d'une réaction proliférative et de manifestations cliniques d'insuffisance glomérulaire. Une cryoglobulinémie et une glomérulonéphrite membranoproliférative se développent dans le contexte d'une hépatite C chronique.

15. Complications infectieuses. Dans la cirrhose du foie, l'activité phagocytaire des cellules du système réticulo-endothélial diminue, ce qui est en partie dû à un shunt portosystémique sanguin. Des infections bactériennes (généralement causées par la microflore intestinale) se développent alors fréquemment. Ces complications sont observées chaque année chez 4,5 % des patients atteints de cirrhose du foie.

La septicémie est souvent observée au stade terminal de la cirrhose; elle doit être exclue en cas de fièvre et de détérioration de l'état du patient. La septicémie ne peut souvent pas être diagnostiquée à temps. Il ne faut pas négliger la possibilité d'une péritonite bactérienne spontanée. Un indicateur fiable d'infection lors de l'hospitalisation des patients atteints de cirrhose décompensée peut être le taux plasmatique d'IL-6 (supérieur à 200 pg/ml).

L'incidence de la tuberculose chez les patients atteints de cirrhose du foie a diminué, mais la péritonite tuberculeuse persiste et reste souvent méconnue. On a également constaté une atténuation des infections respiratoires chez les patients atteints de cirrhose du foie.

16. Métabolisme des médicaments. La biopsie hépatique révèle une diminution du métabolisme des médicaments due à une diminution du nombre d'hépatocytes fonctionnels. L'activité métabolique des hépatocytes restants n'est pas réduite.

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Antigènes d'histocompatibilité (HLA)

L'antigène HLA-B8 est détecté chez 60 % des patients atteints d'hépatite chronique et non porteurs de l'AgHBs. Il s'agit généralement de femmes de moins de 40 ans, pour lesquelles une corticothérapie permet d'obtenir une rémission. Les tests sérologiques révèlent la présence d'anticorps non spécifiques et un taux élevé de γ-globulines. En cas d'hépatite chronique HBs-positive, l'antigène HLA-B8 est détecté avec une fréquence caractéristique de la population générale. Plus fréquemment encore, chez les patients atteints d'hépatite chronique HBs-négatifs, l'antigène Dw3 de classe II du système HLA est retrouvé.

Dans les maladies alcooliques du foie, il existe des différences dans la fréquence de détection des antigènes HLA selon la région.

Un lien a été établi entre l'hémochromatose idiopathique et les antigènes HLA A3, B7 et B14. La présence d'un lien génétique avec les antigènes HLA A et B permet d'identifier un risque élevé de maladie chez les frères et sœurs du patient.

Les données sur l’association de la cirrhose biliaire primitive du foie avec les antigènes de classe II du système HLA sont contradictoires.

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Hyperglobulinémie

L'hépatopathie chronique s'accompagne d'une augmentation du taux sérique de globulines, notamment de γ-globulines. L'électrophorèse révèle généralement une nature polyclonale de l'hyper-γ-globulinémie, bien que, dans de rares cas, elle puisse être monoclonale. L'augmentation du taux de γ-globulines s'explique en partie par une augmentation du taux d'auto-anticorps tissulaires, par exemple dirigés contre les muscles lisses. La principale raison est la perturbation de la clairance des antigènes intestinaux par le foie atteint. En cas de cirrhose du foie, le taux sérique d'anticorps dirigés contre les antigènes produits dans le tube digestif, notamment ceux d'Escherichia coli, augmente. Ces antigènes contournent le foie, passant par des anastomoses portosystémiques ou par des shunts intrahépatiques formés autour des ganglions hépatiques. En pénétrant dans la circulation systémique, ils stimulent la production d'anticorps, notamment dans la rate. Une endotoxémie systémique peut se développer de manière similaire. De plus, les IgA et leurs complexes avec les antigènes peuvent pénétrer dans la circulation systémique. Dans les maladies hépatiques chroniques, l'activité des T-suppresseurs, qui inhibent les lymphocytes B, diminue, ce qui contribue à une augmentation de la production d'anticorps.

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Valeur diagnostique de la biopsie du foie

La biopsie par ponction peut jouer un rôle clé dans l'établissement de l'étiologie de la cirrhose hépatique et la détermination de son activité. En cas de contre-indications à la biopsie (par exemple, ascite ou trouble de la coagulation), celle-ci doit être réalisée par la veine jugulaire. Pour évaluer la progression de la maladie, il est conseillé de réaliser une biopsie dynamique.

