Hépatite B chronique

L'hépatite B chronique n'est pas toujours précédée d'une forme aiguë identifiable. Cependant, la chronicisation survient parfois immédiatement après un épisode aigu. Dans d'autres cas, malgré une apparition brutale similaire à celle de la maladie aiguë, l'hépatite chronique est déjà présente. Chez environ 10 % des patients adultes atteints d'hépatite B aiguë, l'AgHBs ne disparaît pas du sérum dans les 12 semaines, et ils deviennent porteurs chroniques. Les nouveau-nés atteints d'hépatite B deviennent porteurs chroniques dans 90 % des cas.

Les principales voies de transmission du virus de l'hépatite B sont parentérales (injections diverses, notamment intraveineuses, transfusions de sang, de ses substituts et composants), sexuelles et de la mère au fœtus.

L'hépatite virale B aiguë se manifeste sous des formes anictériques, ictériques ou fulminantes. Après la guérison de l'hépatite virale B aiguë, l'AgHBs disparaît du sérum dans les 4 à 6 semaines suivant le début de la maladie.

La transition vers l'hépatite virale chronique s'accompagne d'une hépatite B. L'hépatite virale chronique B (HVHC-B) peut évoluer vers une cirrhose du foie (CV), susceptible de provoquer un cancer du foie.

L'hépatite B chronique est une conséquence d'une hépatite B aiguë causée par la persistance du virus de l'hépatite B dans l'organisme. L'hépatite B chronique est généralement divisée en deux variants principaux, selon que le virus est infecté par le variant « sauvage » (HBe positif) ou par le variant mutant (HBe négatif anti-HBe positif – variants mutants pré-core/promoteur core). Chacun de ces variants présente une répartition inégale selon les régions et se distingue par un profil biochimique et de réplication de l'activité du VHB et une réponse au traitement par interféron et analogues nucléosidiques. Aux premiers stades de l'hépatite B chronique, un patient peut être porteur à la fois du VHB « sauvage » et de la souche mutante HBeAg négative. À mesure que l'infection dure, la souche « sauvage » du virus évolue sous l'influence du système immunitaire et le pourcentage de formes mutantes commence progressivement à prédominer. et par la suite, la variante mutante remplace le type « sauvage » du virus. À cet égard, on pense que l'hépatite virale B chronique HBeAg-négative est une phase de l'évolution naturelle de l'infection chronique par le VHB, et non une forme nosologique distincte. Il est également proposé de distinguer l'hépatite B chronique à forte et faible activité réplicative. L'utilisation de la PCR a permis d'identifier les patients présentant une faible virémie et d'établir un lien entre une charge virale constamment élevée et des évolutions défavorables de la maladie – cirrhose du foie et carcinome hépatocellulaire. Une charge virale constamment élevée est actuellement proposée comme l'un des critères de prescription d'un traitement antiviral à un patient atteint d'une infection chronique par le VHB.

Cependant, seuls les résultats d'une étude morphologique du foie permettent de diagnostiquer une hépatite d'une activité et d'un stade particuliers, en se basant sur des indicateurs tels que la sévérité de l'inflammation et de la fibrose. Ainsi, tout patient présentant un taux détectable de VHB doit être considéré comme atteint d'hépatite B chronique. Le degré d'activité de l'hépatite et le stade de la fibrose diagnostiqués morphologiquement, associés à la dynamique de l'activité des ALAT et de la charge virale, permettent au clinicien d'établir un diagnostic précis et de décider de la pertinence ou non d'un traitement antiviral à ce stade.

Les critères de portage asymptomatique du VHB sont une combinaison de plusieurs caractéristiques: persistance de l'HBsAg pendant 6 mois ou plus en l'absence de marqueurs sérologiques de la réplication du VHB (HBeAg, anti-HBcIgM), taux normaux de transaminases hépatiques, absence de modifications histologiques du foie ou tableau d'hépatite chronique avec activité nécro-inflammatoire minimale [indice d'activité histologique (HAI) 0-4] et taux d'ADN du VHB < 105 ^copies /ml.

