Les porteurs d'E. coli producteurs de colibactine ont un risque trois fois plus élevé de développer un cancer colorectal

Une étude menée par des oncologues et gastro-entérologues japonais a été publiée dans eGastroenterology: chez des personnes atteintes de polypose adénomateuse familiale (PAF), des E. coli porteurs de l'îlot PKS et produisant la génotoxine colibactine ont été recherchés dans des échantillons de polypes. Il s'est avéré que chez les patients ayant déjà reçu un diagnostic de cancer colorectal, la présence de ces bactéries dans les polypes était trois fois plus fréquente que chez les patients sans antécédents de cancer. Cela étaye l'idée que certains micro-organismes du microbiome peuvent accélérer la cancérogenèse dans le côlon, génétiquement vulnérable.

Contexte de l'étude

La polypose adénomateuse familiale (PAF) est un syndrome héréditaire dû à des mutations du gène APC. Le côlon est alors parsemé d'adénomes et le risque de cancer colorectal (CCR) est extrêmement élevé dès le plus jeune âge. Malgré une surveillance endoscopique active et une prévention médicamenteuse, la maladie progresse rapidement chez certains patients, ce qui incite à rechercher d'autres « accélérateurs » de cancérogenèse, notamment parmi les composants du microbiome intestinal.

L'un de ces candidats est depuis longtemps considéré comme la colibactine, une génotoxine des souches d'Escherichia coli porteuses de l'îlot PKS. Dans les modèles et les séries cliniques, elle provoque des lésions de l'ADN, des retards caractéristiques du cycle cellulaire et forme une signature mutationnelle reconnaissable SBS88/ID18 dans l'épithélium du côlon; chez certains patients atteints de CCR sporadique, la présence de cette signature permet de distinguer un sous-type moléculaire spécifique de la tumeur. Cela fait d' E. coli PKS+ un modificateur de risque potentiel, en particulier lorsque le patrimoine génétique est déjà « préparé » à la croissance tumorale.

Cependant, les données sur les syndromes héréditaires sont fragmentaires: la plupart des études ont examiné le cancer colorectal sporadique plutôt que les affections précancéreuses telles que la PAF; elles ont souvent utilisé des échantillons de selles ou des tissus « mixtes », ce qui rend difficile l’établissement d’un lien spécifique entre la bactérie et les polypes; et les marqueurs tissulaires des lésions de l’ADN (par exemple, γ-H2AX) et de l’inflammation ont rarement été évalués en parallèle pour mieux comprendre le mécanisme. Par conséquent, la question se pose toujours de savoir si E. coli pks+ est plus fréquent dans les polypes des patients atteints de PAF et s’il est associé à des caractéristiques cliniques de risque oncologique plus élevé.

Une nouvelle étude publiée dans eGastroenterology comble cette lacune: dans une cohorte de patients atteints de PAF, la plupart sans chirurgie colorectale antérieure, les chercheurs ont recherché la présence d' E. coli pks+ dans les polypes et ont corrélé sa présence avec les antécédents de cancer colorectal et les marqueurs tissulaires de lésions de l'ADN/inflammation. Ce modèle nous permet d'évaluer non seulement la prévalence d'un facteur de risque potentiel, mais aussi son empreinte biologique dans la cible même de la carcinogenèse: les adénomes coliques dans la PAF.

Contexte: Pourquoi la colibactine et la FAP

Des E. coli producteurs de colibactine ( E. coli pks+ ) ont déjà été détectés chez environ 67 % des patients atteints d'un cancer colorectal sporadique et environ 21 % des personnes en bonne santé. Des expériences ont montré que la toxine provoque des lésions de l'ADN (γ-H2AX), un arrêt du cycle cellulaire et une accélération de la tumorigenèse. Dans la PAF, une maladie héréditaire associée à une mutation du gène APC, l'intestin est jonché d'adénomes, et toute augmentation du risque est particulièrement critique. Les nouvelles études ne portent pas sur l'ablation de l'intestin, mais sur des patients dont le côlon est préservé, c'est-à-dire dans l'environnement le plus « naturel » pour le microbiote.

