Cirrhose biliaire primitive du foie

La cirrhose biliaire du foie est une forme particulière de cirrhose du foie, qui se développe suite à une atteinte chronique des voies biliaires et à une cholestase. La cirrhose biliaire primitive est une maladie hépatique auto-immune qui débute par une cholangite chronique destructive non purulente, qui évolue longtemps sans symptômes prononcés, conduisant au développement d'une cholestase chronique et, seulement à un stade avancé, à la formation d'une cirrhose du foie.

La maladie a été décrite pour la première fois par Addison et Gall en 1851, puis par Hano. En raison de son taux élevé de cholestérol sérique et de la présence de xanthomes cutanés, elle a été appelée cirrhose biliaire xanthomateuse. Le terme « cirrhose biliaire primitive » a été proposé par Ahrens et al. Ce terme n'est pas tout à fait exact, car aux premiers stades de la maladie, les ganglions de régénération ne sont pas détectés et la cirrhose n'est pas encore développée. Une appellation plus correcte serait « cholangite chronique destructrice non purulente », mais elle n'a pas remplacé le terme généralement accepté de « cirrhose biliaire primitive ».

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Épidémiologie

La cirrhose biliaire primitive (CBP) est la maladie hépatique cholestatique chronique la plus fréquente chez l'adulte. Plus de 90 % des cas surviennent chez les femmes âgées de 35 à 70 ans. La prévalence de la maladie est de 23 à 25 patients pour 1 million d'adultes. Une incidence de groupe au sein des familles est notée.

La cirrhose biliaire primitive est présente dans le monde entier. Son incidence varie considérablement d'un pays à l'autre et d'une région à l'autre. Cette augmentation est due à une meilleure sensibilisation des médecins, à l'amélioration des diagnostics, notamment la possibilité de tester les AMA sériques, et au dépistage des patients à un stade précoce de la maladie, lorsque les symptômes sont minimes. La maladie peut être héréditaire; des cas de cirrhose biliaire primitive ont été décrits chez des sœurs, des jumelles et des mères et leurs filles. À New York, l'incidence de la cirrhose biliaire primitive dans les familles était de 1,33 % et à Londres de 5,5 %. La maladie se transmet généralement de mère en fille, se développant à un plus jeune âge, à la deuxième génération. Les AMA circulants sont plus fréquents chez les proches des patients que dans la population générale.

Une étude menée à Sheffield, en Angleterre, a établi un lien entre la cirrhose biliaire primitive et une source d'eau particulière. Cependant, aucun facteur spécifique lié à cette source n'a pu être identifié. Une étude menée en Ontario, au Canada, n'a révélé aucune prédisposition raciale ou géographique. D'autres études épidémiologiques sont nécessaires pour clarifier le rôle de ces facteurs.

Il existe un lien entre l'incidence de la cirrhose biliaire primitive et les antigènes d'histocompatibilité. L'antigène HLA-DRw8 a été fréquemment détecté chez les personnes blanches atteintes de cirrhose biliaire primitive aux États-Unis.

L'antigène C4A-QO et l'allèle HLA de classe III sont détectés dans de nombreuses maladies auto-immunes. Lors du typage génétique, l'allèle C4A-QO a été détecté plus souvent que chez les personnes saines, et une proportion très significative de patients atteints de cirrhose biliaire primitive présentaient à la fois les allèles DRw8 et C4A-QO. La mère et les deux sœurs atteintes de cirrhose biliaire primitive présentaient le même haplotype d'antigène d'histocompatibilité. Les antigènes HLA de classe III appartiennent au système du complément. Ceci contribue à expliquer le déficit partiel du composant C4A du complément chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive. De plus, un lien a été établi entre la cirrhose biliaire primitive et le génotype HLA DRB1*0301 chez les Allemands et avec le HLA DRB1*0803 chez les Japonais.

Toutes ces observations sont difficiles à combiner. Elles montrent que le contexte immunogénétique, déterminant la prédisposition héréditaire, joue un rôle important dans la pathogenèse de la cirrhose biliaire primitive. L'importance des facteurs environnementaux, notamment infectieux, ne peut être exclue; ces facteurs affectent principalement les personnes prédisposées à la maladie.

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Causes cirrhose biliaire primitive.

Sa cause est inconnue, mais un mécanisme auto-immun est suspecté, car dans plus de 95 % des cas, des anticorps dirigés contre des antigènes situés sur les membranes mitochondriales internes sont détectés. Ces anticorps antimitochondriaux ne sont pas cytotoxiques et ne participent pas à la destruction des voies biliaires.

Les lymphocytes T CD4 nCD8 sont des médiateurs typiques de l'inflammation dans la couche épithéliale des petits canaux biliaires. On observe une prolifération des canaux biliaires. Les acides biliaires favorisent et provoquent l'inflammation du parenchyme hépatique, entraînant le développement d'une fibrose dans les zones périportales. Finalement, l'inflammation diminue et la fibrose hépatique évolue vers la cirrhose.

Les causes de la cirrhose biliaire primitive sont inconnues. Des facteurs génétiques pourraient jouer un rôle, comme en témoignent des cas familiaux de la maladie, bien que leur fréquence soit faible (1 à 7 %).

La cirrhose biliaire primitive du foie est un exemple de trouble de l'immunorégulation, caractérisé par une perte de tolérance aux tissus porteurs d'un grand nombre d'antigènes d'histocompatibilité. On ignore comment et pourquoi ces troubles surviennent dans les voies biliaires, ainsi que la nature de ces « autoantigènes ». Les déclencheurs de cette réaction immunopathologique peuvent être viraux, bactériens, d'autres néoantigènes, ou peut-être simplement un trouble de l'immunorégulation.

À bien des égards, la cirrhose biliaire primitive ressemble à la réaction du greffon contre l'hôte observée, par exemple, après une greffe de moelle osseuse, lorsque le système immunitaire est sensibilisé aux protéines étrangères du système HLA. Dans ces maladies, des modifications structurelles similaires se développent dans les voies biliaires. D'autres voies biliaires, dont l'épithélium contient de grandes quantités d'antigènes HLA de classe II, sont également touchées, comme les voies lacrymales et le pancréas. La maladie peut se manifester par un syndrome sec.

Chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive du foie, les gènes HLADR3, DR4 et DR2 sont souvent détectés.

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Facteurs de risque

La cirrhose biliaire primitive est associée à d'autres maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Sjögren, le syndrome CREST, la thyroïdite auto-immune et l'acidose tubulaire rénale, qui sont également considérées comme ayant un mécanisme de développement auto-immun.

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Pathogénèse

Les principaux facteurs pathogéniques de la cirrhose biliaire primitive:

1. Développement de réactions auto-immunes dirigées contre les voies biliaires.

La cirrhose biliaire primitive repose sur une cholangite et une cholangiolite aseptiques auto-immunes destructives, associées à la formation d'auto-anticorps dirigés contre les voies biliaires intrahépatiques (voies biliaires interlobulaires et septales). La cible de l'agression immunitaire est les antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité (HLA) des voies biliaires. Sur les membranes de l'épithélium biliaire, sous l'influence de l'hyperproduction d'interféron γ par les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles, des antigènes HLA de classes I et II se forment. De ce fait, les cellules des voies biliaires deviennent la cible des lymphocytes T cytotoxiques et des anticorps. Les principaux anticorps ayant une importance pathogénique majeure sont les anticorps dirigés contre la membrane interne des voies biliaires, les anticorps antimitochondriaux. On connaît actuellement des anticorps dirigés contre neuf antigènes des membranes mitochondriales interne et externe. Les anticorps dirigés contre l'antigène de la membrane mitochondriale interne M2 _sont détectés dans la quasi-totalité des cas de cirrhose biliaire primitive du foie et sont considérés comme pathognomoniques. Les anticorps antimitochondriaux (dirigés contre l'antigène mitochondrial M4 ₎ sont détectés dans la cirrhose biliaire primitive du foie associée à une hépatite auto-immune, contre l'antigène mitochondrial M8 _dans la forme à évolution rapide de la cirrhose biliaire primitive du foie, et contre l'antigène M9 _dans les premiers stades de la cirrhose biliaire primitive du foie.

