Glomérulosclérose segmentaire focale

La glomérulosclérose segmentaire focale est une variante très rare de la glomérulonéphrite, observée chez 5 à 10 % des patients adultes atteints de glomérulonéphrite chronique (au cours des 20 dernières années - chez 6 %).

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Causes glomérulosclérose segmentaire focale.

Comme pour les modifications glomérulaires minimes, la principale pathologie de la glomérulosclérose segmentaire focale est une atteinte des cellules épithéliales (podocytes), détectable uniquement par microscopie électronique. Le rôle possible des mêmes facteurs responsables de la perméabilité vasculaire et de la « podocytose » est discuté. Cependant, dans la glomérulosclérose segmentaire focale, les modifications des podocytes incapables de se répliquer conduisent progressivement au développement de la sclérose. Le rôle possible d'un facteur pathologique circulant est étayé par la description d'une femme atteinte de glomérulosclérose segmentaire focale résistante aux stéroïdes qui a donné naissance à deux enfants présentant une protéinurie et une hypoalbuminémie: chez les deux enfants, la protéinurie et le syndrome néphrotique ont disparu respectivement 2 et 3 semaines après la naissance.

Malgré des modifications morphologiques modérées, l'évolution de la maladie est progressive et les rémissions complètes sont rares. Le pronostic est grave, notamment en cas de syndrome néphrotique; il s'agit de l'une des formes les plus défavorables de la glomérulonéphrite, répondant rarement à un traitement immunosuppresseur actif. Les rémissions spontanées sont extrêmement rares. Chez l'adulte, la survie à 5 ans est de 70 à 73 %.

S'il s'agit généralement d'une forme très rare de néphrite chez l'adulte, sa prévalence augmente significativement chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. Ainsi, selon l'USRDS (registre des patients atteints d'insuffisance rénale terminale aux États-Unis), publié en 1998, parmi les 12 970 patients atteints d'une forme morphologique connue de glomérulonéphrite ayant reçu un traitement de suppléance rénale entre 1992 et 1996, 6 497 (50 %) présentaient une glomérulosclérose segmentaire focale.

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Symptômes glomérulosclérose segmentaire focale.

Les symptômes de la glomérulosclérose segmentaire focale sont caractérisés par un syndrome néphrotique (67% des cas) ou une protéinurie persistante, chez la plupart des patients associée à une hématurie (bien que la macrohématurie soit rare), chez la moitié - à une hypertension artérielle.

On l'observe chez 15 à 20 % des patients atteints de syndrome néphrotique, plus souvent chez les enfants, chez qui la glomérulosclérose segmentaire focale est la cause la plus fréquente de syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes.

Morphologiquement, elle se caractérise par une glomérulosclérose segmentaire (des segments individuels des glomérules deviennent sclérosés) d'une partie des glomérules (modifications focales); les glomérules restants sont intacts au début de la maladie.

L'examen immunohistochimique révèle la présence d'IgM. Ce type de modifications morphologiques est souvent difficile à distinguer des « modifications minimes » du glomérule; la possibilité d'une transition de ces « modifications minimes » vers une glomérulosclérose segmentaire focale (GSSF) est évoquée. Certains auteurs estiment qu'il s'agit de variantes de gravité variable ou de stades différents d'une même maladie, regroupées sous le terme de « syndrome néphrotique idiopathique ».

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Traitement glomérulosclérose segmentaire focale.

Les patients atteints de glomérulosclérose segmentaire focale sans syndrome néphrotique, présentant un tableau clinique de néphrite latente ou hypertensive, ont un pronostic relativement favorable (survie rénale à 10 ans > 80 %). Un traitement immunosuppresseur actif n'est généralement pas indiqué chez ces patients (sauf lorsque l'augmentation de l'activité se manifeste par d'autres signes – syndrome néphritique aigu). Dans la glomérulosclérose segmentaire focale sans syndrome néphrotique, les antihypertenseurs sont indiqués, principalement les IEC, qui ont un effet antiprotéinurique et ralentissent le développement et la progression de l'insuffisance rénale chronique, tandis que la tension artérielle cible doit être de 120-125/80 mm Hg.