En termes de morphologie hépatique, le « portage inactif de l'AgHBs » peut être défini comme une infection persistante par le VHB sans processus inflammatoire-nécrotique hépatique prononcé ni fibrose. Malgré un pronostic généralement favorable pour la plupart de ces patients, le statut de « porteur inactif du virus » ne peut être considéré comme permanent, car chez les patients en phase de « portage inactif de l'AgHBs », une réactivation de l'infection par le VHB et le développement répété d'un processus inflammatoire-nécrotique hépatique prononcé sont possibles. Chez cette catégorie de personnes, la formation d'une cirrhose et le développement d'un carcinome hépatocellulaire sont également possibles, ce qui justifie la nécessité d'une surveillance dynamique à vie de ce groupe de patients. Parallèlement, une élimination spontanée de l'AgHBs survient chaque année chez 0,5 % des « porteurs inactifs de l'AgHBs », et des anticorps anti-HBs sont ensuite détectés dans le sang de la plupart de ces patients.

L'infection chronique par le VHB se caractérise par une grande variété de variantes cliniques de l'évolution et des conséquences de la maladie. L'évolution naturelle de l'infection chronique par le VHB se décompose en quatre phases, selon la présence d'AgHBe dans le sang du patient, le degré d'augmentation de l'ALAT et le niveau de virémie: la phase de tolérance immunitaire, la phase de clairance immunitaire, la phase de contrôle immunitaire et la phase de réactivation.

Les facteurs de risque indépendants du développement d'un carcinome hépatocellulaire sont le sexe masculin du patient, le tabagisme, l'abus d'alcool, des taux élevés d'ALAT, la présence d'HBeAg et des taux constamment élevés d'ADN du VHB (> 10 ⁵ copies/ml, soit 20 000 UI).

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Hépatite B chronique HBe positive

L'hépatite chronique due à une infection par le VHB, causée par la forme « sauvage » du virus, est répandue principalement en Europe et en Amérique du Nord, mais survient également dans les régions où le portage de l'HBsAg est élevé. Elle se caractérise par une augmentation constante de l'activité des transférases hépatiques et une virémie élevée. L'évolution de cette variante de l'hépatite B varie selon l'âge au moment de l'infection. Chez les enfants infectés in utero ou périnatalement jusqu'à 18-20 ans, une phase de tolérance immunitaire est observée: taux d'ALAT normaux, absence de signes cliniques, modifications histologiques hépatiques minimes, mais présence d'une réplication élevée de l'ADN du VHB et d'une HBeAgémie. À l'âge adulte, une élimination spontanée de l'HBeAg survient chez certains de ces patients. La clairance immunitaire de l'HBeAg peut être asymptomatique ou accompagnée de signes cliniques d'hépatite B aiguë. Par la suite, une rémission de la maladie peut survenir et une transition vers la phase d'infection chronique par le VHB avec un niveau indétectable d'ADN du VHB dans le contexte d'une HBsAgémie persistante.

Cependant, une proportion significative de personnes infectées in utero ou périnatalement développent ultérieurement une hépatite virale B chronique AgHBe positive avec des taux élevés d'ALAT dans le sérum sanguin, la séroconversion AgHBe/anti-HBe ne se produit jamais et une hépatite progressive se développe avec une possible évolution vers une cirrhose du foie. Si l'infection survient dans l'enfance, la plupart des enfants AgHB positifs présentent des taux élevés d'ALAT dans le sérum sanguin, et la séroconversion AgHBe en anti-HBe survient généralement entre 13 et 16 ans. Chez les patients infectés à l'âge adulte (typique en Europe et en Amérique du Nord), la maladie se caractérise par la présence de symptômes cliniques, une activité ALAT élevée persistante, la présence d'AgHBe et d'ADN du VHB dans le sang et un tableau histologique d'hépatite chronique. Parmi les patients de tous âges infectés par le VHB pendant l'enfance ou l'âge adulte, le taux d'élimination spontanée de l'AgHBe de l'organisme varie de 8 à 12 % par an. Le taux de clairance spontanée de l'AgHBs est de 0,5 à 2 % par an. Globalement, 70 à 80 % des patients atteints d'une infection chronique par le VHB deviennent porteurs asymptomatiques au fil du temps, et 20 à 50 % des patients atteints d'une infection chronique par le VHB développent une maladie évolutive et peuvent développer une cirrhose du foie et un carcinome hépatocellulaire dans les 10 à 50 ans.