Les anticorps antimitochondriaux appartiennent à la classe des IgM. Des complexes immuns contenant des antigènes hépatobiliaires et mitochondriaux, des anticorps antimitochondriaux et la fraction C3 du complément se forment. Ces complexes immuns circulent en grande quantité dans le sang et se déposent dans les voies biliaires, provoquant une inflammation immunitaire – cholangite et cholangiolite auto-immunes non bactériennes. Les réticuloendothéliocytes stellaires (cellules de Kupffer) de la cirrhose biliaire primitive du foie ne sont pas capables d'éliminer les complexes immuns, ce qui crée les conditions préalables à la persistance à long terme de l'inflammation immunitaire.

Les anticorps antimitochondriaux (AMA) sont détectés dans le sang de près de 100 % des patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Ils ne sont pas spécifiques d'un organe ou d'une espèce. Les antigènes contre lesquels ils sont dirigés sont situés sur la membrane interne des mitochondries. Le composant antigénique M2 est spécifique du sérum des patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Quatre polypeptides antigéniques de M2 ont été identifiés, tous faisant partie du complexe pyruvate déshydrogénase (PDH) des enzymes mitochondriales: le complexe E1-2-oxoacide déshydrogénase de poids moléculaire de 50 kDa, le complexe E2-dihydrolipoamide acyltransférase de poids moléculaire de 74 kDa et le complexe E3-2-oxoglutarate de poids moléculaire de 50 kDa. La PDH comprend également la protéine X (52 kDa), qui réagit de manière croisée avec E2. L'E2 et les composants du complexe M2 peuvent être détectés par dosage immuno-enzymatique (ELISA). Ce test permet de diagnostiquer une cirrhose biliaire primitive dans 88 % des cas. Sa spécificité est de 96 %. En l'absence d'anticorps anti-M2 dans le sérum, le diagnostic de cirrhose biliaire primitive est peu probable. Un test ELISA spécifique et sensible n'est pas toujours possible; dans ce cas, le sérum est généralement testé pour la recherche d'anticorps anti-mitochondries par immunofluorescence indirecte, en utilisant du rein de rat comme substrat. Il s'agit d'une technique complexe qui peut donner des résultats faussement négatifs dans les laboratoires inexpérimentés.

Il existe d'autres antigènes et anticorps mitochondriaux. Les anticorps anti-M9 sont détectés aux premiers stades de la cirrhose biliaire primitive, et peuvent également être retrouvés chez les proches sains des patients et chez les techniciens de laboratoire travaillant sur le sérum de patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Les anticorps anti-M9 sont présents chez 10 à 15 % des personnes en bonne santé. En présence de M2, M4 et M8 peuvent également être détectés; leur présence peut indiquer une évolution plus progressive de la maladie. M3 est associé à des réactions médicamenteuses, M6 à l'iproniazide et M5 à des connectivites systémiques.

Les anticorps antinucléaires (AHA) dirigés contre un polypeptide de poids moléculaire de 200 kDa provoquent une luminescence périnucléaire chez 29 % des patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Leur lien avec l'AMA dans la cirrhose biliaire primitive n'est pas clair.

Outre les anticorps antimitochondriaux, d'autres anticorps sont également détectés dans la cirrhose biliaire primitive du foie: antinucléaires (dans 20 à 40 % des cas); anticorps dirigés contre les composants du muscle lisse (dans 10 à 50 % des cas); anticorps dirigés contre les composants des voies biliaires (dans 60 % des cas); facteur rhumatoïde; anticorps antithyroïdiens, antilymphocytaires, antiplaquettaires; anticorps dirigés contre la ribonucléoprotéine et le récepteur de l'acétylcholine. Cependant, les anticorps antimitochondriaux sont les plus caractéristiques; ils sont détectés chez 80 à 100 % des patients atteints de cirrhose biliaire primitive du foie.

2. Expression de molécules d'adhésion intercellulaire sur les cellules épithéliales des tubules biliaires.

Ces dernières années, un rôle pathogénique majeur a été établi pour une classe particulière de protéines membranaires cellulaires: les molécules d'adhésion intercellulaire (ICAM). L'induction et le maintien de la cytotoxicité des lymphocytes T dans l'épithélium des tubules biliaires sont assurés par l'adhésion des lymphocytes aux cellules cibles et aux immunocytes. L'adhésion des lymphocytes est quant à elle réalisée par l'interaction de l'antigène leucocytaire et des molécules d'adhésion intercellulaire ICAM-1 et ICAM-2.

L'expression de MKAM-1 sur les cellules épithéliales des voies biliaires n'est observée que chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive du foie et de cholangite sclérosante primitive.

MCAM-1 est un médiateur clé de l'adhésion des lymphocytes. Par conséquent, l'expression accrue de ces molécules dans les canalicules interlobulaires augmente les dommages induits par les cellules I.

3. Développement d'une hypersensibilité de type retardé.

En réponse aux antigènes mitochondriaux de l'épithélium des voies biliaires, une réaction d'hypersensibilité retardée se développe, provoquant une cytolyse de l'épithélium des voies biliaires intrahépatiques (cellules K spécifiques de l'antigène ou dépendantes des anticorps). Cette cytolyse est facilitée par l'expression de MKAM-1 sur les cellules épithéliales des canaux biliaires.

4. Perturbation des sous-populations de lymphocytes T.

Chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive du foie, une déficience congénitale ou acquise de la fonction T-suppresseur des lymphocytes et une augmentation significative de l'activité des lymphocytes T auxiliaires se développent, ce qui contribue au développement de réactions auto-immunes en relation avec les composants des tubules biliaires.

5. Trouble du métabolisme des acides biliaires.

Les lésions de l'épithélium des voies biliaires entraînent l'entrée d'acides biliaires dans les espaces périductaux, ce qui contribue au développement de réactions inflammatoires, de fibrose et à la formation d'une cirrhose du foie.

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Symptômes cirrhose biliaire primitive.

Environ 30 à 50 % des patients présentent une maladie d'apparition inapparente; la cirrhose biliaire primitive est découverte fortuitement par des tests hépatiques anormaux, généralement associés à une élévation des phosphatases alcalines. Les symptômes ou signes peuvent apparaître à n'importe quel stade de la maladie et peuvent inclure fatigue ou signes de cholestase (et donc malabsorption des graisses et carences vitaminiques, ostéoporose), dysfonctionnement hépatocellulaire ou cirrhose. Les symptômes apparaissent généralement progressivement. Prurit, fatigue, ou les deux, sont les symptômes initiaux chez plus de 50 % des patients et peuvent précéder l'apparition des autres symptômes de plusieurs mois, voire de plusieurs années. D'autres signes fréquents à mesure que la maladie progresse comprennent une hypertrophie, une induration et une légère sensibilité du foie (25 %); une splénomégalie (15 %); une hyperpigmentation (25 %); un xanthélasma (10 %); et un ictère (10 %). Finalement, tous les symptômes et complications de la cirrhose du foie se développent. Une neuropathie périphérique et d’autres troubles auto-immuns associés à la CBP peuvent également se développer.

La cirrhose biliaire primitive du foie touche principalement les femmes, le plus souvent entre 35 et 50 ans. Elle est très rare chez les hommes.

La maladie débute brutalement, le plus souvent par des démangeaisons, non accompagnées d'ictère. Les patients consultent généralement un dermatologue dans un premier temps. L'ictère peut être absent, mais il apparaît généralement dans les 6 mois à 2 ans suivant l'apparition des démangeaisons. Dans environ un quart des cas, l'ictère et les démangeaisons sont concomitants. L'apparition d'un ictère avant l'apparition des démangeaisons est extrêmement rare; la présence d'un ictère sans démangeaisons n'est typique d'aucun stade de la maladie. Les démangeaisons peuvent apparaître pendant la grossesse et être considérées comme un ictère cholestatique du dernier trimestre. Les patients sont souvent gênés par une douleur constante dans le quadrant supérieur droit de l'abdomen (17 %). Avec le temps, elle peut disparaître. Pour clarifier le diagnostic, un examen endoscopique du tractus gastro-intestinal supérieur est nécessaire. Une fatigue accrue est souvent observée.

