Hépatite chronique D

L'hépatite D chronique est la conséquence d'une hépatite virale D aiguë, survenant sous forme de surinfection chez les porteurs chroniques de marqueurs du VHB. La fréquence de chronicisation de l'infection par le VHD est de 60 à 70 %.

Le virus de l'hépatite D a un effet cytopathogène sur les hépatocytes, maintient constamment l'activité du processus inflammatoire dans le foie et contribue donc à la progression de la maladie.

Étant donné que la réplication active du VHD est régulée par la présence du VHB, l'hépatite D chronique ne se développe généralement pas à la suite d'une co-infection manifeste par les virus de l'hépatite D et B. L'hépatite D chronique survient à la suite d'une co-infection latente et est particulièrement fréquente en cas de surinfection par le VHD associée à une infection chronique par le VHB.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Épidémiologie de l'hépatite D chronique

La prévalence de l'hépatite D chronique a connu des changements significatifs. Si avant 1990, la part de l'hépatite D dans la structure de l'ensemble des hépatites chroniques infantiles atteignait 30 %, elle atteint 10 % après 5 ans, alors qu'elle n'est plus que de 2,6 % aujourd'hui, ce qui s'explique par une forte diminution du nombre d'enfants hospitalisés dans les cliniques moscovites en provenance des régions d'Asie centrale, de Transcaucasie et de Moldavie, régions connues pour être endémiques pour l'hépatite D.

Actuellement, l’incidence de l’hépatite D chronique en Russie est de 1 %, tandis que dans les pays d’Asie centrale, et en particulier au Turkménistan, la proportion d’hépatite D chronique parmi les hépatites virales chroniques est de 8 %.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pathomorphologie de l'hépatite D chronique

Aucune modification morphologique spécifique caractéristique de l'infection delta chronique n'a été établie. Dans certains cas, l'inflammation est limitée aux zones portales, et la maladie est classée comme une hépatite chronique bénigne d'activité minimale ou faible. La plupart des patients atteints d'hépatite chronique B et D présentent une infiltration périportale, associée à une nécrose molaire, confluente ou pontante des cellules parenchymateuses. L'infiltration intralobulaire peut être prononcée.

Trois types histologiques d’hépatite B chronique sont identifiés en présence d’une infection delta:

• hépatite chronique de forte activité avec des modifications principalement périportales et une inflammation diffuse modérée du lobule (chez 70 % des patients);
• hépatite chronique avec nécrose en pont et lésions hépatocytaires localisées et fibrose dans la zone de pontage (chez 20 % des patients);
• hépatite lobulaire chronique avec atteinte lobulaire intense associée à l'accumulation de macrophages et de lymphocytes dans les sinusoïdes et dans les zones de nécrose focale des hépatocytes (chez 10 % des patients).

En règle générale, une dégénérescence granulaire éosinophile d'hépatocytes individuels ou de groupes de cellules parenchymateuses est observée lors d'une infection delta. Un ensemble de signes histologiques, sous forme de dégénérescence éosinophile d'une stéatose en gouttelettes fines des hépatocytes, associé à une réaction macrophagique prononcée, est considéré comme une manifestation possible de l'effet cytopathique du virus de l'hépatite delta.

Il est indiqué que la gravité des lésions parenchymateuses dans l’hépatite chronique B et D est significativement plus élevée que dans l’hépatite B « pure ».

Une hyperplasie mononucléaire et une infiltration statistiquement plus importantes dans la zone portale et à l'intérieur des lobules sont mises en évidence lors des biopsies hépatiques de patients atteints d'hépatite B chronique que chez les patients atteints d'hépatite B chronique sans marqueurs d'infection delta. Les modifications morphologiques de l'hépatite chronique de forte activité causée par l'infection delta se caractérisent par l'avantage des processus de prolifération du tissu conjonctif sur la réaction inflammatoire hépatique. Une étude morphologique du foie chez des patients adultes atteints de cardiopathie congénitale, réalisée selon la méthode de K. Ishak et al. (1995), a révélé une activité modérée ou élevée du processus pathologique dans près de 90 % des cas, et un stade de cirrhose hépatique dans 65 % des cas. Ces données concordent avec les résultats d'autres chercheurs qui ont démontré une gravité significative des lésions hépatiques dans l'hépatite B chronique.

