Hémochromatose

L'hémochromatose (cirrhose pigmentaire du foie, diabète bronzé) est une maladie héréditaire caractérisée par une absorption accrue de fer dans l'intestin et un dépôt de pigments contenant du fer dans les organes et les tissus (principalement sous forme d'hémosidérine), avec développement d'une fibrose. Outre l'hémochromatose héréditaire (idiopathique, primaire), il existe également une hémochromatose secondaire, qui se développe dans le contexte de certaines maladies.

Cette maladie a été décrite pour la première fois en 1886 sous le nom de diabète bronze. L'hémochromatose héréditaire est une maladie métabolique autosomique récessive caractérisée par une absorption accrue de fer dans l'intestin sur plusieurs années. Des quantités excessives de fer s'accumulent dans les tissus, pouvant atteindre 20 à 60 g. Si 5 mg de fer consommés quotidiennement par l'alimentation sont retenus dans les tissus, il faudra environ 28 ans pour accumuler 50 g.

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Causes hémochromatose

Actuellement, le rôle des facteurs génétiques dans le développement de l'hémochromatose idiopathique est prouvé. La prévalence du gène de l'hémochromatose héréditaire (localisé sur le bras court du chromosome VI et étroitement associé à la région des antigènes du système d'histocompatibilité HLA) est de 0,03 à 0,07 %, avec une fréquence d'hétérozygotie d'environ 10 % dans la population européenne. L'hémochromatose se développe dans 3 à 5 cas pour 1 000 porteurs du gène de l'hémochromatose héréditaire et se transmet selon un mode autosomique récessif. Un lien a été établi entre l'hémochromatose héréditaire – un défaut enzymatique congénital entraînant une accumulation de fer dans les organes internes – et les antigènes du système d'histocompatibilité HLA – A3, B7, B14, A11.

Mécanismes génétiques moléculaires de l'hémochromatose

Sheldon, dans sa monographie classique, a décrit l'hémochromatose idiopathique comme une erreur métabolique congénitale. La découverte d'un lien génétique entre l'hémochromatose et les antigènes HLA a permis d'établir que la transmission se fait selon un mode autosomique récessif et que le gène est situé sur le chromosome 6. Parmi la population blanche, la fréquence de l'homozygotie (maladie) est de 0,3 %, celle du portage hétérozygote est de 8 à 10 %.

Le lien génétique avec HLA-A est stable, la fréquence de recombinaison est de 0,01 (1 %). Par conséquent, le gène défectueux régulant l'absorption du fer a d'abord été recherché dans la région du gène HLA-A, mais il n'y a pas été trouvé. Les méthodes de génétique moléculaire ont permis d'obtenir des régions d'ADN situées plus près du télomère et d'identifier de nouveaux marqueurs polymorphes. Une étude du déséquilibre de liaison à l'aide de ces marqueurs a montré une association de l'hémochromatose avec D ₆ S ₁₀₅ et D ₆ S ₁₂₆₀. Des études complémentaires dans cette direction et une analyse des haplotypes nous permettent de considérer que le gène est situé entre D ₆ S ₂₂₃₈ et D ₆ S ₂₂₄₁, à 3-4 mégabases de HLA-A en direction du télomère. Une recherche approfondie dans une région de 250 kilobases de long située entre ces marqueurs a révélé un nouveau gène, appelé HLA-H. La mutation de ce gène (Cis282Tyr) se retrouve dans les chromosomes des patients atteints d'hémochromatose dans 85 % des cas, tandis que dans les chromosomes témoins sa fréquence était de 3 %. 83 % des patients atteints d'hémochromatose étaient homozygotes pour cette mutation.

Le gène présumé de l'hémochromatose est homologue au HLA, et la mutation semble affecter une région fonctionnellement importante. Cependant, la protéine codée par ce gène, son rôle dans le métabolisme du fer et, par conséquent, la confirmation de sa nature hémochromatique restent à élucider. Auparavant, l'association entre les antigènes HLA et le métabolisme du fer n'avait été démontrée que chez des souris présentant un déficit en bêta _-2 -microglobuline, chez lesquelles le fer s'accumulait dans les organes parenchymateux par un mécanisme inconnu.