Stade initial de la cirrhose biliaire primitive

1. Les démangeaisons cutanées sont le symptôme le plus caractéristique de la période initiale de cirrhose biliaire primitive. Au début, elles peuvent être intermittentes, puis deviennent constantes, douloureuses et s'intensifient la nuit et après un bain chaud.

Le plus souvent, les démangeaisons cutanées sont associées à un ictère, mais chez certains patients, elles précèdent celui-ci, qui peut n'apparaître qu'après plusieurs mois, voire plusieurs années. Les démangeaisons s'accompagnent de grattage et souvent d'une infection cutanée. Elles gênent tellement les patients qu'elles peuvent paraître insupportables; ils se grattent même pendant leur sommeil. Les démangeaisons cutanées sont causées par l'accumulation d'acides biliaires dans le sang et leur irritation des terminaisons nerveuses cutanées. On suppose également que le foie produit des substances spécifiques, les pruritogènes, responsables des démangeaisons cutanées. On observe une lichénification de la peau (épaississement, rugosité, accentuation de son aspect).

2. Pigmentation brun foncé de la peau – observée chez 55 à 60 % des patients au stade initial de la maladie. Elle est causée par un dépôt de mélanine et apparaît d'abord au niveau des omoplates, puis au niveau des surfaces d'extension des articulations et dans d'autres zones du corps.
3. Un ictère cholestatique à progression lente, observé au début de la cirrhose biliaire primitive, survient chez environ 50 % des patients. Une ictère à progression rapide au début de la maladie est considérée comme un signe pronostique défavorable, indiquant une forte activité et une progression rapide de la maladie.
4. Les xanthélasmas sont observés chez 20 à 35 % des patients. Il s'agit de formations molles, jaunâtres et surélevées, causées par des dépôts de cholestérol. Les xanthélasmas sont principalement localisés au niveau des paupières supérieures, mais peuvent également apparaître sur les paumes des mains, le thorax, le dos, la surface d'extension des coudes, les articulations des genoux et les fesses.
5. Les manifestations extrahépatiques - «palmes hépatiques», «étoiles vasculaires» dans la période initiale de la cirrhose biliaire primitive sont très rares (uniquement chez des patients individuels).
6. L'hépatomégalie est un signe caractéristique de la cirrhose biliaire primitive; elle est détectée chez la plupart des patients. Le foie dépasse de 2 à 3 cm sous le bord de l'arc costal; il est dense et son bord est lisse et pointu.
7. Splénomégalie - est détectée chez 50 à 60 % des patients, le degré de splénomégalie est faible, il n'y a aucun signe d'hypersplénisme.
8. Symptômes non spécifiques - au stade initial de la cirrhose biliaire primitive, des douleurs dans l'hypochondre droit, dans les articulations, des myalgies, des symptômes dyspeptiques (manque d'appétit, nausées, amertume dans la bouche) peuvent être observés et une augmentation de la température corporelle peut être possible.

Stade avancé de la cirrhose biliaire primitive

1. Symptômes généraux (manifestations non spécifiques). Au stade avancé de la cirrhose biliaire primitive, les symptômes non spécifiques de la maladie sont prononcés. Les patients s'inquiètent d'une faiblesse générale prononcée, d'une augmentation de la température corporelle jusqu'à des valeurs subfébriles (parfois fébriles), d'une perte de poids significative et d'un manque d'appétit.
2. Démangeaisons cutanées, modifications de la peau et de ses annexes. À ce stade, les démangeaisons cutanées atroces persistent. La peau pigmentée s'épaissit et devient rugueuse, notamment au niveau des paumes et de la plante des pieds. À un stade avancé, un œdème cutané dense apparaît (ressemblant à une sclérodermie, cette similitude étant encore renforcée par la pigmentation). De nombreuses traces de griffures sont visibles, susceptibles de s'infecter. On observe souvent des foyers de dépigmentation (ressemblant à du vitiligo), une éruption papuleuse et vésiculaire; après l'ouverture des cloques, des croûtes persistent. Une pigmentation des ongles et leur épaississement en forme de verre de montre sont possibles, les phalanges terminales des doigts s'épaississent en forme de pilons. Dans de rares cas, une pilosité accrue est observée sur le visage et les membres. Le xanthélasma est caractéristique. L'apparition de « palmes hépatiques » et d'« étoiles vasculaires » est également caractéristique.
3. Augmentation du volume du foie et de la rate. Au stade avancé de la cirrhose biliaire primitive, le foie augmente fortement, devient dense et ses bords deviennent plus nets. La rate augmente significativement et certains patients développent un syndrome d'hypersplénisme (pancytopénie).
4. Syndrome d'hypertension portale. Au stade avancé de la cirrhose biliaire primitive, le développement d'un syndrome d'hypertension portale est caractéristique. On observe notamment des varices de l'œsophage et de l'estomac, pouvant entraîner des saignements. Cependant, l'ascite à ce stade est rare et caractérise davantage le stade terminal de la maladie.
5. Syndrome de malabsorption des vitamines liposolubles. Une altération de la sécrétion et de l'excrétion biliaires entraîne une atrophie des villosités de l'intestin grêle et le développement d'un syndrome de malabsorption des vitamines liposolubles D, A, K. Une carence en vitamine D se manifeste par les symptômes suivants:

• une ostéoporose se développe, caractérisée par des douleurs dans les articulations (« rhumatisme biliaire »), les os, les côtes, les vertèbres; des fractures pathologiques; une cyphose; la détection de zones de raréfaction osseuse sur les radiographies osseuses (côtes, omoplates, bassin, col des côtes, etc.).
• la plaque dure des dents est détruite, les dents se détachent et tombent.

Une diminution de l’absorption de la vitamine A contribue aux troubles trophiques de la peau, à une sécheresse accrue et à une déficience visuelle.

L’absorption altérée de la vitamine K contribue au développement du syndrome hémorragique, qui est également aggravé par une synthèse altérée de la prothrombine et d’autres procoagulants dans le foie.

6. Manifestations systémiques. Au stade avancé de la cirrhose biliaire primitive, la nature systémique des lésions de divers organes internes est également caractéristique:

• Le syndrome de Sjögren est détecté chez 70 à 100 % des patients atteints de cholestase sévère. Les manifestations du syndrome de Sjögren peuvent être légères et passer inaperçues, d'autant plus que les démangeaisons cutanées intenses dominent les symptômes subjectifs de la maladie.
• les troubles endocriniens se manifestent par un dysfonctionnement des ovaires chez la femme (aménorrhée, dysménorrhée), un dysfonctionnement des testicules chez l'homme (diminution de la libido sexuelle, faiblesse sexuelle, réduction des caractères sexuels secondaires, atrophie testiculaire, diminution de la taille du pénis); développement d'une hypofonction du cortex surrénalien; hypothalamus; insuffisance de la fonction endocrinienne du pancréas sous forme d'intolérance au glucose ou de diabète sucré manifeste;
• atteinte pulmonaire sous forme de pneumosclérose diffuse (déformation du motif pulmonaire, ombres cellulaires filandreuses et bouclées sur les radiographies thoraciques) et d'alvéolite fibrosante.
• les lésions rénales sont caractérisées par le développement d'une glomérulonéphrite, d'une néphrite tubulo-interstitielle;
• Le dysfonctionnement du système digestif se manifeste par une gastrite chronique, une duodénite, le développement d'une duodénostase et une hypotension de l'intestin grêle. La pancréatite chronique se développe souvent avec une diminution de la fonction sécrétoire du pancréas et une stéatorrhée;
• hypertrophie des ganglions lymphatiques périphériques.

Les manifestations systémiques de la cirrhose biliaire primitive sont causées par des réactions immunitaires croisées qui se développent en raison de la communauté d'antigènes tissulaires des voies biliaires intrahépatiques, des glandes salivaires, des reins, d'autres organes internes et des glandes endocrines, ainsi qu'en raison de la présence de vascularites de divers organes.