Chez les patients atteints de glomérulosclérose segmentaire focale avec syndrome néphrotique, le pronostic est grave: l'insuffisance rénale terminale (IRT) survient après 6 à 8 ans et, en cas de protéinurie > 14 g/24 h, après 2 à 3 ans.

L'apparition d'une rémission du syndrome néphrotique améliore significativement le pronostic. Ainsi, parmi les patients ayant répondu au traitement avec une rémission complète ou partielle, la fréquence de l'insuffisance rénale terminale sur 5,5 ans d'observation était de 28 %, contre 60 % chez les patients résistants. Le pronostic dépend également de la stabilité de la rémission: une rechute du syndrome néphrotique rend le pronostic aussi sombre que chez les patients initialement résistants. Cependant, au début de la maladie, il n'existe aucun signe clinique ou morphologique fiable permettant de prédire les résultats du traitement de la glomérulosclérose segmentaire focale. Le meilleur indicateur du pronostic chez les patients atteints de glomérulosclérose segmentaire focale avec syndrome néphrotique est la réponse au traitement de la glomérulosclérose segmentaire focale, c'est-à-dire l'apparition d'une rémission du syndrome néphrotique.

Pendant longtemps, on a cru que le traitement de la glomérulosclérose segmentaire focale associée au syndrome néphrotique par des immunosuppresseurs était inefficace. Il a maintenant été démontré qu'une rémission complète ou partielle peut survenir chez certains patients avec un traitement au long cours. Une augmentation de la fréquence des rémissions est associée à une augmentation de la durée du traitement initial par glucocorticoïdes. Dans les études ayant obtenu une fréquence élevée de rémissions, la dose initiale de prednisolone [généralement 1 mg/kg/jour] jusqu'à 80 mg/jour] a été maintenue pendant 2 à 3 mois, puis progressivement réduite lors des traitements suivants.

Parmi les patients adultes répondant à un traitement glucocorticoïde pour une glomérulosclérose segmentaire focale, moins d'un tiers développent une rémission complète dans les deux mois, et la plupart dans les six mois suivant le début du traitement. Le délai moyen pour obtenir une rémission complète est de trois à quatre mois. Sur cette base, il est actuellement proposé de définir la résistance aux corticoïdes chez les patients adultes atteints de glomérulosclérose segmentaire focale primaire comme la persistance d'un syndrome néphrotique après quatre mois de traitement par prednisolone à la dose de 1 mg/kg par jour.

Le traitement corticostéroïde de la glomérulosclérose segmentaire focale avec glomérulosclérose segmentaire focale primaire est indiqué en présence d'un syndrome néphrotique; fonction rénale relativement préservée (créatinine ne dépassant pas 3 mg%); absence de contre-indications absolues à la corticothérapie.

Lorsque le syndrome néphrotique survient pour la première fois, les médicaments suivants sont prescrits:

• prednisolone à une dose de 1-1,2 mg/kg/jour) pendant 3-4 mois;
• si une rémission complète ou partielle se développe, la dose est réduite à 0,5 mg/kg/jour (ou 60 mg tous les deux jours) et le traitement de la glomérulosclérose segmentaire focale se poursuit pendant encore 2 mois, après quoi la prednisolone est progressivement (sur 2 mois) arrêtée;
• chez les patients qui ne répondent pas au traitement initial, la dose de prednisolone peut être réduite plus rapidement - dans un délai de 4 à 6 semaines;
• Chez les patients de plus de 60 ans, la prednisolone est prescrite un jour sur deux (1 à 2 mg/kg pendant 48 heures, maximum 120 mg pendant 48 heures). Les résultats sont comparables à ceux observés chez les jeunes patients recevant de la prednisolone quotidiennement. Cela s'explique par une diminution de la clairance des corticostéroïdes liée à l'âge, ce qui prolonge leur effet immunosuppresseur.
• L'association cytostatique aux glucocorticoïdes en traitement initial n'augmente pas la fréquence des rémissions par rapport aux glucocorticoïdes seuls. Cependant, les patients traités par cytostatiques présentent ultérieurement moins de rechutes que ceux traités uniquement par corticoïdes (18 % contre 55 %), ce qui signifie que les rémissions sont plus stables. Si la rémission dure plus de 10 ans, la probabilité de rechutes est faible.