Des études ont montré que dans environ 50 % des cas, les chromosomes porteurs du gène défectueux responsable de l'hémochromatose contiennent entre HLA-A et D6S1260 le _{même ensembled'} allèles marqueurs, ce qui est rarement observé chez les personnes non hémochromatosiques. Ce gène est appelé haplotype ancestral. On pense qu'il s'agit de l'haplotype de la première personne à développer une hémochromatose et qu'il contient le gène muté récemment décrit. La corrélation entre l'haplotype et le degré d'accumulation de fer a montré que l'haplotype ancestral est associé à un excès de fer plus important. De plus, les résultats de la détermination du taux de fer suggèrent que les hétérozygotes pourraient être protégés contre la carence en fer. Cela pourrait accroître la survie et expliquer pourquoi l'hémochromatose est l'une des maladies les plus courantes associées à une mutation d'un seul gène.

L'hémochromatose étant étroitement associée aux antigènes HLA, leur sérotypage est important pour une détection précoce (avant l'accumulation de fer) de l'hémochromatose chez la fratrie du patient. Cependant, à l'avenir, l'analyse des mutations génétiques de l'hémochromatose remplacera ce test.

• Hétérozygotes

Un quart des hétérozygotes présentent des taux de fer sérique légèrement élevés, sans accumulation excessive de fer ni lésion tissulaire. Cependant, cela peut se produire si les hétérozygotes présentent également d'autres troubles du métabolisme du fer, comme une anémie hémolytique.

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Pathogénèse

À ce jour, aucune anomalie de la structure de la ferritine ou de la transferrine n'a été identifiée dans l'hémochromatose héréditaire. Cependant, un trouble du blocage des récepteurs de la transferrine dans le duodénum (mais pas dans le foie) a été établi. Le gène défectueux est situé sur le chromosome 6, ce qui permet d'exclure une anomalie primaire des sous-unités de la ferritine exprimées par les gènes situés sur les chromosomes 11 (sous-unité H) et 19 (sous-unité L), de la transferrine et de son récepteur exprimés par les gènes du chromosome 3, et de la protéine régulatrice, dont le gène est localisé sur le chromosome 9. S'il est prouvé que le gène situé sur le chromosome 6 est responsable du développement de l'hémochromatose, la description de la protéine qu'il code permettra d'envisager sous un nouvel angle la régulation du métabolisme du fer.

Dans l'hémochromatose idiopathique, le principal défaut fonctionnel est une perturbation de la régulation de l'absorption du fer par les cellules de la muqueuse gastro-intestinale, ce qui entraîne une absorption excessive de fer, suivie d'un dépôt excessif d'hémosidérine, un pigment contenant du fer, dans le foie, le pancréas, le cœur, les testicules et d'autres organes (absence de « limitation de l'absorption »). Cela entraîne la mort des éléments fonctionnellement actifs et le développement d'un processus sclérotique. Des symptômes cliniques de cirrhose du foie, de diabète sucré et de cardiomyopathie métabolique apparaissent.

L'organisme d'une personne en bonne santé contient 3 à 4 g de fer, contre 20 à 60 g en cas d'hémochromatose. Cela s'explique par le fait que l'absorption quotidienne de fer est d'environ 10 mg chez les personnes atteintes d'hémochromatose, contre environ 1,5 mg (maximum 2 mg) chez un adulte en bonne santé. Ainsi, en un an, environ 3 g de fer s'accumulent dans l'organisme d'un patient atteint d'hémochromatose. C'est pourquoi les principaux signes cliniques de l'hémochromatose apparaissent environ 7 à 10 ans après le début de la maladie.

L'hémochromatose secondaire se développe le plus souvent en cas de cirrhose du foie, d'abus d'alcool et d'une alimentation protéique inadéquate.

Dans la cirrhose du foie, la synthèse de la transferrine, qui fixe le fer dans le sang et le transporte vers la moelle osseuse (pour l'érythropoïèse), vers les tissus (pour l'activité des enzymes de la respiration tissulaire) et vers les réserves de fer, est réduite. En cas de déficit en transferrine, le fer non utilisé pour le métabolisme s'accumule. De plus, dans la cirrhose du foie, la synthèse de la ferritine, une forme de réserve de fer, est perturbée.

L'abus d'alcool entraîne une absorption accrue du fer dans l'intestin, ce qui contribue à une apparition plus rapide des symptômes de l'hémochromatose héréditaire ou des lésions hépatiques et au développement d'une forme secondaire de la maladie.

