SOX2 — le « commutateur de plasticité » dans le cancer de la prostate: comment un facteur aide les tumeurs à changer d'apparence et à échapper au traitement

Une vaste revue du rôle des facteurs de transcription de la famille SOX dans le cancer de la prostate, plus particulièrement SOX2, a été publiée dans la revue Genes & Diseases. Les auteurs recueillent et systématisent les preuves montrant que SOX2 n'est pas seulement un marqueur de l'état de type souche des cellules, mais un facteur actif de croissance, d'invasion, de métastase et de résistance aux médicaments, associé à un degré de malignité plus élevé et à un pronostic défavorable. Une attention particulière est portée à la plasticité linéaire: sous la pression de l'hormonothérapie, la tumeur peut « glisser » de l'adénocarcinome au phénotype neuroendocrinien (NEPC); c'est là que SOX2 se retrouve souvent au cœur des événements.

Contexte de l'étude

Le cancer de la prostate demeure l'une des principales causes de mortalité par cancer chez l'homme. Le principal problème clinique des stades avancés est la résistance aux médicaments après suppression du signal androgénique (ADT/ARTT) et la transition vers une forme résistante à la castration. De plus en plus de données indiquent que la « survie » tumorale est assurée non seulement par de nouvelles mutations, mais aussi par la plasticité linéaire: les cellules changent d'identité, passant du phénotype adénocarcinome luminal au phénotype neuroendocrinien androgéno-indépendant (NEPC), où les approches hormonales classiques sont quasiment inefficaces. Cette transformation est déclenchée par des programmes transcriptionnels et épigénétiques sous la pression thérapeutique.

Au cœur de ces programmes se trouvent les facteurs de transcription de la famille SOX, et plus particulièrement SOX2. Normalement, il maintient la pluripotence et le développement tissulaire précoce, et dans une tumeur, il est « réorienté » vers des fonctions de survie: il favorise la prolifération, supprime l'apoptose, favorise l'invasion et les métastases, augmente la résistance au traitement et participe au basculement de la lignée vers la voie neuroendocrinienne. Au niveau tissulaire, des taux élevés de SOX2 sont plus fréquents dans les variantes agressives du cancer de la prostate et sont corrélés à un pronostic défavorable.

Mécaniquement, SOX2 s'intègre dans des nœuds souvent perturbés chez les patients présentant une plasticité induite par le traitement: perte de TP53/RB1, diminution de la signalisation AR, croisement des voies PI3K/AKT et MAPK/ERK, ainsi que recâblage et régulation épigénétiques par les ARN non codants. Dans ces conditions, SOX2 facilite l'échappement des cellules tumorales au contrôle AR et maintient les programmes neuroendocriniens, rendant la maladie réfractaire à l'hormonothérapie standard.

D'où la question appliquée: SOX2 et les facteurs associés peuvent-ils être utilisés comme biomarqueurs de plasticité/risque de NEPC et comme cibles pour une thérapie combinée (inhibiteurs des cascades de maintenance, médicaments épigénétiques, approches oligonucléotidiques)? La revue de Genes & Diseases systématise les données accumulées sur le rôle des facteurs SOX dans le cancer de la prostate et met l'accent sur SOX2 comme un « interrupteur » clé de la plasticité tumorale, avec des conclusions directes pour la stratification des patients et la conception de futurs essais cliniques.

Idée clé: SOX2 comme architecte de la « requalification » tumorale

L'étude souligne qu'une expression accrue de SOX2 dans les tissus cancéreux de la prostate est corrélée à une évolution agressive et à un résultat plus défavorable, et au niveau cellulaire, le facteur:

• améliore la prolifération et la survie (notamment grâce à des programmes anti-apoptotiques);
• augmente l’invasion/migration et favorise les métastases;
• forme une résistance aux thérapies (de la privation d’androgènes aux cytotoxiques);
• Déclenche une réorganisation linéaire du cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) au NEPC.
  Sur la carte moléculaire, ce phénomène est associé aux voies croisées PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, à l'interaction avec les facteurs de pluripotence embryonnaire et à la régulation par les ARN non codants.