Traitement des rechutes chez les patients répondant au traitement par glucocorticoïdes

• Chez les patients adultes atteints de glomérulosclérose segmentaire focale sensible aux stéroïdes, les rechutes sont observées moins fréquemment que chez les enfants et, dans la plupart des cas (> 75 %), la rémission du syndrome néphrotique peut être obtenue à nouveau avec un traitement répété.
• En cas de rechute tardive (6 mois ou plus après l'arrêt des corticoïdes), une cure répétée de glucocorticoïdes suffit à obtenir une rémission.
• En cas d'exacerbations fréquentes (2 rechutes ou plus en 6 mois ou 3 à 4 rechutes en 1 an), ainsi qu'en cas de dépendance aux stéroïdes ou d'indésirabilité de doses élevées de glucocorticoïdes, des médicaments cytostatiques ou de la cyclosporine A sont indiqués.
• Le traitement cytostatique permet d'obtenir des rémissions répétées chez 70 % des patients sensibles aux stéroïdes. Le cyclophosphamide (2 mg/kg) ou la chlorbutine (0,1-0,2 mg/kg) pendant 8 à 12 semaines sont souvent associés à un court traitement par prednisolone [1 mg/kg x jour] pendant 1 mois, suivi d'un sevrage.
• La ciclosporine [5-6 mg/(kg x jour) en 2 prises] est également très efficace chez les patients sensibles aux stéroïdes: la plupart obtiennent une rémission en un mois. Cependant, le maintien de la rémission nécessite généralement une utilisation continue du médicament: une réduction de dose ou un arrêt du traitement entraîne une rechute dans 75 % des cas.

Traitement de la glomérulosclérose segmentaire focale résistante aux stéroïdes

C'est le problème le plus difficile. Deux approches sont utilisées: le traitement par cytostatiques ou par cyclosporine A.

• Le cyclophosphamide ou la chlorbutine, quelle que soit la durée (de 2 à 3 à 18 mois), entraînent une rémission chez moins de 20 % des patients corticorésistants. D'après nos observations, une rémission est apparue chez 25 % d'entre eux après 8 à 12 cycles de traitement pulsé par le cyclophosphamide.
• La ciclosporine, surtout en association avec de faibles doses de prednisolone, induit des rémissions avec une fréquence quasi constante (25 % des patients); en l'absence de rémission dans les 4 à 6 mois, tout traitement ultérieur de la glomérulosclérose segmentaire focale par la ciclosporine est inutile. D'après nos observations, la ciclosporine a induit une rémission chez 7 patients sur 10 atteints de glomérulosclérose segmentaire focale avec syndrome néphrotique corticodépendant ou résistant.

S. Ponticelli et al. (1993) ont rapporté 50 % de rémissions (21 % complètes et 29 % partielles) dans le traitement par ciclosporine d'adultes cortico-résistants atteints de syndrome néphrotique et de glomérulosclérose segmentaire focale. Cependant, les auteurs ont défini la résistance aux stéroïdes comme l'absence de réponse après 6 semaines de traitement par prednisolone 1 mg/(kg x jour), ce qui ne répond pas aux critères modernes (4 mois de traitement infructueux de la glomérulosclérose segmentaire focale). Après l'arrêt du médicament, le taux de rechute était élevé, mais le nombre de cas d'insuffisance rénale terminale était 3 fois inférieur à celui des patients sous placebo. Chez certains patients, chez qui la rémission a été maintenue par ciclosporine pendant une longue période (au moins un an), il est devenu possible d'arrêter progressivement le médicament sans rechute.

Ainsi, bien qu’aucune de ces approches ne soit suffisamment efficace chez les patients présentant une résistance aux stéroïdes, la cyclosporine semble présenter un certain avantage par rapport aux cytostatiques.