La présence d’anastomoses dans le système porte améliore le dépôt de fer dans le foie.

Dans l'anémie réfractaire au fer (sidéroachrose) et la thalassémie majeure, le fer absorbé n'est pas utilisé, s'avère excessif et se dépose dans le foie, le myocarde et d'autres organes et tissus.

Pathomorphologie de l'hémochromatose

Partout où le fer se dépose, il provoque une réaction tissulaire sous forme de fibrose.

Aux stades précoces de la maladie hépatique, seule une fibrose des zones portales peut être observée, avec dépôt de fer dans les hépatocytes périportaux et, dans une moindre mesure, dans les cellules de Kupffer. Ensuite, des cloisons fibreuses entourent des groupes de lobules et des ganglions de forme irrégulière (image évoquant une feuille de houx). L'architecture du foie est partiellement préservée, bien qu'une cirrhose à gros nodules finisse par se développer. Les modifications graisseuses sont rares et la teneur en glycogène des hépatocytes est normale.

Les patients atteints de cirrhose du foie avec des zones du foie qui ne contiennent pas de fer ont un risque accru de développer un carcinome hépatocellulaire.

Dans le pancréas, on détecte une fibrose et une dégénérescence du parenchyme avec des dépôts de fer dans les cellules acineuses, les macrophages, les îlots de Langerhans et dans le tissu fibreux.

Des modifications importantes se développent dans le muscle cardiaque, dont les fibres présentent des accumulations de pigments contenant du fer. La dégénérescence des fibres est inhabituelle; une sclérose des artères coronaires est souvent observée.

Les dépôts de fer ne sont pas détectables dans la rate, la moelle osseuse et l'épithélium duodénal. Ils sont généralement absents du cerveau et du tissu nerveux.

L'atrophie épidermique peut entraîner un amincissement important de la peau. Les follicules pileux et les glandes sébacées ne sont pas exprimés. Une augmentation de la teneur en mélanine dans la couche basale est caractéristique. Le fer est généralement absent de l'épiderme, mais on le trouve dans ses couches profondes, notamment dans la couche basale.

Des dépôts de fer et une fibrose se trouvent dans les glandes endocrines, notamment le cortex surrénalien, l’hypophyse antérieure et la glande thyroïde.

Les testicules sont petits et mous. Ils présentent une atrophie de l'épithélium germinatif sans dépôt de fer, une fibrose interstitielle et du fer est présent dans les parois capillaires.

• Lien avec l'alcoolisme

L'alcoolisme est fréquent chez les patients présentant des manifestations cliniques d'hémochromatose, mais rare chez les proches atteints d'une maladie asymptomatique. L'abus d'alcool peut accélérer l'accumulation de fer chez les personnes génétiquement prédisposées à l'hémochromatose. Chez les patients atteints d'hémochromatose, la consommation d'alcool aggrave les lésions hépatiques. Lors d'une expérience sur des lésions hépatiques alcooliques, l'ajout de fer à l'alimentation a entraîné une cirrhose.

Symptômes hémochromatose

L'hémochromatose touche principalement les hommes (le ratio hommes/femmes est de 20:1), les symptômes les plus prononcés apparaissant entre 40 et 60 ans. La plus faible incidence de la maladie chez les femmes s'explique par le fait que celles-ci perdent du fer avec le sang menstruel sur une période de 25 à 35 ans. L'excès de fer est éliminé pendant les menstruations et la grossesse. Les femmes atteintes d'hémochromatose ont généralement (mais pas toujours) des règles rares ou inexistantes, ou ont des antécédents d'hystérectomie ou de ménopause prolongée (sur plusieurs années). Des cas d'hémochromatose familiale ont été décrits, où les menstruations étaient maintenues chez deux femmes de générations différentes. Une hémochromatose juvénile familiale a également été décrite. Chez les hommes, les symptômes de l'hémochromatose apparaissent plus tôt que chez les femmes.

L'hémochromatose est rarement diagnostiquée chez les patients de moins de 20 ans; elle est le plus souvent détectée entre 40 et 60 ans. Chez l'enfant, l'hémochromatose est plus aiguë et se manifeste par une pigmentation cutanée, des troubles endocriniens et des lésions cardiaques.