7. Maladies associées.

L'association d'une cirrhose biliaire primitive avec la quasi-totalité des maladies auto-immunes connues a été décrite. Elle est particulièrement souvent associée à des maladies systémiques du tissu conjonctif, notamment la polyarthrite rhumatoïde, la dermatomyosite, la connectivite mixte et le lupus érythémateux disséminé.

Dans 4 % des cas de cirrhose biliaire primitive, elle est associée à une sclérodermie, et peut également être associée à un syndrome CREST. La sclérodermie se limite généralement à une sclérodactylie, et le visage, les avant-bras et les tibias peuvent être atteints. Une kératoconjonctivite survient. Ces patients présentent généralement des anticorps anti-Ro d'un poids moléculaire compris entre 20 et 52 kDa. Une sécheresse buccale et oculaire est détectée chez près de 75 % des patients; dans certains cas, associées à une arthrite, ces manifestations constituent un syndrome de Sjögren complet.

D'autres lésions cutanées associées incluent la capillarite à complexes immuns et le lichen plan. Une thyroïdite auto-immune survient dans environ 20 % des cas. Le développement d'un goitre toxique diffus a été décrit.

Une atrophie des cils du jéjunum peut survenir, évoquant la maladie cœliaque. Une autre maladie rare associée peut être la rectocolite hémorragique.

La possibilité de développement d'une thrombocytopénie auto-immune et l'apparition d'auto-anticorps dirigés contre les récepteurs de l'insuline dans la cirrhose biliaire primitive ont été démontrées.

Les complications rénales comprennent la glomérulonéphrite membraneuse associée aux IgM.

Une acidose tubulaire rénale peut se développer suite à un dépôt de cuivre dans les tubules rénaux distaux. D'autres manifestations de lésions tubulaires rénales peuvent inclure une hypouricémie et une hyperuricosurie. Une bactériurie se développe dans 35 % des cas et peut être asymptomatique.

Une combinaison de cirrhose biliaire primitive et de déficit sélectif en IgA a été décrite, indiquant que les mécanismes immunitaires dépendants des IgA ne participent pas à la pathogenèse de la maladie.

Le risque de développer un cancer du sein chez les patientes atteintes de cirrhose biliaire primitive est 4,4 fois plus élevé que dans la population.

Une association de cirrhose biliaire primitive et de myélite transverse, résultant d'une angéite et d'une myélopathie nécrosante, a été identifiée. L'hippocratisme digital est fréquent et une ostéoarthropathie hypertrophique peut se développer.

En raison d’une diminution du flux biliaire et éventuellement d’une atteinte immunitaire du canal pancréatique, une insuffisance pancréatique se développe.

Des calculs biliaires, généralement pigmentés, ont été observés dans 39 % des cas lors de la CPRE. Ils s'accompagnent parfois de manifestations cliniques, mais migrent rarement vers la voie biliaire principale.

Les troubles des échanges gazeux pulmonaires sont apparemment associés à des nodules et à une fibrose interstitielle détectés par radiographie. La biopsie pulmonaire révèle des lésions du tissu interstitiel pulmonaire. De plus, la formation de granulomes à cellules géantes dans l'interstitium pulmonaire a été décrite. Ces patients développent souvent un syndrome de Sjögren avec formation d'anticorps anti-Ro.

Le syndrome CREST s'accompagne d'une pneumopathie interstitielle et de lésions vasculaires pulmonaires.

Chez 81 % des patients, la tomodensitométrie révèle une hypertrophie des ganglions (lymphatiques) du ligament gastro-hépatique et du hile hépatique. On observe également une hypertrophie des ganglions péricardiques et mésentériques.

Chez l’homme, la cirrhose biliaire primitive peut être associée à une lymphogranulomatose, un cancer du côlon, un cancer des bronches et un cancer de la prostate.

Stade terminal de la cirrhose biliaire primitive

Les manifestations cliniques au stade terminal (stade d'insuffisance hépatique décompensée et d'hypertension portale) sont identiques à celles du stade II, mais sont beaucoup plus prononcées et progressent régulièrement. De plus, des symptômes prononcés d'hypertension portale décompensée (œdème, ascite, saignements des varices de l'œsophage, de l'estomac et des veines hémorroïdaires), un épuisement des patients, un syndrome de malabsorption sévère et des lésions rénales sont caractéristiques.

Au stade terminal, les démangeaisons cutanées peuvent diminuer, voire disparaître. L'insuffisance hépatique et hépatorénale progresse, et une encéphalopathie hépatique sévère se développe, aboutissant à un coma hépatique.

Les principales causes de décès chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive sont le coma hépatique, les saignements des varices de l'œsophage et de l'estomac.

Patient « asymptomatique »

L'utilisation généralisée des tests biochimiques automatisés a permis une meilleure détection des cas asymptomatiques, généralement grâce à des taux élevés de phosphatases alcalines sériques. La biopsie hépatique réalisée chez les personnes présentant un titre d'AMA égal ou supérieur à 1:40 révèle presque systématiquement des modifications généralement compatibles avec une cirrhose biliaire primitive, même si le patient est par ailleurs asymptomatique et que son taux de phosphatases alcalines sériques est normal.

La cirrhose biliaire primitive peut être diagnostiquée chez les patients soumis à un examen pour des maladies qui peuvent y être associées, telles que des maladies systémiques du tissu conjonctif ou des maladies thyroïdiennes, ainsi que chez ceux ayant des antécédents familiaux positifs.

L'examen clinique peut ne révéler aucun signe de la maladie. Les AMA sont toujours détectés. Les taux sériques de phosphatase alcaline et de bilirubine peuvent être normaux ou légèrement élevés. Les taux de cholestérol et de transaminases peuvent rester inchangés.

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L'évolution de la cirrhose biliaire primitive

L'espérance de vie des patients présentant une progression asymptomatique est généralement de 10 ans. En cas de manifestations cliniques de la maladie et d'ictère, l'espérance de vie est d'environ 7 ans.

La stéatorrhée peut provoquer des diarrhées. La perte de poids est lente. Les patients sont surtout préoccupés par la fatigue, mais leur mode de vie habituel n'est généralement pas perturbé. La maladie est asymptomatique; les douleurs abdominales sont rares, mais peuvent être prolongées.

Des xanthomes cutanés sont souvent observés, apparaissant parfois de manière aiguë, mais dans de nombreux cas, la maladie progresse sans formation de xanthomes; au stade terminal de la maladie, les xanthomes peuvent disparaître.

La peau des doigts, des chevilles et des tibias s'épaissit et devient rugueuse. La xanthomatose peut provoquer une polyneuropathie périphérique, qui se manifeste par des douleurs dans les doigts (notamment à l'ouverture des portes) et les orteils. Sur le dos, on peut observer une zone de peau intacte en forme d'ailes de papillon, inaccessible et sans trace de grattage.

Les modifications osseuses se développent comme une complication de la cholestase chronique et sont particulièrement prononcées en cas d'ictère important. Aux stades avancés, les patients ressentent des douleurs dorsales et costales, et des fractures pathologiques peuvent survenir.

Des ulcères se forment souvent dans le duodénum et se compliquent de saignements.

Un saignement provenant de varices œsophagiennes peut être la première manifestation de la maladie, avant même l'apparition des ganglions. À ce stade, l'hypertension portale est très probablement présinusoïdale. Sur une période d'observation de 5,6 ans, 83 patients (31 %) sur 265 ont développé des varices œsophagiennes, dont 40 (48 %) ont présenté des saignements.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est très rare car la cirrhose nodulaire ne se développe qu’à un stade avancé.

Étapes

Classification de Child-Turcotte-Pugh

Paramètres cliniques 1 et de laboratoire	1	2	3
Encéphalopathie (degré)	Non	1-2	3-4
Ascite	Non	Léger (répond au traitement par diurétiques)	Modéré malgré un traitement diurétique
PV (incrément en secondes)	<4	4-6	>6
MHO	<1,7	1,7-2,3	>2.3
Albumine (g/dl)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Bilirubine (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Classification des évaluations: 5-6 points - classe A (risque faible); 7-9 points - classe B; 10-15 points - classe C (risque élevé).