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Hépatite B chronique HBeAg-négative

L'hépatite chronique causée par une variante mutante du VHB est caractérisée par la présence d'anti-HBe dans le sang, l'absence d'HBeAg et des concentrations plus faibles de VHB par rapport à la népatite virale B HBcAg-positive. L'hépatite virale B chronique HBeAg-négative est la forme la plus courante en Europe du Sud et en Asie, en Europe du Nord et aux États-Unis, elle survient chez 10 à 40 % des personnes atteintes d'une infection chronique par le VHB. Français Dans la région méditerranéenne, l'infection par cette variante de l'hépatite virale B survient généralement dans l'enfance, est asymptomatique pendant 3 à 4 décennies, conduisant à une cirrhose du foie en moyenne vers l'âge de 45 ans. L'évolution de l'hépatite virale B chronique HBeAg-négative se caractérise soit par une activité AST et ALT constamment élevée (3 à 4 fois supérieure à la normale), observée chez 3 à 40 % des patients, soit par une activité AST et ALT fluctuante (45 à 65 %) et de rares rémissions spontanées à long terme (6 à 15 %) des cas. La transition de l'hépatite B chronique HBeAg-négative vers une phase inactive non réplicative de portage viral ou une guérison spontanée n'est presque jamais observée.

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Traitement de l'hépatite B chronique

Les éléments constitutifs du concept de « réponse au traitement » sont désormais définis et standardisés.

• Réponse biochimique (ce qui signifie que le patient avait un taux d'ALT élevé avant le traitement) - normalisation des taux d'ALT pendant le traitement.
• Réponse histologique - amélioration des indices d'activité histologique de 2 points (selon l'échelle IGA - indice d'activité histologique - 0-18 points) sans aggravation des indices de fibrose ou avec amélioration de cet indice lors de la comparaison des résultats de la biopsie hépatique avant et après la fin du traitement.
• Réponse virologique - une diminution du niveau de charge virale dans le sang à un niveau indétectable (en fonction de la sensibilité de la méthode et du système de test utilisé) et la disparition de l'HBeAg chez un patient avec présence d'HBeAg dans le sang avant le début du traitement.
• Réponse complète - présence de critères de réponse biochimique et virologique et disparition de l'HBeAg.

On distingue également les concepts suivants: réponse au traitement pendant la thérapie, réponse persistante pendant la thérapie (tout au long du traitement), réponse à la fin de la thérapie (à la fin du traitement prévu), réponse soutenue après la fin de la thérapie au sixième mois et réponse soutenue après la fin de la thérapie au 12e mois.

Les termes suivants sont également utilisés pour décrire les exacerbations:

• percée virologique - apparition ou augmentation de la charge virale ADN du VHB de plus de 1xIg10 (augmentation de dix fois) après obtention d'une réponse virologique dans le contexte d'un traitement antiviral;
• Percée virologique (rebond): augmentation de la charge virale en ADN du VHB de plus de 20 000 UI/ml ou augmentation de la charge virale en ADN du VHB supérieure à celle enregistrée avant le traitement, tout en poursuivant le traitement antiviral. La durée du traitement, y compris après l'atteinte de l'objectif final (consolidation du résultat, traitement de consolidation), dépend du type d'hépatite virale B chronique et du médicament utilisé.

Le traitement de l'hépatite B chronique est réalisé avec des préparations d'interféron ou des analogues nucléosidiques.

En Ukraine, 2 types de médicaments interférons (interféron alpha standard, interféron alpha-2 pégylé) et 3 analogues nucléosidiques sont enregistrés pour le traitement de l'hépatite B chronique: lamivudine, entécavir et telbivudine.