Symptômes classiques de l'hémochromatose: léthargie, apathie, pigmentation de la peau, hypertrophie du foie, diminution de l'activité sexuelle, perte de cheveux dans les zones de croissance secondaire des cheveux et souvent diabète sucré.

La possibilité d'une hémochromatose doit être envisagée dans tous les cas d'hépatomégalie asymptomatique chez un homme présentant des paramètres biochimiques hépatiques pratiquement normaux. Compte tenu de la forte prévalence des hétérozygotes dans la population, nous pensons que la maladie se développe plus souvent qu'elle n'est diagnostiquée. En moyenne, il s'écoule 5 à 8 ans entre l'apparition des premiers symptômes et le diagnostic.

Les principaux symptômes de l’hémochromatose:

1. Une pigmentation cutanée (mélasma) est observée chez 52 à 94 % des patients. Elle est causée par le dépôt de pigments non ferreux (mélanine, lipofuscine) et d'hémosidérine dans l'épiderme. La gravité de la pigmentation dépend de la durée de la maladie. La peau présente une couleur fumée, bronze, grisâtre, particulièrement visible sur les zones exposées du corps (visage, mains), les zones précédemment pigmentées, les aisselles et la région génitale.
2. Une hypertrophie du foie est observée chez 97 % des patients au stade avancé de la maladie; le foie est dense et souvent douloureux.

Dans 37 % des cas, on observe des douleurs abdominales, généralement sourdes, accompagnées d'une sensibilité hépatique. Cependant, la douleur est parfois si intense qu'elle simule un abdomen aigu et peut s'accompagner d'un collapsus et entraîner une mort subite. Le mécanisme de ces manifestations cliniques reste mal connu. Un rôle est attribué à la libération de ferritine par le foie, qui possède des propriétés vasoactives.

Les signes d'insuffisance hépatocellulaire sont généralement absents, l'ascite étant rare. La rate peut être palpée, mais elle atteint rarement des tailles importantes. Les saignements des varices œsophagiennes sont rares.

Un cancer primitif du foie se développe chez 15 à 30 % des patients atteints de cirrhose. Il peut être diagnostiqué dès les premières manifestations cliniques de la maladie, en particulier chez les patients âgés. Il doit être suspecté en cas d'aggravation de l'état du patient, accompagnée d'une hépatocystose rapide, de douleurs abdominales et d'ascite. Une augmentation du taux sérique d'alpha-fœtoprotéine est possible.

4. Troubles endocriniens.

Environ deux tiers des patients développent des manifestations cliniques du diabète, qui peuvent se compliquer d'une néphropathie, d'une neuropathie, d'une maladie vasculaire périphérique et d'une rétinopathie proliférative. Chez certains patients, le diabète est facilement traité, tandis que chez d'autres, même de fortes doses d'insuline sont inefficaces. Le développement du diabète peut être facilité par une prédisposition héréditaire, une cirrhose du foie, qui entraîne une intolérance au glucose, et des lésions directes du pancréas par des dépôts de fer.

Environ deux tiers des patients présentent un dysfonctionnement hypophysaire à des degrés divers. Ce dysfonctionnement peut être dû à un dépôt de fer dans l'hypophyse antérieure, indépendamment de la gravité des lésions hépatiques ou du degré de trouble du métabolisme du fer. Les cellules productrices d'hormones gonadotropes sont affectées de manière sélective, ce qui se manifeste par une diminution des taux sériques de prolactine et d'hormone lutéinisante, ainsi que par une réponse réduite à l'introduction de l'hormone de libération de la thyro-gonadotrophine et de l'hormone de libération des gonadotrophines (TGH) et à la prise de clomifène. L'insuffisance de la fonction gonadotrope de l'hypophyse entraîne une atrophie testiculaire, une impuissance, une perte de libido, une atrophie cutanée et une chute des cheveux dans les zones de croissance capillaire secondaire. Le taux de testostérone augmente avec l'introduction des gonadotrophines, ce qui indique que les testicules restent sensibles à ces hormones.

Le panhypopituitarisme avec hypothyroïdie et insuffisance surrénalienne est moins fréquent.