• Stade 1: troubles du sommeil; diminution de la concentration; dépression, anxiété ou irritabilité.
• Stade 2: somnolence; désorientation; diminution de la mémoire à court terme; comportement désinhibé.
• Stade 3: somnolence; confusion; amnésie; colère; paranoïa ou autre comportement anormal.
• Stade 4: le coma.

Macroscopiquement, le foie est hypertrophié, de couleur verdâtre, et des ganglions lymphatiques hypertrophiés sont visibles dans le hile du foie.

Sur la base des données de biopsie par ponction, 4 stades morphologiques de l'évolution de la cirrhose biliaire primitive du foie sont distingués.

1. Stade de la cholangite destructive non purulente: infiltration inflammatoire et destruction des voies biliaires interlobulaires (portes) et septales avec réaction granulomateuse. Les voies portes dilatées sont infiltrées par des lymphocytes, des plasmocytes, des macrophages et des éosinophiles. En règle générale, l'infiltration porte ne pénètre pas profondément dans le parenchyme; seuls des lymphocytes isolés ou des groupes de lymphocytes pénètrent superficiellement dans les lobules hépatiques. L'examen au microscope électronique révèle une atteinte de l'intégrité de la membrane basale. Des granulomes composés de cellules épithélioïdes et de cellules multinucléées géantes sont observés à proximité des voies biliaires atteintes. Il n'y a aucun signe histologique de cholestase à ce stade.
2. Stade de prolifération des cholangioles et de fibrose périductulaire. Dans les voies portes, parallèlement à l'infiltration lymphoplasmocellulaire et à la désintégration des voies biliaires, des foyers de prolifération de l'épithélium biliaire apparaissent, se propageant aux sections périportales des lobules avec infiltration. Un signe spécifique de la cirrhose biliaire primitive apparaît: des « voies portes vides », dont les infiltrats inflammatoires ne contiennent pas de voies biliaires. Du tissu conjonctif se développe autour des voies biliaires restantes. La réduction des voies biliaires entraîne le développement d'une cholestase. Par la suite, le nombre de granulomes hépatiques diminue, et nombre d'entre eux se fibrose.
3. Fibrose stromale en présence d'infiltration inflammatoire du foie.

À ce stade, des couches de tissu conjonctif se forment, s'étendant des voies portes et reliant les voies adjacentes (septa porto-portales), ainsi que les veines centrales aux voies portes (septa porto-centrales). La prolifération des voies biliaires diminue, tandis que la réduction des voies biliaires interlobulaires et septales augmente, ce qui entraîne naturellement une augmentation de la cholestase. Parallèlement, l'infiltration cellulaire du parenchyme augmente, la nécrose des hépatocytes est plus importante, la fibrose s'accroît et des pseudolobules monolobulaires se forment.

4. L'étape finale.

Ce stade est caractérisé par tous les signes d'une cirrhose du foie à gros nodules ou mixte avec une cholestase prononcée sur fond d'épuisement du parenchyme des voies biliaires.

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Diagnostics cirrhose biliaire primitive.

La cirrhose biliaire primitive est suspectée chez les femmes d'âge moyen par les signes classiques ou les modifications biochimiques évoquant une cholestase: élévation des phosphatases alcalines et de la gamma-glutamyl transpeptidase, mais modifications minimes des aminotransférases (ALAT et ASAT). Aux stades précoces, la bilirubine sérique est généralement normale; son augmentation indique une progression de la maladie et un pronostic sombre. Les IgM sériques sont nettement élevées. Une positivité sérique aux anticorps antimitochondriaux (parfois également positive à faible titre dans l'hépatite auto-immune de type 1) suggère fortement le diagnostic. Les autres auto-anticorps présents chez les patients atteints de CBP comprennent le facteur rhumatoïde (66 %), les anticorps anti-muscle lisse (66 %), les anticorps antithyroïdiens (40 %) et les anticorps antinucléaires (35 %). Une biopsie hépatique est généralement réalisée pour confirmer le diagnostic et détecter les signes pathognomoniques précoces d'atteinte des voies biliaires au cours de la maladie. Cependant, la cirrhose biliaire primitive comporte quatre stades et, à mesure que la fibrose progresse, elle devient morphologiquement indiscernable des autres formes de cirrhose.

Une obstruction biliaire extra-hépatique doit être exclue; si nécessaire, des méthodes de recherche instrumentales sont utilisées à cet effet (y compris l'échographie, la cholangiopancréatographie par résonance magnétique et, si indiquée, la CPRE).

Données de laboratoire

1. Numération formule sanguine complète: des signes d'anémie, une augmentation de la VS, une leucocytose sont possibles pendant la période active de la maladie et une pancytopénie peut se développer avec le développement du syndrome d'hypersplénisme.
2. Analyse d'urine générale: protéinurie, bilirubinurie, absence d'urobiline. L'analyse des selles pour la stercobiline est faiblement positive ou négative, les selles sont faiblement colorées ou décolorées (acholie).
3. Analyse biochimique du sang: le syndrome biochimique de cholestase est caractérisé par une hyperbilirubinémie (principalement due à une augmentation de la fraction conjuguée de la bilirubine); avec l’arrêt complet de l’écoulement biliaire, l’hyperbilirubinémie atteint 250-340 µmol/l, une augmentation des taux sanguins de phosphatase alcaline, de polypeptide à 5 nucléotides, d’β-glutamyl transpeptidase, d’acides biliaires (notamment lithocholiques), de cuivre, de cholestérol, de bêta-lipoprotéines, de phospholipides et d’acides gras non estérifiés; une diminution de la teneur en fer sanguin. L’activité des enzymes de cholestase mentionnées ci-dessus augmente dans la cirrhose biliaire primitive dès les premiers stades. L’activité des aminotransférases sériques augmente également, ainsi que les taux d’β- et de bêta-globulines, et le taux d’albumine diminue.
4. Analyse immunologique sanguine: le nombre total de lymphocytes T, de lymphocytes T activés et de lymphocytes T suppresseurs est réduit. Le nombre de complexes immuns circulants est augmenté. La concentration sanguine en IgM est augmentée, ainsi que souvent en IgA et en IgG.

La détection d'anticorps antimitochondriaux (AMA) est extrêmement fréquente; ils sont détectés dès les premiers stades de la maladie. Le titre d'AMA est corrélé au degré d'activité, au stade et aux manifestations histologiques de la cirrhose biliaire primitive. Les AMA peuvent être détectés dès le stade préclinique et ne disparaissent pas pendant toute la durée de la maladie. La détection la plus fréquente d'anticorps dirigés contre le translocateur de l'adénine nucléotide mitochondrial (anticorps ANT) ou l'antigène ATPase mitochondrial M2 _est significative. Un titre de 1:20 à 1:40 est significatif sur le plan diagnostique. Dans certains cas, des anticorps anti-thyroglobuline, anti-facteur rhumatoïde, etc., peuvent être détectés dans le sérum sanguin.

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Données instrumentales

• Échographie du foie et des voies biliaires: foie hypertrophié, voies biliaires de gros calibre inchangées. Détection possible de calculs biliaires (chez 20 à 30 % des patients).
• Echographie de la rate: splénomégalie.
• FEGDS: au stade de cirrhose hépatique développée, des varices de l'œsophage et de l'estomac sont détectées.
• Biopsie du foie.

L'atteinte des voies biliaires septales ou interlobulaires est un signe diagnostique caractéristique de la cirrhose biliaire primitive. Ces voies biliaires ne sont souvent pas visualisées à la biopsie hépatique, mais sont généralement clairement visibles dans le tissu hépatique prélevé par biopsie ouverte. Ces biopsies sont de moins en moins fréquentes à mesure que la fréquence des interventions chirurgicales diminue. Le matériel obtenu par biopsie doit être examiné par un pathologiste expérimenté.