Par conséquent, les publications disponibles analysant la pathomorphologie de l'infection delta ne permettent pas de tirer de conclusion définitive quant à la spécificité et à l'isolement des lésions hépatiques dues au virus HB associées au virus de l'hépatite delta. Des cas isolés d'hépatite D chronique ont été rapportés chez l'enfant.

Chez les enfants atteints d'hépatite B chronique et présentant des marqueurs sérologiques du virus delta, nous avons observé une large gamme de lésions hépatiques, allant d'une hépatite chronique d'activité minimale à faible jusqu'à une hépatite chronique d'activité élevée avec transition vers la cirrhose; aucune hépatite lobulaire chronique n'a été observée. Cependant, en comparant les modifications morphologiques du foie, tenant compte de la présence ou de l'absence de marqueurs du virus delta, une prédominance d'un processus inflammatoire plus sévère a été observée chez les patients atteints d'hépatite D chronique, par rapport aux patients atteints uniquement d'hépatite B chronique. La proportion d'hépatites chroniques de faible activité en l'absence d'anti-delta dans le sérum sanguin (hépatite B « pure ») a été observée dans 32,2 % des cas. Ainsi, dans le groupe de patients atteints d'une infection delta, parmi les variantes morphologiques de l'hépatite chronique, un processus pathologique à caractère cirrhotique s'est développé avec une fréquence plus élevée (40%) que dans le groupe de patients sans marqueurs delta (14,9%) (p<0,05).

Symptômes de l'hépatite D chronique

Il existe deux types d’infection chronique delta: l’hépatite D chronique combinée et l’hépatite B chronique (HBC); l’hépatite B chronique associée au portage du VHB.

Dans la première variante, l'hépatite D chronique survient dans des conditions de réplication active continue du VHB, ce qui est documenté par la présence des marqueurs correspondants du VHB et du VHD dans le sérum sanguin.

Une caractéristique distinctive de la deuxième variante de l'infection chronique par le variant delta est l'absence d'indicateurs sérologiques de réplication complète du VHB. Selon les observations cliniques, 52 % des patients présentaient une forte probabilité d'être atteints de la deuxième variante de l'infection chronique par le variant delta, car aucun d'entre eux ne présentait d'AgHBe dans leur sérum sanguin, mais présentaient des anticorps anti-HBE.

Quant aux anti-HBc totaux, ils ont été détectés dans tous les échantillons de sérum sanguin de patients atteints des deux types d’infection delta chronique.

Profils de marqueurs sérologiques dans l'infection chronique par le virus Delta

Marqueur sérologique	CHB et CHB combinés	CHB dans le contexte du transport du VHB
AgHBs	+	+
AgHBe	+	-
Anti-NVE	-	+
IgM anti-HBC	+	-
ADN du VHB	+	-
ARN du VHD	+	+
IgM anti-HV	+	+
Total anti-HDV	+	+

Chez les patients atteints d'hépatite D chronique de faible activité, les principaux signes cliniques sont une hypertrophie du foie, parfois une rate plus grosse, et des symptômes possibles d'intoxication tels que fatigue et irritabilité. Certains patients présentent des ecchymoses aux extrémités, des signes extrahépatiques tels que des télangiectasies ou un érythème palmaire. Parmi les tests fonctionnels hépatiques, les principaux sont une hyperenzymemie modérée et une légère diminution de l'indice de prothrombine. Les patients atteints d'hépatite D chronique de forte activité se caractérisent par des symptômes d'intoxication et des phénomènes dyspoïétiques. Près de la moitié des patients présentent une fatigue accrue, une instabilité émotionnelle et une agressivité dans leurs relations avec leurs proches. Tout en conservant l'appétit, la plupart des patients présentent des signes d'inconfort gastro-intestinal tels que nausées, sensation de lourdeur dans la région épigastrique et l'hypochondre droit, et flatulences. L'ictère et le sous-ictère de la sclère sont rares. Une hypertrophie du foie est observée chez tous les patients. La moitié des patients présentent une hypertrophie de la rate, un syndrome hémorragique se manifestant par des ecchymoses sur les membres et le tronc, des saignements de nez de courte durée et une éruption pétéchiale limitée. Des télangiectasies sous forme de petits éléments sont fréquentes, principalement sur le visage, le cou et les mains, ainsi qu'un érythème palmaire et une dysprotéinémie prononcée.