5. Insuffisance cardiaque.

La cardiomyopathie s'accompagne d'une hypertrophie du cœur, de troubles du rythme et de l'apparition progressive d'une insuffisance cardiaque résistante au traitement par glycosides cardiaques. L'insuffisance cardiaque congestive est la cause du décès de 35 % des patients atteints d'hémochromatose.

Des modifications de l'ECG au moment du diagnostic sont observées chez 88 % des patients atteints d'hémochromatose héréditaire. Parfois, surtout chez les patients jeunes, la maladie peut se manifester d'abord par des signes d'insuffisance cardiaque. La maladie cardiaque se caractérise par une défaillance progressive des sections droites, des troubles du rythme et peut parfois entraîner une mort subite. Elle peut ressembler à une péricardite constrictive ou à une cardiomyopathie. Le cœur est souvent sphérique. Un « cœur d'acier » est un cœur faible.

L’altération de la fonction cardiaque est principalement associée à un dépôt de fer dans le myocarde et le système de conduction.

6. Le syndrome de malabsorption métabolique est causé par un dysfonctionnement de l’intestin grêle et du pancréas dû au dépôt de pigment contenant du fer dans ces organes.
7. Arthropathie

Environ deux tiers des patients développent une arthropathie caractéristique affectant les articulations métacarpophalangiennes. Les articulations de la hanche et du poignet peuvent également être touchées. L'arthropathie peut être la première manifestation de l'hémochromatose et est due à une synovite aiguë causée par le dépôt de cristaux de pyrophosphate de calcium. L'examen radiographique révèle une arthrose hypertrophique, une chondrocalcinose des ménisques et du cartilage articulaire.

Les symptômes de l'hémochromatose peuvent persister longtemps (15 ans ou plus). En cas de cirrhose du foie, l'espérance de vie ne dépasse pas 10 ans. En cas d'hémochromatose secondaire, l'espérance de vie est plus courte.

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Formes

1. Hémochromatose héréditaire (idiopathique, primaire).
2. Hémochromatose secondaire, formes:
   1. Post-transfusion (dans l'anémie chronique, dans le traitement de laquelle les transfusions sanguines sont utilisées pendant une longue période).
   2. Alimentaire (hémochromatose de la tribu bantoue africaine due à une consommation excessive de fer avec les aliments et l'eau; cirrhose alcoolique du foie; probablement maladie de Kashin-Beck, etc.).
   3. Métabolique (trouble du métabolisme du fer dans la B-thalassémie intermédiaire, chez les patients atteints de cirrhose du foie lors du développement ou de l'imposition d'une anastomose porto-cave, lors d'une obstruction du canal pancréatique, d'une porphyrie cutanée, etc.).
   4. Origine mixte (thalassémie majeure, certains types d'anémie dysérythropoïétique - réfractaire au fer, sidéroachreste, sidéroblastique).

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Diagnostics hémochromatose

• Données de laboratoire sur l'hémochromatose

1. Numération formule sanguine: signes d'anémie (pas chez tous les patients), augmentation de la VS.
2. Analyse d'urine générale: une protéinurie modérée, une urobilinurie, une glucosurie sont possibles; l'excrétion de fer dans l'urine augmente jusqu'à 10-20 mg par jour (normale - jusqu'à 2 mg/jour).
3. Analyse biochimique du sang: taux de fer sérique supérieur à 37 μmol/l, ferritine sérique supérieure à 200 μmol/l, pourcentage de saturation de la transferrine supérieur à 50 %, augmentation de l'ALAT, gammaglobulines, test au thymol, altération de la tolérance au glucose ou hyperglycémie.
4. Diminution des taux sanguins de 11-OCS, 17-OCS, sodium, chlorures, hydrocortisone, diminution de l'excrétion urinaire quotidienne de 17-OCS, 17-KS, diminution des taux sanguins et urinaires d'hormones sexuelles.
5. Ponction sternale: le liquide de ponction contient une teneur élevée en fer.
6. Les biopsies cutanées révèlent un dépôt excessif de mélanine; les biopsies hépatiques, un dépôt d'hémosidérine et de lipofuscine, ainsi qu'un tableau de cirrhose micronodulaire. Selon les données de recherche, la teneur en fer du foie est multipliée par près de 40 dans l'hémochromatose primaire et par 3 à 5 dans l'hémochromatose secondaire.
7. Test de desféral – basé sur la capacité du desféral à lier le fer, la ferritine et l'hémosidérine et à les éliminer de l'organisme. Le test est considéré comme positif si, après administration intramusculaire de 0,5 à 1 g de desféral, plus de 2 mg de fer sont excrétés dans les urines par jour.
8. ferritine sérique

