« Découplage des œstrogènes »: comment les régimes hypercaloriques augmentent le risque de diabète juvénile chez les filles de mères atteintes de diabète gestationnel

De nouvelles données de Nutrients montrent que, chez la souris, le diabète gestationnel (DG) entraîne une altération du métabolisme du glucose chez les filles à la puberté, et que les régimes hypercaloriques à l'adolescence aggravent le problème. L'explication principale réside dans la diminution du taux d'œstradiol chez les descendants et la rupture du lien délicat entre les signaux œstrogènes et insuliniques dans le foie. Ces travaux mettent en évidence la vulnérabilité des femmes au diabète de type 2 juvénile et un mécanisme biologique expliquant en partie cette prédisposition.

Contexte de l'étude

Le diabète juvénile de type 2 (DJT2) est en augmentation dans le monde entier et se manifeste souvent à la puberté, les troubles métaboliques étant particulièrement fréquents chez les filles. Cette tendance est alarmante: une apparition précoce est associée à un déclin plus rapide de la fonction des cellules bêta et à une forte comorbidité au début de l'âge adulte. Dans le contexte de l'épidémie mondiale de diabète, la question des facteurs de vulnérabilité précoce chez les adolescents devient centrale dans la prévention et les stratégies cliniques.

Le diabète gestationnel maternel (DG) est l'un de ces facteurs: non seulement il complique la grossesse, mais il « programme » également le risque métabolique chez l'enfant via des mécanismes placentaires et hormonaux. Dans la population générale, le DG est diagnostiqué lors d'une proportion significative de grossesses, et les femmes qui en ont souffert présentent un risque significativement accru de développer un diabète de type 2 plus tard, soulignant la nature intergénérationnelle du problème. Des modèles murins montrent que le DG altère le développement des organes et les axes endocriniens chez l'enfant, mais les « cibles » spécifiques et les périodes de plus grande vulnérabilité ne sont pas encore entièrement définies.

Le rôle des œstrogènes est particulièrement intéressant: ils augmentent normalement la sensibilité à l’insuline et maintiennent l’homéostasie du glucose, et la puberté chez les filles est une période de réglage fin de cet axe. Les perturbations de la signalisation des œstrogènes (par exemple, via le récepteur ERα) peuvent potentiellement entraîner une perturbation de la signalisation hépatique de l’insuline et une résistance à l’insuline, faisant des taux hormonaux un médiateur clé entre les expositions précoces et les résultats métaboliques à l’adolescence.

Dans ce contexte, deux questions restent ouvertes: un régime hypercalorique « occidentalisé » pendant la puberté exacerbe-t-il les effets du diabète gestationnel maternel chez les filles? Cet effet présumé est-il lié à une perturbation de la régulation œstrogénique de la signalisation hépatique de l’insuline? Les travaux publiés dans Nutrients comblent cette lacune en combinant un modèle murin de diabète gestationnel avec une modification du régime alimentaire pendant l’adolescence et une évaluation des nœuds ERα-IRS-1-Akt afin de clarifier les mécanismes de vulnérabilité féminine au YOT2D.

Principales conclusions

• 85 % des souris enceintes suivant un régime « occidentalisé » (WD) développent un modèle de GDM; leurs filles sont plus susceptibles de développer une intolérance au glucose, une résistance à l'insuline et même un diabète à la puberté.
• Dans les ovaires de la progéniture, l'expression du CYP19A1 (aromatase) diminue, la surface des follicules secondaires diminue et le nombre de follicules atrétiques augmente - cela conduit à une diminution de l'estradiol sérique.
• Dans le foie, la voie ERα → IRS-1 → Akt est affaiblie; le WD lui-même dans la progéniture renforce tous ces changements.
• En culture cellulaire, l'estradiol « augmente » ERα/IRS-1/Akt, et le bloqueur ER (BHPI) supprime l'effet - confirmation directe du rôle de la signalisation des œstrogènes.

Les chercheurs soulignent que le diabète juvénile de type 2 (DJT2) est en augmentation dans le monde entier et plus fréquent chez les filles, alors que les œstrogènes augmentent normalement la sensibilité à l'insuline. Une insuffisance des taux d'œstradiol et du fonctionnement du récepteur ERα dans le foie pourrait faire le lien entre le diabète gestationnel (DG) chez la mère et les troubles métaboliques chez la fille.

Comment il a été testé (conception)

• Les femelles C57BL/6 ont été nourries avec du WD (environ 41 % d'énergie provenant des lipides, 42,5 % provenant des glucides) avant l'accouplement et jusqu'à la parturition; le contrôle était un régime standard. Le 16,5e jour de gestation, une HGPO a été réalisée pour vérifier le diabète gestationnel.
• Les filles sevrées ont été nourries soit avec un régime normal, soit avec du WD de 3 à 8 semaines (période de maturation sexuelle chez la souris).
• Les tests suivants ont été réalisés: tests OGTT/insuline, ELISA à l'estradiol, histologie ovarienne (follicules, atrésie), qPCR/Western blot des nœuds de la voie ERα et de l'insuline dans le foie; in vitro - traitement des cellules LO2 avec de l'estradiol et du BHPI.

Le mécanisme est le suivant: le diabète gestationnel maternel perturbe la maturation ovarienne des filles, réduisant la production d'œstradiol; dans le contexte d'un déficit du signal ERα, la stabilité de l'IRS-1 et l'activité de l'Akt diminuent, ce qui aggrave la réponse hépatique à l'insuline. Un régime hypercalorique à l'adolescence « presse » le système, transformant une vulnérabilité latente en troubles évidents d'intolérance au glucose.

Pourquoi est-ce important pour les gens?

• Le diabète juvénile de type 2 est plus grave que le diabète « adulte »: la fonction des cellules β est perdue plus rapidement et des schémas thérapeutiques combinés sont plus souvent nécessaires.
• Les filles de femmes atteintes de diabète gestationnel constituent un groupe à risque et la qualité nutritionnelle pendant la puberté peut avoir un effet métabolique disproportionné sur elles.
• L’objectif de la prévention n’est pas seulement de contrôler le poids et la glycémie chez les femmes enceintes, mais également de soutenir une alimentation saine chez les adolescentes issues de familles ayant des antécédents de diabète gestationnel.

Les auteurs soulignent toutefois qu'il s'agit d'une étude animale et que la transposition directe des résultats en recommandations cliniques requiert prudence et confirmation par des observations de cohorte et des essais d'intervention chez l'homme. Les limites incluent l'espèce/souche animale, la composition spécifique du régime alimentaire et l'accent mis sur le foie et les ovaires (sans analyse détaillée des autres tissus).

Et ensuite (idées de recherche)

• Observations prospectives des filles de femmes atteintes de GDM, prenant en compte la nutrition pendant la puberté et le profil hormonal.
• Rechercher des interventions qui soutiennent la signalisation ERα (régime alimentaire, exercice, modulateurs pharmacologiques) et réduisent le risque de résistance à l’insuline.
• Marquage de la « fenêtre de vulnérabilité » – le moment précis où, à l’adolescence, le régime alimentaire a son effet maximal sur l’axe œstrogène-insuline.

Source: Jia X. et al. Un régime hypercalorique exacerbe le dialogue entre le diabète gestationnel et le diabète juvénile chez les filles par perturbation de la signalisation des œstrogènes. Nutriments. Accepté le 16 juin 2025, publié le 26 juin 2025. https://doi.org/10.3390/nu17132128