Les manifestations cliniques et biologiques de l'hépatite D chronique avec évolution vers la cirrhose se caractérisaient principalement par des symptômes prononcés d'intoxication, des phénomènes dyspeptiques, un ictère cutané et sclérotique, une hypertrophie et une compaction importantes du foie, toujours compatibles avec la forte échogénicité de l'organe à l'échographie. Les symptômes constants étaient une hypertrophie importante de la rate et des manifestations hémorragiques avec une fréquence élevée de saignements de nez et d'éruptions pétéchiales. Un érythème palmaire est détecté chez presque tous les patients. Outre des symptômes cliniques prononcés, ces enfants présentaient une activité élevée des enzymes hépatiques, une forte diminution de l'indice de prothrombine et du titre de sublimé, ainsi qu'une augmentation du taux sérique d'β-globulines.

Selon les observations de DT Abdurakhmanov (2004), YF Liaw (1995) et VE Syutkin (1999), l'évolution combinée d'hépatite D chronique et d'hépatite B chronique chez les patients adultes est rare (10 à 16 %). On observe généralement une suppression de la réplication du virus de l'hépatite B par le virus de l'hépatite D. Parallèlement, le tableau clinique de la maladie coronarienne ne diffère pas significativement de celui de l'hépatite B chronique. Les symptômes sont prédominants: asthénie (faiblesse, fatigue accrue, troubles du sommeil), perte de poids, douleurs et lourdeur dans l'hypochondre droit. Un ictère est observé chez certains patients. Un bilan sanguin biochimique révèle une augmentation de l'activité des ALT et des AST de 3 à 10 %, et dans certains cas, une augmentation de la bilirubine due à la fraction conjuguée, associée à une augmentation simultanée du taux de GGTP, ainsi qu'une augmentation modérée de la concentration en y-globulines.

L'évolution et l'issue de l'hépatite D chronique

En cas de surinfection par le virus de l'hépatite delta chez les patients atteints d'HCB, outre le risque de développer une hépatite fulminante, comme chez les porteurs du VHB, il existe une probabilité extrêmement élevée de progression du processus pathologique dans le foie et de développement rapide d'une cirrhose du foie.

Dans ce cas, on distingue trois variantes principales de l’évolution de l’hépatite D chronique:

• évolution rapidement progressive avec développement d'une décompensation et d'une insuffisance hépatique sur une période de quelques mois à 2 ans (chez 5 à 10 % des patients, principalement consommateurs de médicaments psychotropes);
• évolution relativement calme et non progressive (chez 15 % des patients);
• développement d'une fibrose sévère et d'une cirrhose du foie sur plusieurs années avec un état stable et développement d'une décompensation après 10 à 30 ans - chez 70 à 80 % des patients.

Ces dernières années, lors de l'évaluation de l'évolution et du pronostic de l'hépatite D chronique, une attention croissante a été accordée au génotype du virus de l'hépatite D. Il a été établi que le génotype I se caractérise par un spectre d'évolutions différentes; le génotype II se caractérise par une évolution légère, généralement non progressive, et le génotype III est l'évolution la plus sévère, à progression rapide, avec une issue précoce vers une cirrhose du foie.

L'hépatite D chronique se caractérise par une persistance prolongée de l'activité. Sur une période d'observation de 2 à 10 ans, seuls 24 % des patients bénéficient d'une rémission persistante.

La relation entre le VHB et le virus de l'hépatite D dans le processus d'hépatite B et D chroniques semble ambiguë. De nombreux chercheurs soulignent l'effet inhibiteur du virus de l'hépatite delta sur l'activité du VHB. Parallèlement, selon d'autres auteurs, l'hépatite B chronique et la maladie coronarienne peuvent persister longtemps, avec des signes d'activité réplicative des deux agents pathogènes.

Comme le montrent les observations, en cas d'hépatite B chronique et de maladie coronarienne, une séroconversion progressive de l'AgHBe en anticorps anti-HB se produit, et l'ADN du VHB disparaît avec la réplication continue du virus de l'hépatite delta (préservation de l'antigène delta dans les cellules hépatiques et de l'anticorps anti-delta dans le sérum sanguin à des titres élevés). Apparemment, la réplication complète du VHB cesse avec le temps, et l'activité du processus pathologique hépatique se maintient grâce à la reproduction du virus de l'hépatite delta. Cette question fondamentale nécessite des études plus approfondies.