Comment exactement SOX2 tire-t-il les ficelles?

Normalement, SOX2 est important pour le développement de la prostate et le maintien de son statut de cellule souche. Dans une tumeur, il réutilise les mêmes « outils »:

• Plasticité de la lignée et EMT. SOX2 est impliqué dans la transition vers un phénotype neuroendocrinien, maintient un état intermédiaire de type tige et facilite la transition épithélio-mésenchymateuse. Plusieurs études ont décrit l'association de SOX2 avec des facteurs neuronaux (par exemple, ASCL1) lors de la conversion CRPC→NEPC.
• Axes de signalisation de la croissance. L'activation de PI3K/AKT et MAPK/ERK favorise la division cellulaire et évite l'apoptose; Hedgehog accélère souvent le même processus, SOX2 agissant probablement en aval.
• Régulation par les ARN non codants. Les microARN et les longs ARN non codants ajustent avec précision les niveaux de SOX2 et de ses cibles; la modification de ce champ est une technique tumorale typique pour une adaptation rapide.

Qu'est-ce que cela signifie pour la clinique - trois vecteurs pratiques

1. Biomarqueur du risque et de la trajectoire de la maladie. Un taux élevé de SOX2 est associé à une évolution plus agressive, et les cartes d'expression pourraient suggérer où s'attendre à une conversion neuroendocrinienne et à une résistance aux médicaments. 2) Cible thérapeutique. Plusieurs approches sont conceptuellement disponibles: suppression de l'activité transcriptionnelle de SOX2, ciblage des voies de soutien (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) et modulation de ses ARN non codants régulateurs. 3) Schémas thérapeutiques combinés. Cette revue met en évidence la logique d'une combinaison précoce de stratégies anti-SOX2 avec une thérapie ciblant les androgènes dans les sous-groupes à haut risque de plasticité. Ce sujet fait l'objet d'essais cliniques de phase II/III.

Pourquoi le sujet est-il abordé maintenant?

L'épidémie de cancer de la prostate neuroendocrinien et résistant à la castration se poursuit, les traitements hormonaux standard perdant rapidement leur efficacité. Dans ce contexte, les revues universitaires et les articles de presse soulignent le rôle de SOX2 comme « interrupteur » central qui aide les tumeurs à survivre à la pression thérapeutique, à changer d'identité et à poursuivre leur croissance. Pour développer des interventions ciblées, il est important non pas tant de « désactiver » une seule protéine que de perturber son réseau d'interactions et ses sources de plasticité.

Quoi d'autre doit être testé (feuille de route de la recherche)

• Validation prospective de SOX2 comme marqueur pronostique (y compris le risque de NEPC) dans des cohortes multicentriques.
• Tests fonctionnels de combinaisons (inhibiteurs PI3K/AKT, inhibiteurs MAPK/ERK, modulateurs BET, oligonucléotides contre les ARN régulateurs, PROTAC/dégradeurs) dans des modèles où la plasticité est induite par une pression thérapeutique cliniquement pertinente.
• Panels diagnostiques: évaluation conjointe de SOX2 avec la signalisation AR, ASCL1, signatures épigénétiques et miARN pour la sélection des patients dans les études.
  Ces étapes contribueront à transformer la cible conceptuelle en un outil pratique de stratification et de traitement.

Avis de non-responsabilité importants

Il s'agit d'une revue qui combine et interprète des données disparates (modèles cellulaires, expérimentations animales, études de marqueurs tissulaires, études cliniques rétrospectives). La causalité et l'ampleur des effets en pratique réelle nécessitent des essais randomisés et des diagnostics standardisés de plasticité. Néanmoins, le consensus de différentes sources – des résumés PubMed aux revues indépendantes sur SOX2 – converge: il s'agit de l'un des principaux régulateurs de l'évolution agressive du cancer de la prostate et d'une cible intéressante pour une oncologie ciblée.

Source originale: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Le rôle des facteurs de transcription SOX dans le cancer de la prostate: se concentrer sur SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.