La ferritine est la principale protéine cellulaire responsable de l'accumulation du fer. Normalement, la ferritine, détectée dans le sérum sanguin, contient une faible quantité de fer et sa fonction est inconnue. Sa concentration est proportionnelle aux réserves de fer de l'organisme. Cependant, elle n'a de valeur diagnostique qu'en cas d'excès de fer non compliqué et ne permet pas un diagnostic fiable du stade précirrhotique de l'hémochromatose. Des valeurs normales n'excluent pas une accumulation excessive de fer. Cet indicateur peut être utilisé pour surveiller l'efficacité du traitement.

En cas de nécrose hépatocytaire sévère, la ferritine sérique augmente en raison de sa libération par les cellules hépatiques. De plus, des taux élevés de ferritine sérique sont observés dans certaines tumeurs malignes.

9. Biopsie du foie

La biopsie hépatique est la meilleure méthode pour confirmer le diagnostic et permet également de déterminer l'étendue de la fibrose ou de la cirrhose hépatique, ainsi que le degré d'accumulation de fer. La quantité de fer présente à la biopsie est corrélée aux réserves totales de fer de l'organisme. Dans les foies fibrotiques denses, une biopsie hépatique peut être difficile à réaliser, mais si elle est réalisée, elle peut révéler la cirrhose pigmentée caractéristique.

Les coupes hépatiques sont colorées avec le réactif de Perls. Le degré d'accumulation de fer est évalué visuellement (de 0 à 4+) en fonction du pourcentage de cellules parenchymateuses colorées (0-100 %). La quantité de fer est également déterminée chimiquement. En l'absence de préparation fraîche, un tissu inclus dans un bloc de paraffine peut être examiné. Connaissant la teneur en fer (en microgrammes ou micromoles par 1 g de poids sec), l'indice de fer hépatique est calculé (teneur en fer en micromoles par 1 g de poids sec divisée par l'âge en années). Chez les patients atteints d'hémochromatose, la teneur en fer du foie dépend de l'âge. Il a été démontré que l'indice de fer hépatique permet de différencier les homozygotes (indice supérieur à 1,9) des hétérozygotes (indice inférieur à 1,5) et des patients atteints d'une maladie hépatique alcoolique. Les hétérozygotes et les patients atteints d'une maladie hépatique alcoolique peuvent présenter une augmentation du taux de ferritine et/ou du pourcentage de saturation.

En l'absence d'autres pathologies (par exemple, surcharge en fer due à des transfusions sanguines, alcoolisme, hépatite virale C, maladies du sang), une sidérose modérée à sévère (3+ à 4+) indique une hémochromatose héréditaire. Pour confirmer le diagnostic, la quantité de fer est dosée par des méthodes chimiques et l'indice de fer hépatique. En cas de sidérose légère (1+ à 2+) ou de présence d'une maladie concomitante (alcoolisme, hépatite virale C), l'indice de fer hépatique doit être déterminé pour exclure une hémochromatose héréditaire.

Cependant, chez les patients présentant une surcharge en fer causée par des transfusions sanguines, cet indice n’a aucune valeur diagnostique.

Pour surveiller la diminution du taux de fer pendant le traitement, une biopsie hépatique n'est pas nécessaire. Il suffit de déterminer les indices du métabolisme du fer sérique.

• Données instrumentales

1. Échographie et scintigraphie radio-isotopique: hypertrophie du foie, du pancréas, modifications diffuses de ceux-ci, splénomégalie.
2. FEGDS: avec le développement d'une cirrhose du foie, des varices de l'œsophage et de l'estomac sont détectées.
3. Échocardiographie: cœur hypertrophié, contractilité myocardique diminuée.
4. ECG: modifications diffuses du myocarde (diminution de l'onde T, de l'intervalle ST), allongement de l'intervalle QT, arythmie cardiaque.
5. En tomodensitométrie (TDM) à émission monophotonique, le degré d'atténuation du foie est corrélé aux taux de ferritine sérique, mais cette méthode d'examen ne permet pas de détecter une surcharge en fer hépatique dans les cas où sa teneur est inférieure à 5 fois la norme (40 % des patients).