Pour obtenir des échantillons suffisamment grands de tissu hépatique et éviter d'endommager d'autres organes (en particulier la vésicule biliaire) en cas de cirrhose du foie, une biopsie ciblée avec une aiguille pointue sous contrôle visuel lors d'une échographie ou d'une tomodensitométrie est indiquée.

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Traitement cirrhose du foie

En général, le traitement de la cirrhose du foie est symptomatique et consiste à éliminer les agents nocifs, à administrer une nutrition thérapeutique (y compris des suppléments vitaminiques) et à traiter les principales manifestations et complications. L'alcool et les médicaments hépatotoxiques doivent être évités. Les doses de médicaments métabolisés par le foie doivent être réduites.

Les patients présentant des varices œsophagiennes et gastriques nécessitent un traitement approprié pour prévenir les saignements. Un résultat positif du traitement peut ensuite ralentir la progression de la fibrose hépatique. La transplantation hépatique doit être réalisée en cas d'insuffisance hépatique terminale chez les candidats appropriés.

Certaines personnes malades continuent de consommer de l'alcool de manière abusive. Les médecins doivent se préparer à l'apparition d'un syndrome de sevrage pendant l'hospitalisation.

La cirrhose hépatique compensée nécessite une surveillance active pour détecter rapidement une insuffisance hépatique. Son traitement n'est efficace que si une alimentation équilibrée est suivie et si la consommation d'alcool est évitée.

Si le patient n'est pas épuisé, il suffit de prendre 1 g de protéines pour 1 kg de poids corporel. La méthionine ou divers hépatoprotecteurs ne doivent pas être prescrits en complément. Le refus du beurre et des autres matières grasses, des œufs, du café et du chocolat n'a aucune valeur thérapeutique.

En cas de cirrhose stable, il n'est pas nécessaire de recommander un apport supplémentaire en acides aminés ramifiés. En cas de dystrophie sévère, il est utile de compléter l'alimentation habituelle par des apports fréquents et non programmés de petites portions. Une nutrition entérale complète pendant 3 semaines s'accompagne d'une augmentation du taux d'albumine et d'une amélioration de l'indice pronostique déterminé selon les critères de Child.

En cas d'insuffisance hépatocellulaire, accompagnée d'œdème et d'ascite, il est recommandé de limiter l'apport en sodium avec les aliments et de prescrire des diurétiques; en cas d'encéphalopathie, il est nécessaire de limiter l'apport en protéines et de prescrire du lactulose ou du lactitol.

L’hypertension portale peut nécessiter un traitement particulier.

Médicaments pour la prévention de la fibrose hépatique

L’un des objectifs du traitement de la cirrhose du foie est de bloquer la synthèse du collagène.

La sécrétion de procollagène nécessite la polymérisation des microtubules. Ce processus peut être bloqué par des médicaments perturbant les complexes microtubulaires, comme la colchicine. Il a été démontré que la colchicine, à la dose de 1 mg/jour pendant 5 jours par semaine, augmente la survie. Cependant, dans cette étude, les patients traités par colchicine présentaient initialement des taux d'albumine sérique plus élevés que le groupe témoin; de plus, l'observance du traitement était moindre et de nombreux patients ont été perdus de vue lors du suivi à long terme. L'étude n'est pas suffisamment concluante pour recommander l'utilisation à long terme de la colchicine dans la cirrhose. Le médicament est cependant relativement sûr, la diarrhée étant son seul effet secondaire signalé.

Les corticostéroïdes, outre leur action anti-inflammatoire, inhibent la propylhydroxylase. Ils inhibent la synthèse du collagène, mais inhibent également la procollagénase. Ils sont utilisés dans le traitement de l'hépatite chronique auto-immune.

Un certain nombre de médicaments ont été proposés pour le traitement de la fibrose hépatique, tels que l’interféron γ et d’autres inhibiteurs de la propylhydroxylase, tels que HOE 077. Aucune étude clinique de leur efficacité n’a été menée.

On s'attend à l'apparition de médicaments activant les protéases extracellulaires et assurant la dégradation du collagène. À l'avenir, le traitement le plus récent contre la cirrhose du foie pourrait être développé: la thérapie génique, qui permet de bloquer directement la synthèse des protéines du tissu conjonctif.