Traitement à l'interféron

Un traitement par interféron standard est recommandé chez les patients atteints d'hépatite B chronique présentant une faible charge virale et des taux élevés d'aminotransférases sériques (supérieurs à 2 valeurs normales), car le traitement est inefficace en cas de charge virale élevée et d'ALAT normale. Le traitement par interféron standard chez les patients atteints d'hépatite B chronique HBe positive permet d'obtenir une séroconversion AgHBe/anti-HBe chez 18 à 20 % des patients, une réponse biochimique stable est observée chez 23 à 25 % des patients et une réponse virologique au traitement chez 37 % des patients. Chez 8 % des patients ayant répondu au traitement, une réponse complète au traitement (disparition de l'AgHBs) peut être obtenue. Dans l'hépatite B chronique HBeg négative, malgré un pourcentage plus élevé de patients répondant au traitement, une réponse stable n'est observée pendant le traitement (60 à 70 % de réponse virologique et biochimique), et dans la plupart des cas, une exacerbation est observée après l'arrêt du traitement. Le traitement est réalisé pendant 16 semaines à la dose de 5 millions d'UI par jour ou de 10 millions d'UI trois fois par semaine par voie sous-cutanée.

L'interféron alpha-2 pégylé a les mêmes indications que l'interféron standard, mais son efficacité thérapeutique est supérieure en termes de séroconversion (27-32 %). Le traitement est administré pendant 48 semaines à la dose de 180 µg une fois par semaine par voie sous-cutanée.

Traitement par lamivudine

Chez les patients atteints d'hépatite B chronique HBe-positive, une séroconversion AgHBe/anti-HBe est obtenue dans 16 à 18 % des cas après administration de 100 mg du médicament par voie orale une fois par jour pendant un an et dans 27 % des cas après administration de ce médicament pendant deux ans. Une amélioration du tableau histologique du foie a été observée, indépendamment de la séroconversion, chez environ 50 % des patients. Chez les patients atteints d'hépatite B chronique HBe-négative, une réponse virologique et biochimique est observée chez 70 % des patients lors d'un traitement par lamivudine pendant 48 à 52 semaines. Cependant, après l'arrêt du traitement, un retour de la virémie et une augmentation de l'activité des ALAT sont observés chez 90 % des patients. Une amélioration du tableau histologique du foie est également observée chez plus de la moitié des patients après un an de traitement. En règle générale, aucune réponse virologique complète n'est observée. La thérapie combinée avec l’interféron et la lamivudine n’a montré aucun avantage par rapport à la monothérapie avec les interférons pégylés.

Un inconvénient majeur du traitement par lamivudine est la forte probabilité de développer une résistance au médicament (17 à 30 % après 2 ans) due à une mutation virale. Le traitement peut être arrêté 6 mois après la séroconversion (6 mois de traitement consolidé). Le traitement est administré à la dose de 100 mg par jour per os. La lamivudine présente un bon profil de sécurité.

Traitement par l'entécavir

L'entécavir inhibe la réplication du VHB de manière plus efficace et plus rapide dans les 48 semaines de traitement (efficacité de 67 et 90 % respectivement dans l'hépatite B chronique HBe positive et HBe négative) et avec une efficacité de plus de 70 % dans l'obtention d'une rémission biochimique dans les deux formes d'hépatite B chronique. L'effet de réduction rapide de la charge virale est observé, y compris chez les patients présentant une activité réplicative initialement élevée. Une réponse histologique est observée chez 70 à 72 % des patients atteints d'hépatite B chronique HBe positive et HBe négative après 48 semaines de traitement. La fréquence de la séroconversion HBe/anti-HBe après un an de traitement ne dépasse pas 21 %, mais augmente avec la durée du traitement (chez 11 % des patients ayant poursuivi le traitement pendant un an). Un avantage significatif de l'entécavir est la faible probabilité de développer une résistance au traitement (moins de 1 % après 5 ans de traitement). La durée optimale du traitement n'a pas été déterminée. L'entécavir est administré à la dose de 0,5 mg par jour par voie orale. La durée du traitement de consolidation de l'infection par le virus de l'hépatite B HBe+ est recommandée pendant au moins 6 mois. Chez les patients présentant une résistance ou une réfractarité à la lamivudine, le traitement est administré à la dose de 1,0 mg par jour pendant au moins 6 mois. L'entécavir présente un bon profil de sécurité.