La précision de la détection est considérablement augmentée par la tomodensitométrie utilisant deux niveaux d'énergie.

Le fer, agent de contraste paramagnétique naturel, peut être détecté par imagerie par résonance magnétique. Une surcharge en fer réduit significativement le temps de relaxation en imagerie T2.

Bien que la tomodensitométrie et l’IRM puissent détecter une surcharge en fer importante, elles ne déterminent pas avec précision la concentration en fer dans le foie.

Diagnostic différentiel

En cas de cirrhose non associée à une hémochromatose héréditaire (par exemple, maladie alcoolique du foie et hépatite virale C), les taux sériques de fer et de ferritine, ainsi que la saturation en fer de la transferrine, peuvent parfois être élevés. Le tableau clinique ne permet pas toujours de poser un diagnostic, car l'association d'un diabète sucré et d'une cirrhose hépatique n'est pas rare, et les patients cirrhotiques peuvent présenter une impuissance, une diminution de la pilosité et une pigmentation cutanée. Cependant, en cas d'hémochromatose, les manifestations d'insuffisance hépatocellulaire sont généralement minimes. Tout doute est levé par une biopsie hépatique. Bien que la sidérose hépatique soit fréquente (57 %) chez les patients alcooliques, elle est rarement significative (7 %). La détermination de l'indice de fer hépatique permet de différencier l'hémochromatose héréditaire (où l'indice est supérieur à 1,9) d'autres causes d'accumulation excessive de fer dans le foie.

Traitement hémochromatose

Le fer peut être éliminé par saignée; jusqu'à 130 mg par jour sont prélevés des réserves tissulaires. La régénération sanguine est extrêmement rapide, la synthèse de l'hémoglobine étant 6 à 7 fois plus rapide que la normale. De grandes quantités de sang doivent être éliminées: seulement 250 mg de fer sont excrétés pour 500 ml de sang, alors que les tissus en contiennent 200 fois plus. Selon les réserves initiales, 7 à 45 g de fer doivent être éliminés. Une saignée de 500 ml est réalisée une fois par semaine, et avec l'accord du patient, deux fois par semaine, jusqu'à ce que les taux sériques de fer et de ferritine, ainsi que le degré de saturation de la transferrine en fer, atteignent la limite inférieure de la normale. L'espérance de vie moyenne des patients traités par saignée était significativement plus élevée que celle des patients non traités et s'élevait respectivement à 8,2 et 4,9 ans, et le taux de mortalité sur 5 ans était respectivement de 11 et 67 %. La saignée améliore le bien-être et augmente le poids corporel. La pigmentation et l'hépatosplénomégalie diminuent. Les paramètres biochimiques de la fonction hépatique s'améliorent. Chez certains patients, le traitement du diabète est facilité. L'évolution de l'arthropathie reste inchangée. La gravité de l'insuffisance cardiaque peut diminuer. Si la maladie est diagnostiquée chez des hommes de moins de 40 ans, la saignée peut atténuer les manifestations de l'hypogonadisme. Deux observations ont été décrites: chez des patients atteints d'hémochromatose, des biopsies répétées pendant le traitement ont révélé une évolution inverse de la cirrhose. Ceci s'explique apparemment par le type de fibrose de l'hémochromatose, qui préserve l'architecture hépatique.

Le taux d'accumulation de fer varie de 1,4 à 4,8 mg/jour. Par conséquent, après normalisation du taux de fer, une saignée de 500 ml de sang tous les 3 mois est nécessaire pour prévenir son accumulation. Il est impossible de choisir un régime pauvre en fer.

L'atrophie gonadique peut être traitée par substitution intramusculaire de préparations de testostérone à action prolongée. Des injections de gonadotrophine chorionique humaine peuvent augmenter le volume testiculaire et le nombre de spermatozoïdes.

En complément du régime alimentaire, l'insuline est prescrite si nécessaire pour traiter le diabète. Chez certains patients, le diabète ne peut être corrigé.

Les complications cardiaques sont difficiles à traiter avec un traitement conventionnel, mais peuvent être inversées par une saignée.