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Traitement chirurgical de la cirrhose du foie

En cas de cirrhose hépatique, toute intervention chirurgicale s'accompagne d'un risque élevé de complications et de décès. Le taux de mortalité opératoire en cas de cirrhose sans saignement est de 30 %, et 30 % des patients survivants développent des complications. Dans les groupes de patients A, B et C selon Child, le taux de mortalité opératoire est respectivement de 10, 31 et 76 %. Le pronostic est particulièrement défavorable après une intervention sur les voies biliaires, un ulcère gastroduodénal et une résection colique. Parmi les facteurs pronostiques défavorables figurent un faible taux d'albumine sérique, des infections concomitantes et une augmentation du temps de prothrombine.

Si un patient doit subir une transplantation hépatique, il ne doit pas subir de chirurgie gastro-intestinale supérieure, car cela rend la transplantation plus difficile.

Des résections segmentaires réussies de petits carcinomes hépatocellulaires qui se forment dans le foie au cours de la cirrhose sont décrites.

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Lignes directrices cliniques pour la prise en charge de la cirrhose du foie

La prise en charge de la cirrhose du foie implique de nombreux aspects, et le plan de traitement doit être adapté à chaque patient, en tenant compte de la gravité de la cirrhose, de ses causes et des facteurs associés. Voici les recommandations cliniques générales pour la prise en charge de la cirrhose du foie:

1. Traitement de la maladie sous-jacente:

   • Si la cirrhose est causée par l’alcool, il est important d’arrêter de boire de l’alcool.
   • Si la cirrhose est causée par une hépatite virale (hépatite B ou C), le traitement doit viser à supprimer le virus avec des médicaments antiviraux.
   • D’autres causes de cirrhose, telles que la stéatose hépatique ou les maladies auto-immunes, doivent également être traitées avec des méthodes appropriées.

2. Une bonne nutrition:

   • Il est conseillé aux patients atteints de cirrhose de suivre un régime alimentaire qui soulage le foie, notamment en réduisant leur consommation de sel, de matières grasses et de sucre.
   • Certains patients peuvent avoir besoin de régimes spéciaux, tels que des régimes riches en protéines, pour répondre à leurs besoins nutritionnels.

3. Inspection et surveillance:

   • Des contrôles réguliers auprès d’un médecin, d’un gastro-entérologue ou d’un hépatologue sont nécessaires pour surveiller l’état du foie et l’efficacité du traitement.
   • Réalisation de tests de la fonction hépatique, notamment des analyses de sang et des taux d’enzymes hépatiques.

4. Prévention des complications:

   • La cirrhose du foie peut entraîner diverses complications, telles que des saignements intra-abdominaux, une ascite (accumulation de liquide dans la cavité abdominale), des plexus vasculaires hépatiques, etc. Le traitement et la prévention de ces complications peuvent nécessiter un traitement médicamenteux ou des interventions.

5. Éviter les médicaments et les substances nocives pour le foie:

   • Les patients atteints de cirrhose doivent éviter les médicaments et les substances qui peuvent endommager le foie.
   • L’usage incontrôlé de drogues, d’alcool, de nicotine et d’autres substances nocives peut aggraver l’état du foie.

6. Transplantation hépatique:

   • En cas de cirrhose sévère ne répondant pas au traitement conservateur, une transplantation hépatique peut être nécessaire. Les patients doivent être évalués et préparés à la transplantation.

7. Prévention des infections:

   • Il peut être conseillé aux patients atteints de cirrhose de se faire vacciner contre l’hépatite A et B afin de prévenir d’autres lésions hépatiques.

Il est important de souligner que la prise en charge de la cirrhose du foie nécessite une approche personnalisée et doit être réalisée sous la supervision d'un médecin. Les patients atteints de cirrhose du foie doivent suivre toutes les recommandations et consulter régulièrement un médecin spécialiste pour une prise en charge efficace de leur maladie.

Prévoir

Le pronostic de la cirrhose du foie est souvent imprévisible. Il dépend de plusieurs facteurs, tels que l'étiologie, la gravité des lésions, la présence de complications, les maladies concomitantes, l'état général et l'efficacité du traitement.

Les patients qui continuent de consommer de l'alcool, même en faible quantité, ont un pronostic très sombre. La classification de Child-Turcotte-Pugh est utilisée pour évaluer la gravité de la maladie, le risque chirurgical et le pronostic global en fonction des données cliniques et biologiques.

On pense généralement que la cirrhose du foie est irréversible, mais les observations chez les patients atteints d'hémochromatose et de maladie de Wilson montrent que la fibrose peut être inversée par un traitement, de sorte que le concept d'irréversibilité de la cirrhose du foie n'a pas été prouvé.

La cirrhose du foie ne progresse pas toujours; le traitement peut stopper son évolution.

