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Déficit en alpha-1-antitrypsine
Dernière revue: 04.07.2025
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Le déficit en alpha-1-antitrypsine est un déficit congénital en alpha-1-antitrypsine, une antiprotéase principalement pulmonaire, entraînant une destruction accrue des tissus par la protéase et un emphysème chez l'adulte. L'accumulation d'alpha-1-antitrypsine anormale dans le foie peut provoquer une maladie hépatique chez l'enfant comme chez l'adulte. Un taux sérique d'antitrypsine inférieur à 11 mmol/L (80 mg/dL) confirme le diagnostic. Le traitement du déficit en alpha-1-antitrypsine comprend l'arrêt du tabac, la prise de bronchodilatateurs, un traitement précoce de l'infection et, dans certains cas, un traitement substitutif par alpha-1-antitrypsine. Une maladie hépatique sévère peut nécessiter une transplantation.
Épidémiologie du déficit en alpha1-antitrypsine
Plus de 95 % des personnes atteintes d'un déficit sévère en alpha-1 antitrypsine et d'emphysème sont homozygotes pour l'allèle Z (PI*ZZ) et présentent des taux d'alpha-1 antitrypsine d'environ 30 à 40 mg/dL (5 à 6 μmol/L). La prévalence dans la population générale est de 1 pour 1 500 à 5 000. Les Caucasiens d'Europe du Nord sont les plus touchés; l'allèle Z est rare chez les Asiatiques et les Noirs. Bien que l'emphysème soit fréquent chez les patients atteints de PI*ZZ, de nombreux non-fumeurs homozygotes ne développent pas d'emphysème; ceux qui en développent ont généralement des antécédents familiaux de BPCO. Les fumeurs PI*ZZ ont une espérance de vie plus courte que les non-fumeurs PI*ZZ, et tous deux ont une espérance de vie plus courte que les non-fumeurs et les fumeurs PI*MM. Les hétérozygotes PI*MM non-fumeurs peuvent présenter un risque accru de développer une baisse plus rapide du VEMS au fil du temps que les personnes normales.
D'autres phénotypes rares incluent PI*SZ et deux types dont les allèles sont inexprimés, PI*Z-null et Pl*null-null. Le phénotype nul entraîne des taux sériques d'alpha-1-antitrypsine indétectables. Des taux sériques normaux d'alpha-1-antitrypsine de faible fonction peuvent être détectés avec des mutations rares.
Quelles sont les causes du déficit en alpha1 antitrypsine?
L'alpha-1-antitrypsine est un inhibiteur de l'élastase des neutrophiles (antiprotéase) dont la fonction principale est de protéger les poumons de la destruction tissulaire induite par les protéases. La majeure partie de l'alpha-1-antitrypsine est synthétisée par les cellules hépatiques et les monocytes et distribuée passivement dans la circulation sanguine jusqu'aux poumons; une partie est produite secondairement par les macrophages alvéolaires et les cellules épithéliales. La structure protéique (et donc la fonctionnalité) et la quantité d'alpha-1-antitrypsine circulante sont déterminées par l'expression codominante des allèles parentaux; plus de 90 allèles différents ont été identifiés et caractérisés par le phénotype inhibiteur de protéase (IP*).
L'hérédité de certains variants alléliques entraîne des modifications de la structure de la molécule d'alpha-1-antitrypsine, conduisant à sa polymérisation et à sa rétention dans les hépatocytes. L'accumulation hépatique de molécules aberrantes d'alpha-1-antitrypsine provoque un ictère cholestatique néonatal chez 10 à 20 % des patients; chez les autres, la protéine anormale est probablement détruite, bien que le mécanisme de protection précis ne soit pas entièrement élucidé. Environ 20 % des lésions hépatiques néonatales évoluent vers une cirrhose pendant l'enfance. Environ 10 % des patients sans maladie hépatique pendant l'enfance développent une cirrhose à l'âge adulte. L'atteinte hépatique augmente le risque de cancer du foie.
Au niveau pulmonaire, le déficit en alpha-1-antitrypsine augmente l'activité de l'élastase des neutrophiles, ce qui contribue à la destruction du tissu pulmonaire et conduit à l'emphysème (en particulier chez les fumeurs, car la fumée de cigarette augmente également l'activité des protéases). On estime que le déficit en alpha-1-antitrypsine est responsable de 1 à 2 % des cas de BPCO.
D’autres troubles potentiellement associés aux variantes de l’alpha1-antitrypsine comprennent la panniculite, les saignements potentiellement mortels (en raison d’une mutation qui redirige l’effet inhibiteur de l’alpha1-antitrypsine de l’élastase des neutrophiles vers un facteur de coagulation), les anévrismes, la colite ulcéreuse et la glomérulonéphrite.
Symptômes du déficit en alpha-1 antitrypsine
Les nourrissons atteints d'une maladie du foie présentent un ictère cholestatique et une hépatomégalie au cours de la première semaine de vie; l'ictère disparaît généralement entre deux et quatre mois. Une cirrhose du foie peut se développer pendant l'enfance ou à l'âge adulte.