• transplantation hépatique

La survie après transplantation hépatique dans l'hémochromatose héréditaire est inférieure à celle des autres maladies (53 % contre 81 % à 25 mois). Une survie plus faible est associée à des complications cardiaques et à un sepsis, ce qui souligne l'importance d'un diagnostic et d'un traitement précoces.

Dans les études portant sur des patients atteints d’hémochromatose ayant reçu une greffe de foie sain et sur des patients atteints d’autres pathologies ayant reçu des foies de donneurs atteints d’hémochromatose non diagnostiquée, il n’a pas été possible d’établir si le foie est le siège d’un défaut métabolique.

• Dépistage des proches pour la détection précoce de l'hémochromatose

Pour un traitement précoce (avant l'apparition de lésions tissulaires), il est important de dépister la famille proche du patient, en particulier sa fratrie. Des taux sériques normaux de fer et de ferritine, ainsi qu'un degré de saturation de la transferrine, correspondent à des réserves en fer normales. Un test de dépistage de l'hémochromatose, basé sur l'association d'une saturation de la transferrine élevée (plus de 50 %) et d'une ferritine sérique élevée (plus de 200 μg/L chez l'homme et 150 μg/L chez la femme) chez les jeunes homozygotes, présente une sensibilité de 94 % et une spécificité de 86 %. Si des valeurs élevées d'au moins un de ces paramètres persistent longtemps, une biopsie hépatique avec détermination de la teneur en fer et de l'indice hépatique est indiquée. Si le diagnostic d'hémochromatose (homozygotie) est confirmé chez un parent, celui-ci doit être traité par saignée, même en l'absence de symptômes.

La maladie peut également être détectée en comparant le sérotype HLA-A des proches et du patient. Les frères et sœurs du patient présentant le même sérotype présentent un risque accru de développer une hémochromatose. Dans un avenir proche, l'analyse des mutations pourrait remplacer le typage HLA. Les hétérozygotes ne développent pas de surcharge ferrique progressive.

Le risque de développer une hémochromatose chez les enfants d'une personne atteinte est faible, car la probabilité qu'un deuxième parent soit hétérozygote (porteur) est d'environ 1 sur 10. Cependant, les taux sériques de fer et de ferritine, ainsi que la saturation de la transferrine, doivent être mesurés chez tous les adolescents afin de détecter précocement une surcharge en fer. Une fois le gène défectueux responsable de l'hémochromatose identifié avec précision, la maladie peut être diagnostiquée par analyse mutationnelle.

• Dépistage de masse

La détermination massive du degré de saturation de la transferrine en fer chez les personnes d'origine caucasienne pour identifier les patients atteints d'hémochromatose héréditaire s'est avérée rentable. Un examen sélectif de la population est également justifié. Parmi les patients admis en rhumatologie, une hémochromatose héréditaire a été détectée chez 1,5 %. Un autre aspect positif de l'étude a été la détection d'une carence en fer chez 15 % des patients.

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Prévoir

Le pronostic de l'hémochromatose dépend en grande partie du degré et de la durée de la surcharge en fer. Un diagnostic et un traitement précoces sont donc importants.

La maladie n'affecte pas l'espérance de vie si le traitement est débuté au stade précirrhotique, avant l'apparition du diabète, et si les taux de fer sont maintenus à un niveau normal grâce à des saignées. Il est important d'en tenir compte lors de l'assurance vie de ces patients.

L'insuffisance cardiaque aggrave le pronostic, et les patients atteints de cette complication et non traités survivent rarement plus d'un an. Le symptôme terminal chez ces patients est rarement une insuffisance hépatique ou une hémorragie due à des varices œsophagiennes.

Le pronostic des patients atteints d'hémochromatose est meilleur que celui des patients atteints de cirrhose alcoolique ayant arrêté de boire de l'alcool. Cependant, la gravité de la maladie est considérablement aggravée chez les patients atteints d'hémochromatose en cas d'abus d'alcool.

Le risque de développer un carcinome hépatocellulaire chez les patients atteints d'hémochromatose en présence d'une cirrhose hépatique est multiplié par environ 200 et ne diminue pas avec l'élimination du fer. Chez une faible proportion de patients atteints d'hémochromatose (environ 15 %), le carcinome hépatocellulaire se développe en l'absence de cirrhose, c'est-à-dire avec une fréquence similaire à celle des carcinomes hépatocellulaires dus à d'autres causes.

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