La maladie débute par une lésion de l'épithélium des petites voies biliaires. L'examen histométrique révèle une destruction des voies biliaires de moins de 70 à 80 µm de diamètre, surtout aux stades précoces. Les cellules épithéliales sont œdémateuses, plus éosinophiles et de forme irrégulière. La lumière des voies biliaires est irrégulière et la membrane basale est endommagée. Parfois, les voies biliaires se rompent. Autour de la voie endommagée, une infiltration cellulaire de lymphocytes, de plasmocytes, d'éosinophiles et d'histiocytes est détectée. Des granulomes se forment souvent, généralement en zone 1.

Les voies biliaires sont détruites. Des amas de cellules lymphoïdes sont observés le long de leur trajet, et les canalicules biliaires commencent à proliférer. Des branches de l'artère hépatique sont visibles dans les zones portales, mais sans les voies biliaires associées. La fibrose s'étend au-delà des zones portales, et une nécrose progressive est visible. Les examens histochimiques révèlent le dépôt d'une quantité importante de cuivre et de protéines liées au cuivre. Des septa fibreux détruisent progressivement l'architecture hépatique, et des ganglions de régénération se forment. Ces derniers sont souvent inégalement répartis, de sorte que la cirrhose est visible dans certaines zones de la biopsie, mais pas dans d'autres. Dans certaines zones, la structure lobulaire n'est pas perturbée. Aux stades précoces, la cholestase est limitée à la zone 1 (porte).

Des dépôts hyalins, similaires à ceux observés dans la maladie alcoolique du foie, sont retrouvés dans les hépatocytes dans 25 % des cas.

Selon le tableau histologique, on distingue 4 stades:

• Stade I – lésions prononcées des voies biliaires;
• Stade II – prolifération des voies biliaires;
• Stade III – cicatrisation (fibrose septale et pontale);
• Stade IV: cirrhose. L’importance de cette division en stades est faible, car les modifications hépatiques sont focales et se produisent à des rythmes différents selon les régions. Il n’existe pas de différences nettes entre les stades. Il est particulièrement difficile de distinguer les stades II et III. L’évolution de la maladie est caractérisée par une grande variabilité; en l’absence de symptômes, on observe un tableau correspondant à un stade III avancé. De plus, de multiples biopsies ont montré qu’un même stade peut persister pendant de nombreuses années.

• L'hépatographie radioisotopique avec du rose bengale marqué à l'iode 131 révèle une altération marquée de la fonction excrétrice du foie.
• Cholangiographie par perfusion (réalisée lorsque l'hyperbilirubinémie ne dépasse pas la norme de 3 à 4 fois): révèle des voies biliaires extrahépatiques inchangées.

Critères diagnostiques

1. Démangeaisons cutanées intenses, manifestations extra-hépatiques (syndrome de Sjögren sec, polyarthrite rhumatoïde, etc.).
2. Augmentation de l'activité des enzymes de cholestase dans le sérum sanguin de 2 à 3 fois par rapport à la norme.
3. Voies biliaires extra-hépatiques normales à l'échographie et à l'imagerie par contraste aux rayons X.
4. Détection d'anticorps antimitochondriaux dans le sérum sanguin à un titre supérieur à 1:40.
5. Augmentation des taux d'IgM dans le sérum sanguin.
6. Modifications caractéristiques de la ponction hépatique.

Le diagnostic de cirrhose biliaire primitive est posé en présence des 4e et 6e critères ou de 3 ou 4 des signes ci-dessus. L'absence de marqueurs des virus des hépatites B, C et D doit également être prise en compte.

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Programme d'enquête

1. Analyses générales de sang, d'urine et de selles. Analyse d'urine pour la bilirubine et l'urobiline, analyse de selles pour la stercobiline.
2. Analyses sanguines biochimiques: dosage des protéines totales et des fractions protéiques, des aminotransférases, dosage du sublimé et du thymol; détection du syndrome cholestatique biochimique (dosage de l’activité de la phosphatase alcaline, de la y-glutamyl transpeptidase, de la 5-nucléotidase, de la bilirubine, du cholestérol, des lipoprotéines, des AGNE, du cuivre). Dosage de l’urée et de la créatinine.
3. Test sanguin immunologique: détermination du contenu et de l'activité des lymphocytes T et de leurs sous-populations, des lymphocytes B, des immunoglobulines, des anticorps antimitochondriaux, du facteur rhumatoïde, des anticorps contre les muscles lisses, de la thyroglobuline, des complexes immuns circulants.
4. Échographie du foie, des voies biliaires, de la rate, des reins.
5. Hépatographie radioisotopique.
6. FEGDS.
7. Laparoscopie avec biopsie hépatique ciblée; si la laparoscopie n'est pas possible, biopsie hépatique par ponction sous contrôle échographique.
8. Cholangiographie par perfusion (avec hyperbilirubinémie dépassant la norme de 3 à 4 fois) si un diagnostic différentiel avec une cirrhose biliaire secondaire est nécessaire.

Diagnostic différentiel

Le plus souvent, la cirrhose biliaire primitive du foie doit être différenciée de la cirrhose biliaire secondaire, de la cholangite sclérosante primitive, de l'hépatite chronique active avec syndrome cholestatique, du cancer du foie et des voies biliaires et de la cholestase causée par la prise de médicaments.

Le diagnostic différentiel de la cirrhose biliaire primitive du foie et du syndrome d'hépatite active avec cholestase peut être très difficile aux premiers stades de la cirrhose biliaire primitive en l'absence d'un tableau histologique clair, d'autant plus que la cirrhose biliaire primitive évolue pendant longtemps comme une cholangite chronique destructrice sans signes évidents de cirrhose du foie.

Il est souvent nécessaire de différencier la cirrhose biliaire primitive de l'hépatite cholestatique médicamenteuse. Contrairement à la cirrhose biliaire primitive, l'hépatite cholestatique médicamenteuse se caractérise par:

• des antécédents de prise de médicaments provoquant une cholestase (agents anabolisants stéroïdiens, chlorpromazine, contraceptifs oraux, méthyltestostérone, chlorpropamide, bugamide, sulfamides, etc.);
• absence d’anticorps antimitochondriaux dans le sang;
• dans les biopsies hépatiques, la destruction des voies biliaires interlobulaires et l'infiltration cellulaire des voies portes sont moins prononcées;
• L’arrêt des médicaments entraîne le développement inverse du syndrome cholestatique.

Il est souvent nécessaire de différencier la cirrhose biliaire primitive de l’ictère mécanique (sous-hépatique).

La base du diagnostic dans ces cas est l'utilisation de l'échographie (détection de calculs, de tumeurs, de compression externe du canal hépatique commun, du canal cholédoque), de la cholangiographie rétrograde, de la tomodensitométrie, dans les cas diagnostiquement peu clairs, la laparoscopie et même la laparotomie sont utilisées.

Diagnostic différentiel de la cirrhose biliaire primitive

Maladie	Particularités	AMA	Biopsie du foie
CBP	Les femmes tombent plus souvent malades Accompagné de démangeaisons PAL sérique élevée	Sont révélés	Lésion des voies biliaires Amas de cellules lymphoïdes Petite nécrose par paliers Les lobules sont intacts Cholestase périseptale
Cholangite sclérosante primitive	Les hommes tombent malades plus souvent Associé à la colite ulcéreuse Diagnostiqué par cholangiographie	Absent ou en faible titre	Fibrose et prolifération des voies biliaires Fibrose des canaux en pelure d'oignon
Variante cholestatique de la sarcoïdose	Il n’y a pas de différences de fréquence entre les sexes. Les Noirs tombent plus souvent malades Accompagné de démangeaisons PAL sérique élevée Modifications des radiographies thoraciques	Aucun	Grand nombre de granulomes Modifications modérées des voies biliaires
Cholangiopathie auto-immune	Les femmes tombent plus souvent malades Taux élevé de SF sérique Titre élevé d'AHA dans le sérum	Aucun	Lésion des voies biliaires Amas de cellules lymphoïdes Petite nécrose par paliers
Réactions cholestatiques aux médicaments	Anamnèse Développement dans les 6 semaines suivant le début de la prise du médicament Un départ en trombe	Aucun	Infiltration des voies portes par des cellules mononucléaires, parfois éosinophiles; formation de granulomes et infiltration graisseuse

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Traitement cirrhose biliaire primitive.