Traitement par telbivudine

La telbivudine se caractérise par une suppression efficace de la réplication du VHB en 48 semaines de traitement (efficacité de 60 et 88 % dans l'hépatite B chronique HBe positive et HBe négative, respectivement, et plus de 70 % dans la rémission biochimique des deux formes d'hépatite virale B chronique). Une réponse histologique est observée chez 65 à 67 % des patients atteints d'hépatite B chronique HBe positive et HBe négative. La fréquence de séroconversion HBe, anti-HBe après un an de traitement ne dépasse pas 23 %. Le risque de développer une résistance à la telbivudine est significativement plus faible qu'à la lamivudine, mais plus élevé qu'avec l'entécavir (8 à 17 % après 2 ans de traitement). La telbivudine présente un bon profil de sécurité. Le traitement par telbivudine est administré à la dose de 600 mg par jour per os. La durée du traitement de consolidation de l'hépatite virale B HBe positive est recommandée pendant au moins 6 mois.

Les patients atteints d'hépatite B chronique sont aptes au travail. Il est recommandé d'être suivi par un infectiologue, un polyclinique ou un spécialiste du centre d'hépatologie. En cas d'exacerbation enzymatique de la maladie, il est recommandé d'arrêter de travailler. En cas d'augmentation de l'activité des ALAT supérieure à 10, une hospitalisation est recommandée. Les patients atteints de cirrhose hépatique ont une capacité de travail limitée en l'absence de décompensation et sont incapables de travailler en présence de symptômes de décompensation.

L'entécavir (Baraclude) est un analogue nucléosidique de la guanosine doté d'une activité puissante et sélective contre l'ADN polymérase du virus de l'hépatite B. Il inhibe rapidement et fortement la réplication virale jusqu'à des niveaux indétectables et se caractérise également par un faible niveau de résistance.

Indications d'utilisation. Ce médicament est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, accompagnée d'une insuffisance hépatique compensée, de signes de réplication virale active et d'une inflammation hépatique.

Actuellement, l'efficacité clinique de l'entécavir a été établie dans six essais cliniques de phase II-III, et douze autres essais de phase II-IV sont prévus pour étudier l'efficacité de l'entécavir chez certaines catégories de patients, ainsi que pour déterminer son efficacité comparative avec d'autres médicaments antiviraux. Il convient de noter que la plupart des essais cliniques sur l'entécavir ont été menés avec la participation de centres de recherche russes.

D'après les résultats des études cliniques d'enregistrement, qui ont porté sur un total d'environ 1 700 patients atteints d'hépatite B chronique, l'entécavir a démontré une capacité maximale à supprimer la réplication du virus de l'hépatite B et un risque minimal de développement de résistance, en particulier chez les patients n'ayant pas reçu auparavant d'analogues nucléosidiques.

Baraclude est bien toléré, présente un profil de sécurité élevé, comme la lamivudine, et est facile à utiliser (un comprimé par jour). De ce fait, il est inclus dans les recommandations modernes pour le traitement des patients atteints d'hépatite B chronique en première intention (par exemple, recommandations de l'American Association for the Study of Liver Diseases, 2007; recommandations de l'European Association for Liver Diseases, 2008).

Mode d'administration et posologie. Baraclude doit être pris par voie orale à jeun (c'est-à-dire au moins 2 heures après un repas et au plus tard 2 heures avant le repas suivant). La dose recommandée de Baraclude est de 0,5 mg une fois par jour. Chez les patients réfractaires à la lamivudine (c'est-à-dire les patients ayant des antécédents de virémie due au virus de l'hépatite B persistant pendant le traitement par lamivudine ou les patients présentant une résistance confirmée à la lamivudine), la dose recommandée est de 1 mg d'entécavir une fois par jour.