Diagnostic de l'hépatite D chronique

La surinfection par le virus de l'hépatite delta dans le contexte d'une infection chronique par le virus HB se manifeste par des symptômes cliniques d'hépatite aiguë. La détection d'IgM anti-delta dans le sérum sanguin, jusqu'alors absentes, est cruciale. La diminution de la concentration d'AgHBs au moment de la surinfection par le virus de l'hépatite delta est significative pour le diagnostic. Parmi les autres critères diagnostiques de la surinfection par le virus delta, on trouve une diminution des titres d'anti-HBc, voire leur disparition complète.

Il est important de noter que M. Rizzett® (2000) souligne qu'en présence d'un tableau clinique clair de surinfection delta, le seul marqueur du virus peut être l'antigène delta dans le tissu hépatique. Les difficultés diagnostiques liées à la surinfection delta sont particulièrement caractéristiques lorsqu'elle survient chez des porteurs du virus de l'hépatite B ou chez des patients atteints d'hépatite B chronique atone qui ignorent leur statut ou leur maladie. Dans ces cas, la détection de l'HBsAg dans le tableau clinique d'une hépatite typique oriente clairement le médecin vers une hépatite B virale, et seules la détection des marqueurs du virus delta et la persistance de l'HB5A§ permettent de poser le diagnostic correct.

Une troisième situation est également possible: l'origine de l'infection delta dans l'hépatite B chronique actuelle est inconnue et est diagnostiquée lors de l'examen clinique ou de suivi suivant. Dans ce cas, les principaux critères d'infection delta sont la détection d'IgM anti-delta et d'anticorps anti-delta totaux à des titres constamment élevés. En cas d'hépatite B chronique subclinique, la présence d'une infection delta peut être établie par la détection d'anticorps anti-delta à des titres élevés.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Traitement de l'hépatite D chronique

Compte tenu de la présence de troubles immunologiques persistants (déficit et déséquilibre des paramètres immunitaires du système T, dépression macrophagique) chez les patients atteints d'hépatite D chronique, la plupart des cliniciens estiment qu'il est raisonnable d'utiliser des médicaments immunomodulateurs pour corriger le statut immunitaire. Le lévamizol (Decaris), le vaccin BCG et le thymus taktivin ont été utilisés comme immunocorrecteurs.

Sous l'influence de la taktivine chez les enfants atteints d'hépatite D chronique, le taux de lymphocytes T, réduit avant le début du traitement, a augmenté de 20 à 30 % et le rapport lymphocytes T auxiliaires/lymphocytes T suppresseurs s'est stabilisé, passant de 10 ± 2,4 à 4,7-0,62 (p 0,05). À la fin du traitement par la taktivine, une rémission clinique et biochimique d'une durée de 6 mois à 1 an a été observée chez un patient sur 6.

Ainsi, le traitement immunocorrecteur de l'hépatite D chronique entraîne des changements positifs dans les paramètres immunologiques, mais n'a pas d'effet significatif sur la réplication de l'agent pathogène; une rémission n'a été observée que chez des patients individuels.

Chez les patients adultes atteints d’hépatite D chronique, l’utilisation de thymosine, de ribavirine et de lamivudine s’est avérée inefficace (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et al., 2000).

Actuellement, le seul médicament utilisé pour traiter les patients atteints d'hépatite D chronique est l'interféron alpha, prescrit à fortes doses – de 5 à 10 millions d'UI par jour pendant 12 mois ou plus. Une réponse persistante n'est observée que chez 10 à 15 % des patients. Selon les cliniciens nationaux, la fréquence d'une réponse persistante après un traitement de 12 mois par interféron alpha chez les patients atteints d'hépatite D chronique était de 16,6 %.

En résumant les résultats, il convient de souligner que l’efficacité de la thérapie immunomodulatrice et de la thérapie par interféron pour l’hépatite D chronique chez les enfants est faible et instable, ce qui coïncide avec les données de Di Marco et al. (1996).

Français La même conclusion concernant le traitement de l'hépatite D chronique est tirée par d'autres cliniciens. Ainsi, F. Rosma et al. (1991) ont montré dans une étude randomisée que l'utilisation d'interféron alpha à la dose quotidienne généralement acceptée de 3 millions d'UI pendant 6 à 12 mois chez les patients adultes n'entraîne pas de rémission chez les patients atteints d'hépatite D chronique. Certes, la prescription de doses très élevées (9 à 10 millions d'UI par jour) d'interféron alpha aux patients adultes contribue à l'apparition d'une rémission dans 15 à 25 % des cas d'hépatite D chronique. Cependant, il est connu que l'augmentation de la dose d'interféron est lourde de conséquences sur la fréquence des effets secondaires graves du médicament.