La ciclosporine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de glomérulosclérose segmentaire focale présentant une insuffisance rénale préexistante et des modifications tubulo-interstitielles. Chez les patients nécessitant un traitement continu par ciclosporine pendant plus de 12 mois, une nouvelle biopsie rénale est nécessaire pour évaluer le degré de néphrotoxicité (gravité de la sclérose interstitielle).

Traitements non immuns de la glomérulosclérose segmentaire focale

Dans la glomérulosclérose segmentaire focale, les inhibiteurs de l'ECA sont les plus efficaces; un certain succès peut également être obtenu avec un traitement hypolipidémiant.

Ainsi, lors du traitement des patients atteints de glomérulosclérose segmentaire focale, il est nécessaire de se guider sur les dispositions suivantes:

• une conclusion sur la résistance aux stéroïdes chez les patients atteints de glomérulosclérose segmentaire focale et de syndrome néphrotique ne peut être tirée qu'après 3 à 4 mois de traitement par corticostéroïdes;
• les cytostatiques et la cyclosporine A sont plus efficaces chez les patients atteints d’un syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes (indiqué en cas de rechutes fréquentes ou de dépendance aux stéroïdes), mais peuvent conduire à une rémission dans 20 à 25 % des cas résistants aux stéroïdes;
• Si le traitement immunosuppresseur est inefficace ou impossible, les inhibiteurs de l’ECA et les médicaments hypolipidémiants sont indiqués.

Prévoir

Le pronostic de la glomérulosclérose segmentaire focale est aggravé par les facteurs suivants:

• présence d'un syndrome néphrotique;
• hématurie sévère;
• hypertension artérielle;
• hypercholestérolémie sévère;
• absence de réponse au traitement.

Le taux de survie à 10 ans des patients atteints de glomérulosclérose segmentaire focale avec syndrome néphrotique (91) était de 50 %, et de 90 % sans syndrome néphrotique (44). Selon la littérature, une insuffisance rénale terminale se développe après 5 ans chez 55 % des patients n'ayant pas répondu au traitement lors de la première admission et seulement chez 3 % de ceux ayant répondu. Parmi les signes morphologiques de mauvais pronostic figurent le développement d'une sclérose au niveau de l'anse glomérulaire, des modifications importantes des tubules, de l'interstitium et des vaisseaux, ainsi qu'une hypertrophie glomérulaire. La taille des glomérules est un bon prédicteur de la survie rénale et de la réponse aux corticoïdes.

On distingue également une forme morphologique particulière de glomérulosclérose segmentaire focale, au pronostic extrêmement défavorable: la glomérulopathie par collapsus, caractérisée par un collapsus des capillaires glomérulaires, une hypertrophie et une hyperplasie prononcées des cellules épithéliales, des microkystes tubulo-muqueux, une dystrophie de l'épithélium tubulaire et un œdème interstitiel. Le même tableau est observé en cas d'infection par le VIH et d'abus d'héroïne. Le tableau clinique est caractérisé par un syndrome néphrotique sévère et une augmentation précoce de la créatinine sérique.

Un malaise et de la fièvre sont parfois observés, laissant envisager la possibilité d'une étiologie virale.

La glomérulosclérose segmentaire focale récidive assez souvent après transplantation: chez environ un quart des patients, plus souvent chez les enfants. Des cas familiaux de glomérulosclérose segmentaire focale ont été décrits, caractérisés par une évolution progressive, une résistance à la corticothérapie et des récidives de glomérulosclérose segmentaire focale après transplantation.

Le problème de la glomérulosclérose segmentaire focale est compliqué par le fait que les mêmes changements morphologiques sont possibles dans d'autres conditions pathologiques - dans la néphropathie par reflux, une diminution de la masse du parenchyme rénal (par exemple, dans un rein restant - après l'élimination de 5/6 du parenchyme fonctionnel dans une expérience), l'obésité pathologique, les troubles génétiques, métaboliques (lipides, glucose), l'action de facteurs hémodynamiques (hypertension artérielle, ischémie, hyperfiltration), etc.

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