Le développement des méthodes de transplantation hépatique a accru les exigences en matière de prédiction de l'évolution de la cirrhose: pour orienter un patient vers une intervention chirurgicale en temps opportun, il est nécessaire de connaître le pronostic le plus précis possible.

Le système de critères pronostiques de Child (groupes A, B et C) prend en compte la présence d'ictère, d'ascite, d'encéphalopathie, le taux d'albumine sérique et la qualité de l'alimentation. Il permet un pronostic à court terme relativement précis. Dans le système pronostique de Child-Pugh modifié, au lieu de la qualité de l'alimentation, c'est le taux de prothrombine et la sévérité des signes listés en points qui sont pris en compte. En fonction du nombre total de points, les patients sont répartis dans l'un des groupes: A, B ou C. Cependant, les données de la littérature sont ambiguës, l'évaluation des signes en points étant arbitraire.

L'indice pronostique est calculé selon le modèle de régression proportionnelle de Cox. Un pronostic défavorable est indiqué par une augmentation du temps de prothrombine, une ascite importante, des saignements gastro-intestinaux, un âge avancé, une consommation quotidienne élevée d'alcool, une bilirubinémie et une activité des phosphatases alcalines élevées, un faible taux d'albumine et une mauvaise alimentation.

Dans une vaste étude menée dans le sud de l'Italie, l'incidence de décompensation chez les patients atteints de cirrhose hépatique était de 10 % par an. La première manifestation de décompensation était généralement une ascite. En cas de cirrhose décompensée, le taux de survie à 6 ans était de 21 %. Les signes significatifs d'augmentation du risque de décès étaient l'âge avancé, le sexe masculin, l'encéphalopathie, les saignements, les varices œsophagiennes, l'augmentation du temps de prothrombine, le portage de l'AgHBs et, bien sûr, le carcinome hépatocellulaire.

Après le premier épisode de péritonite bactérienne spontanée, le taux de survie à un an des patients atteints de cirrhose hépatique est de 30 à 45 %. Les tests de la fonction hépatique n'apportent généralement pas d'informations pronostiques supplémentaires par rapport aux critères de Child, bien que le test respiratoire à l'aminopyrine se soit avéré utile chez les patients atteints de cirrhose alcoolique appartenant aux groupes pronostiques A et B de Child.

Valeur pronostique des facteurs individuels:

1. Étiologie de la cirrhose. Dans la cirrhose alcoolique, l'abstinence totale d'alcool offre un meilleur pronostic que dans la cirrhose cryptogénique.
2. Si la cause de la décompensation est un saignement, une infection ou une consommation d'alcool, le pronostic est meilleur qu'en cas de décompensation spontanée car l'action du facteur provoquant peut être éliminée.
3. Efficacité du traitement. En l'absence d'amélioration dans le mois suivant l'hospitalisation, le pronostic est défavorable.
4. L'ictère, surtout persistant, est un signe pronostique défavorable.
5. Complications neurologiques. L'importance de ces complications dépend de leur nature. Ainsi, les troubles neurologiques qui se développent dans le contexte d'une insuffisance hépatocellulaire progressive sont de mauvais pronostic, tandis que les troubles d'évolution lente associés à un shunt portosystémique sont facilement corrigés par une limitation de l'apport en protéines dans l'alimentation.
6. L'ascite aggrave le pronostic, surtout si son traitement nécessite des doses élevées de diurétiques.
7. Taille du foie: Plus le foie est gros, meilleur est le pronostic, car davantage de cellules fonctionnelles sont conservées.
8. Saignement des varices œsophagiennes. Outre l'évaluation de la fonction hépatocytaire, il est nécessaire de déterminer la gravité de l'hypertension portale. Si la fonction hépatocytaire est préservée, le patient tolérera les saignements de manière satisfaisante; si elle est altérée, un coma hépatique d'issue fatale peut survenir.
9. Paramètres biochimiques. Un taux d'albumine sérique inférieur à 2,5 g% est défavorable. Une hyponatrémie inférieure à 120 mmol/l, non associée à un traitement diurétique, est également un indicateur de mauvais pronostic. L'activité des transaminases et la globuline sérique n'ont aucune valeur pronostique.
10. Une hypoprothrombinémie persistante, accompagnée de la formation spontanée d'hématomes et d'ecchymoses, est un signe de mauvais pronostic.
11. L'hypotension artérielle persistante (pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg) est un signe de mauvais pronostic.
12. Modifications histologiques du foie. La biopsie permet d'évaluer la gravité de la nécrose et de l'infiltration inflammatoire. En cas d'infiltration hépatique grasse, le traitement est généralement efficace.

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