Le déficit en alpha-1 antitrypsine provoque généralement un emphysème précoce; les symptômes du déficit en alpha-1 antitrypsine sont identiques à ceux de la BPCO. L'atteinte pulmonaire survient plus tôt chez les fumeurs que chez les non-fumeurs, mais dans les deux cas, elle se développe rarement avant l'âge de 25 ans. La gravité de l'atteinte pulmonaire est très variable; la fonction pulmonaire est bien préservée chez certains fumeurs PI*ZZ et peut être sévèrement altérée chez certains non-fumeurs PI*ZZ. Les personnes PI*ZZ identifiées dans les études de population (c'est-à-dire celles qui ne présentent aucun symptôme ni maladie pulmonaire) ont une meilleure fonction pulmonaire, qu'elles fument ou non, que les patients identifiés (qui sont identifiés parce qu'ils ont une maladie pulmonaire). Les personnes du groupe non identifié présentant un déficit sévère en antitrypsine et n'ayant jamais fumé ont une espérance de vie normale et une faible diminution de la fonction pulmonaire. L'obstruction des voies respiratoires est plus fréquente chez les hommes et chez les personnes souffrant d'asthme, d'infections respiratoires récurrentes, d'exposition professionnelle aux poussières et d'antécédents familiaux de maladie pulmonaire. La cause la plus fréquente de décès en cas de déficit en alpha-1 antitrypsine est l’emphysème, suivi de la cirrhose, souvent accompagnée d’un cancer du foie.
La panniculite, une maladie inflammatoire des tissus mous sous la peau, apparaît sous forme de plaques ou de nodules indurés, sensibles et décolorés, généralement sur la paroi abdominale inférieure, les fesses et les cuisses.
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Diagnostic du déficit en alpha1-antitrypsine
Un déficit en alpha-1 antitrypsine est suspecté chez les fumeurs qui développent un emphysème avant 45 ans; chez les non-fumeurs non professionnels qui développent un emphysème à tout âge; chez les patients présentant une prédominance d'emphysème du lobe inférieur (sur la base d'une radiographie pulmonaire); chez les patients ayant des antécédents familiaux d'emphysème ou de cirrhose inexpliquée; chez les patients atteints de panniculite; chez les nouveau-nés présentant un ictère ou une élévation des enzymes hépatiques; et chez tout patient présentant une maladie hépatique inexpliquée. Le diagnostic est confirmé par la mesure du taux sérique d'alpha-1 antitrypsine (< 80 mg/dL ou < 11 μmol/L).
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Traitement du déficit en alpha1-antitrypsine
Le traitement de la forme pulmonaire de la maladie repose sur l'alpha-1-antitrypsine humaine purifiée (60 mg/kg par voie intraveineuse pendant 45 à 60 minutes, administrée une fois par semaine, ou 250 mg/kg pendant 4 à 6 heures, administrée une fois par mois), ce qui permet de maintenir les taux sériques d'alpha-1-antitrypsine au-dessus de la valeur cible protectrice de 80 mg/dL (35 % de la normale). L'emphysème entraînant des modifications structurelles permanentes, le traitement ne peut améliorer ni la structure ni la fonction pulmonaire endommagée, mais sert à stopper la progression. Le traitement du déficit en alpha-1-antitrypsine est extrêmement coûteux et est donc réservé aux patients non-fumeurs, présentant des anomalies légères à modérées de la fonction pulmonaire et un taux sérique d'alpha-1-antitrypsine < 80 mg/dL (< 11 μmol/L). Le traitement du déficit en alpha-1-antitrypsine n'est pas indiqué chez les patients atteints d'une forme grave de la maladie ou présentant un phénotype normal ou hétérozygote.
L'arrêt du tabac, l'utilisation de bronchodilatateurs et le traitement précoce des infections des voies respiratoires sont particulièrement importants chez les patients présentant un déficit en alpha-1-antitrypsine et souffrant d'emphysème. Des médicaments expérimentaux, comme l'acide phénylbutyrique, capable d'inverser le métabolisme des protéines antitrypsines anormales dans les hépatocytes, stimulant ainsi la libération de protéines, sont à l'étude. Chez les personnes de moins de 60 ans présentant un déficit sévère, une transplantation pulmonaire doit être envisagée. La réduction du volume pulmonaire pour traiter l'emphysème en cas de déficit en antitrypsine est controversée. La thérapie génique est à l'étude.
Le traitement des maladies hépatiques est efficace. Le traitement enzymatique substitutif est inefficace, car le déficit en alpha-1-antitrypsine est dû à un métabolisme anormal et non à un déficit enzymatique. Une transplantation hépatique peut être réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Le traitement de la panniculite est encore peu développé. On utilise des glucocorticoïdes, des antipaludiques et des tétracyclines.
Quel est le pronostic du déficit en alpha1 antitrypsine?
Le déficit en alpha-1 antitrypsine a un pronostic variable, principalement lié au degré de lésion pulmonaire.