Les objectifs du traitement comprennent l'arrêt ou la régression de la pathologie hépatique, le traitement des complications (cholestase chronique et insuffisance hépatique) et, à terme, la transplantation hépatique. L'alcool et tout médicament hépatotoxique doivent être évités. L'acide ursodésoxycholique (4,3 à 5 mg/kg par voie orale deux fois par jour ou 3,25 à 3,75 mg/kg par voie orale quatre fois par jour au cours des repas) réduit les lésions hépatiques, prolonge la survie et retarde la transplantation hépatique. Environ 20 % des patients ne présentent aucune amélioration des paramètres biochimiques après 4 mois de traitement; ces patients sont susceptibles de développer une maladie évolutive et de nécessiter une transplantation hépatique dans les années à venir. D'autres médicaments proposés n'améliorent pas le résultat clinique global ou donnent des résultats contradictoires; ces médicaments comprennent les glucocorticoïdes, la pénicillamine, la colchicine, le méthotrexate, l'azathioprine, la ciclosporine et le chlorambucil.

Le prurit peut être contrôlé par la cholestyramine (6 à 8 g par voie orale deux fois par jour). Certains patients souffrant de prurit répondent à l'acide ursodésoxycholique et à l'UFO; d'autres répondent à la rifampicine ou aux antagonistes des opiacés comme la naltrexone. La malabsorption des graisses peut nécessiter un apport supplémentaire en calcium et en vitamines A, D, E et K. En cas d'ostéoporose, la supplémentation en calcium doit être complétée par de la vitamine D, un traitement par l'exercice, des bisphosphonates, des œstrogènes ou du raloxifène. Aux stades avancés, un traitement de l'hypertension portale ou de la cirrhose peut être nécessaire.

La transplantation hépatique donne d'excellents résultats. L'indication générale est une hépatopathie décompensée: saignements variqueux récurrents, ascite réfractaire, prurit sévère et encéphalopathie hépatique. La survie à un an après la transplantation hépatique dépasse 90 %; à cinq ans, elle dépasse 80 %. La cirrhose biliaire primitive récidive chez environ 15 % des patients au cours des premières années, bien que ce résultat ne soit pas cliniquement significatif.

Traitement symptomatique

Un traitement symptomatique de la cirrhose biliaire primitive du foie est réalisé chez tous les patients pour réduire les démangeaisons et la stéatorrhée.

La perte de vitamine D et de calcium due à un flux biliaire insuffisant dans l'intestin entraîne une ostéomalacie, traitée par un apport supplémentaire de vitamine D et de calcium. L'ostéoporose est beaucoup plus fréquente et a une signification clinique bien plus importante. Difficile à traiter, elle nécessite néanmoins du calcium, de l'exposition au soleil et une activité physique accrue. Un traitement hormonal substitutif peut être administré, mais il augmente le risque de cancer du sein. Le traitement par calcitonine s'est avéré inefficace.

Immunosuppresseurs

Leur efficacité est faible, bien inférieure à celle observée dans l'hépatite chronique active auto-immune, où l'administration de corticoïdes entraîne une amélioration significative. L'azathioprine, la pénicillamine et le chlorambucil se sont révélés inefficaces. L'utilisation de corticoïdes peut réduire les manifestations cliniques et améliorer les paramètres biochimiques, mais elle est associée à une augmentation de la résorption osseuse, ce qui rend leur utilisation déconseillée.

De petites études ont montré que la cyclosporine A soulage les symptômes et améliore les paramètres biochimiques. Les données de biopsie hépatique indiquent un ralentissement de la progression de la maladie. L'utilisation de ce médicament est limitée par sa néphrotoxicité et son effet hypertenseur; son utilisation à long terme est dangereuse.

Le méthotrexate, administré par voie orale à raison de 15 mg une fois par semaine, contribue également à réduire la gravité des symptômes et à abaisser les taux sériques de phosphatases alcalines et de bilirubine. La biopsie hépatique révèle une diminution de l'inflammation. L'indice pronostique Mayo reste inchangé. Les effets indésirables incluent une tendance à la diminution du nombre de globules blancs et de plaquettes, signe d'une myélotoxicité réversible. Une pneumopathie interstitielle survient dans 12 à 15 % des cas et disparaît après l'arrêt du traitement et l'administration de corticoïdes. Le méthotrexate a peu d'effet sur la survie. Les effets du médicament sur l'évolution de la cirrhose biliaire primitive sont très variables. En général, ce médicament ne doit pas être prescrit pour cette maladie; il est utilisé uniquement dans le cadre d'essais cliniques en cours.

La colchicine inhibe la synthèse du collagène et augmente sa destruction. Chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, ce médicament améliore la fonction de synthèse du foie, mais n'affecte pas la survie. La colchicine est un médicament peu coûteux et pratiquement sans effets secondaires, mais son efficacité dans la cirrhose biliaire primitive doit être considérée comme minime.

L'acide ursodésoxycholique est un acide biliaire hydrophile non toxique pour le foie, qui réduit l'hépatotoxicité potentielle des acides biliaires endogènes. Il est coûteux et est généralement utilisé à la dose de 13 à 15 mg par kg de poids corporel, deux fois par jour: après le déjeuner et après le dîner. Une étude contrôlée par placebo menée en France a montré que l'acide ursodésoxycholique ralentit la progression de la maladie, augmente la survie et réduit le recours à la transplantation hépatique. Les taux de bilirubine sérique sont réduits. En cas de taux de bilirubine de base élevés et de cirrhose, les résultats du traitement étaient moins bons. Une étude menée au Canada a montré des résultats moins encourageants: les taux de bilirubine sérique ont diminué, les paramètres biochimiques se sont améliorés, mais les manifestations cliniques, l'histologie hépatique, la survie ou la durée du traitement avant la transplantation hépatique n'ont pas changé. Dans une étude de la Mayo Clinic utilisant un placebo, les patients recevant de l'acide ursodésoxycholique n'ont présenté qu'une légère augmentation du temps nécessaire au doublement des taux de bilirubine sérique. L'histologie hépatique est restée inchangée. Les résultats étaient meilleurs aux stades précoces de la maladie. Une méta-analyse de toutes les études sur ce sujet a montré une augmentation significative, mais faible, de la survie et du délai avant transplantation hépatique. L'acide ursodésoxycholique n'est pas une solution miracle pour le traitement de la cirrhose biliaire primitive. Cependant, il devrait être administré à tous les patients, sauf à ceux en phase terminale qui doivent bénéficier d'une transplantation hépatique. La décision de traiter les patients précoces et asymptomatiques par acide ursodésoxycholique est difficile; la décision est individualisée, compte tenu du coût du traitement.

Un traitement combiné avec des doses plus faibles de médicaments peut être plus efficace, par exemple, la colchicine et l'acide ursodésoxycholique ou l'acide ursodésoxycholique et le méthotrexate peuvent être combinés.

Il n'existe actuellement aucun traitement spécifique suffisamment efficace contre la cirrhose biliaire primitive. Aux premiers stades de la maladie, l'administration d'acide ursodésoxycholique apporte une certaine amélioration.

Les études menées présentaient de nombreuses lacunes, étaient de courte durée et portaient sur un nombre restreint de patients. Face à une maladie dont l'évolution est aussi longue et variable, il est difficile d'identifier des effets statistiquement significatifs à long terme d'une intervention. Toute étude devrait indiquer le nombre de patients dans chaque groupe. Aux stades précoces et asymptomatiques de la maladie, les patients qui se sentent bien ne nécessitent aucun traitement. En cas de pronostic défavorable et de maladie avancée, l'efficacité du traitement est également improbable. Les études devraient inclure des groupes à des stades intermédiaires de la maladie. Pour évaluer l'efficacité d'un traitement, il est nécessaire de s'appuyer sur les résultats d'essais cliniques contrôlés de grande envergure.

Des saignements de varices œsophagiennes peuvent se développer à un stade précoce, avant même le développement d'une véritable cirrhose nodulaire. Il n'est donc pas surprenant que la dérivation porto-cave ait un effet positif chez ces patients. L'encéphalopathie hépatique est rare. Les résultats du traitement des patients à faible risque sont particulièrement favorables. Dans certains cas, la dérivation porto-systémique intrahépatique transjugulaire avec stents est efficace.

Les calculs biliaires ne doivent pas être retirés, sauf s'ils provoquent une douleur importante ou s'ils sont situés dans le canal cholédoque. Les indications de cholécystectomie sont très rares et les patients la tolèrent mal.

Transplantation hépatique

La transplantation hépatique est indiquée lorsque l'activité du patient a significativement diminué et qu'il est pratiquement incapable de quitter son domicile. Les indications de transplantation hépatique incluent également un prurit réfractaire, une ascite, une encéphalopathie hépatique, des saignements de varices œsophagiennes et des infections récurrentes. La transplantation est plus efficace et plus rentable si elle est réalisée tôt dans la maladie. Les patients doivent probablement être orientés vers un centre de transplantation hépatique lorsque le taux de bilirubine sérique atteint 150 μmol/L (9 mg %).

La survie après transplantation hépatique augmente considérablement. La survie à un an après transplantation hépatique est de 85 à 90 %, et à cinq ans de 60 à 70 %. Dans 25 % des cas, une nouvelle transplantation est nécessaire, généralement en raison de l'apparition d'un syndrome de disparition des voies biliaires. Après l'intervention, l'état des patients s'améliore souvent significativement.

Bien que le titre sérique d'AMA diminue au cours des premiers mois, il augmente à nouveau par la suite. La maladie récidive probablement suite à une lésion du foie transplanté. Dans un groupe, des signes histologiques de récidive un an après la transplantation ont été observés chez 16 % des patients. Les symptômes de la maladie étaient généralement absents, bien que des démangeaisons soient apparues chez certains patients.

Au cours des 1 à 3 premiers mois, la densité osseuse diminue, ce qui peut avoir des conséquences catastrophiques. L'ostéoporose est probablement causée par l'alitement et la corticothérapie. 9 à 12 mois après la transplantation, la formation osseuse et l'augmentation de la densité osseuse commencent.

Cholangiopathie immunitaire

Chez près de 5 % des patients dont l'apparition de la maladie évoque une cirrhose biliaire primitive, l'AMA n'est pas détectée dans le sérum. Parallèlement, des titres élevés d'AHA et d'anticorps anti-actine sont détectés dans le sérum. Les manifestations cliniques de la maladie sont généralement absentes. Les modifications histologiques hépatiques correspondent au tableau clinique de la cirrhose biliaire primitive. L'administration de prednisolone entraîne une certaine amélioration des paramètres cliniques et biochimiques. Histologiquement, une diminution de l'inflammation hépatique est observée, mais les lésions des voies biliaires persistent et le taux sérique de GGT est très élevé. Dans ces cas, la maladie est une combinaison de cirrhose biliaire primitive et d'hépatite chronique auto-immune.

Prévoir

L'évolution de la cirrhose biliaire primitive en l'absence de symptômes est imprévisible, ce qui complique considérablement le diagnostic de la maladie chez le patient et sa famille. Dans certains cas, les symptômes n'apparaissent pas, tandis que dans d'autres, on observe une aggravation progressive. Actuellement, les patients atteints de cirrhose biliaire primitive en phase terminale peuvent être sauvés par une transplantation hépatique.

L'espérance de vie des patients atteints de cirrhose biliaire primitive asymptomatique n'est pas réduite par rapport à la population générale. Les délais d'apparition des symptômes décrits dans la littérature varient considérablement, probablement en fonction des caractéristiques des groupes de patients étudiés et des méthodes de recherche. La durée de la maladie dépend du moment du diagnostic. Les centres spécialisés, tels que la Mayo Clinic ou le Royal Free Hospital, accueillent généralement des patients à des stades avancés de la maladie; la probabilité de manifestations cliniques y est donc plus élevée que chez les patients des centres régionaux, comme Oslo ou Newcastle. En général, les manifestations cliniques chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive asymptomatique se développent après 2 à 7 ans.

En cas de manifestations cliniques, le pronostic est particulièrement important, car il permet de déterminer le moment optimal pour une transplantation hépatique. Si le taux de bilirubine sérique est constamment supérieur à 100 μmol/l (6 mg %), l'espérance de vie du patient ne dépassera pas 2 ans. De plus, la survie est réduite en présence de manifestations cliniques, chez les patients âgés présentant une hépatosplénomégalie, une ascite et un taux d'albumine sérique inférieur à 435 μmol/l (3 g %). Le pronostic est plus sombre si l'examen histologique révèle une nécrose progressive, une cholestase, une fibrose en pont et une cirrhose.

Des varices apparaissent chez 31 % des patients après 5,6 ans en moyenne, et 48 % d'entre elles saignent par la suite. Le risque de varices est plus élevé en présence d'une bilirubinémie élevée et de modifications histologiques importantes. En cas de détection de varices œsophagiennes, le taux de survie à un an est de 83 % et de 59 % à trois ans. Après le premier saignement, le taux de survie à un an est de 65 % et de 46 % à trois ans.

Aucun modèle ne permet d'estimer avec précision la survie d'un patient. Ces modèles ne prennent pas en compte un certain nombre de facteurs reflétant la dynamique de la maladie. Ils ne peuvent pas prédire les complications soudaines potentiellement mortelles, comme les saignements dus aux varices.

Le stade terminal dure environ un an et se caractérise par une aggravation rapide de l'ictère, suivie d'une disparition des xanthomes et du prurit. L'albumine sérique et le cholestérol total diminuent. Un œdème et une ascite se développent. Le stade terminal est caractérisé par des épisodes d'encéphalopathie hépatique avec saignements difficiles à arrêter, généralement d'origine œsophagienne. Le décès peut également résulter d'une infection concomitante, parfois d'une septicémie, causée par des bactéries à Gram négatif.

La cirrhose biliaire primitive progresse généralement vers le stade terminal en 15 à 20 ans, bien que ce délai soit variable. La cirrhose biliaire primitive peut ne pas affecter la qualité de vie pendant de nombreuses années. Chez les patients asymptomatiques, les signes cliniques apparaissent généralement après 2 à 7 ans, mais ils peuvent apparaître après 10 à 15 ans. Après l'apparition des symptômes cliniques, la survie moyenne est de 10 ans. Les signes pronostiques d'une progression rapide de la maladie incluent une aggravation rapide des symptômes, une progression des modifications histologiques, un âge avancé, l'apparition d'œdèmes, la présence de maladies auto-immunes associées et des modifications de la bilirubine, de l'albumine, du temps de prothrombine (TP) ou de l'INR. Le pronostic est défavorable si les démangeaisons cutanées disparaissent, les xanthomes rétrécissent et le taux de cholestérol sérique diminue.

La cirrhose biliaire primitive est une maladie hépatique auto-immune caractérisée par la destruction progressive des voies biliaires intrahépatiques, entraînant une cholestase, une cirrhose et une insuffisance hépatique. Les patients sont généralement asymptomatiques à l'examen, mais peuvent se plaindre de fatigue ou présenter des signes de cholestase (p. ex., prurit, stéatorrhée) et de cirrhose (p. ex., hypertension portale, ascite). Les analyses biologiques révèlent une cholestase, des taux élevés d'IgM et la présence d'anticorps antimitochondriaux caractéristiques dans le sérum. Une biopsie hépatique est généralement nécessaire pour confirmer le diagnostic et le stade de la maladie. Le traitement comprend l'acide ursodésoxycholique, la cholestyramine (pour le prurit), des suppléments de vitamines liposolubles et, si la maladie progresse, une transplantation hépatique.

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