Comment cela a été fait

De janvier 2018 à août 2019, des échantillons de polypes et de muqueuses ont été prélevés chez 75 patients atteints de PAF lors d'une endoscopie et analysés pour la recherche d' E. coli pks+. Parallèlement, les facteurs cliniques ont été évalués et une immunohistochimie a été réalisée pour détecter les lésions de l'ADN (γ-H2AX) et les marqueurs de l'inflammation (IL-6, IL-1β). Les patients n'ayant pas subi de chirurgie colorectale ont été comparés séparément afin d'exclure les effets de la chirurgie sur le microbiote.

Principaux résultats

Chez les patients atteints de PAF non opérés, la présence d' E. coli pks+ dans les polypes était significativement plus fréquente chez les patients ayant déjà eu un cancer du côlon: rapport de cotes de 3,25 (IC à 95 %: 1,34-7,91). Chez les polypes porteurs de bactéries pks+, la γ-H2AX (signe de lésion de l'ADN) était plus fortement marquée et l'IL-6 avait tendance à augmenter; l'IL-1β n'a pas varié significativement. Chez les fumeurs, la présence d' E. coli pks+ était plus fréquente, tandis que le sexe, l'âge et l'alcool n'ont pas montré d'association significative. Il est à noter que chez les patients ayant subi une chirurgie du côlon, aucune bactérie pks+ n'a été détectée dans les polypes, ce qui suggère indirectement à quel point l'opération modifie le « champ microbien ».

Ce qu'il est important de retenir (en deux étapes)

• Il existe un lien, mais la causalité n'est pas prouvée: l'étude est associative et vise à générer une hypothèse. De larges cohortes multicentriques et des observations longitudinales sont nécessaires.
• Les biomarqueurs de « l’empreinte » de la colibactine sont clairs: γ-H2AX et le signal inflammatoire (IL-6) ont augmenté dans les polypes pks+ - mécanistiquement, cela correspond au tableau de l’instabilité génomique induite par la colibactine.

Pourquoi cela est important pour les patients présentant un risque héréditaire

La PAF est une maladie rare mais grave: les adénomes apparaissent par dizaines, voire par centaines, et le risque de cancer est élevé dès le plus jeune âge. Si une partie de ce risque est « alimentée » par une bactérie spécifique, de nouveaux leviers de prévention apparaissent. Dans l’étude, les auteurs soulignent que la présence d’ E. coli pks+ n’était pas associée à la « densité » des polypes (la gravité de la PAF); il est donc plus probable qu’il s’agisse d’un accélérateur qualitatif de la cancérogenèse, et non d’un simple « satellite » d’adénomes multiples.

Qu'est-ce que cela pourrait signifier en pratique (hypothétiquement pour l'instant)

• Dépistage du risque microbien: recherche d' E. coli pks+ dans les biopsies/selles dans le cadre de la surveillance des patients atteints de PAF.
• Prévention localisée du microbiote: ciblage de la colibactine (bactériophages, antibiotiques sélectifs, probiotiques/postbiotiques) - uniquement après essais cliniques.
• Marqueurs de réponse: surveillance de γ-H2AX, IL-6 comme indicateurs de stress induit par les microbes lors des interventions.
• Facteurs comportementaux: L’arrêt du tabac semble particulièrement pertinent compte tenu de l’incidence plus élevée de pks+ chez les fumeurs.

Des limites que les auteurs eux-mêmes ont honnêtement énoncées

Un échantillon restreint et un centre unique limitent la puissance statistique; tous les facteurs liés au mode de vie (par exemple, l'alimentation) ne sont pas pris en compte; une sélection biaisée des polypes est possible; certains patients n'ont pas bénéficié d'une vérification génétique en raison de restrictions légales. Les auteurs soulignent séparément qu'une confirmation est nécessaire sur des cohortes externes et une recherche de la « signature » de la colibactine dans le profil mutationnel (SBS88); cela permettrait de passer de l'association à des conclusions plus fiables quant à la contribution de la toxine.

Quelle est la prochaine étape?

La prochaine étape logique consisterait à mener des études multicentriques avant/après les interventions (polypectomie, désinfection du microbiote), à intégrer les tests du microbiome à des marqueurs cliniques et moléculaires, et à vérifier si l'éradication d' E. coli pks+ réduit le risque réel de cancer chez les personnes atteintes de PAF. Si cette hypothèse se confirme, nous disposerons d'un exemple rare de ciblage d'un facteur microbien spécifique pour la prévention du cancer dans le cadre d'un syndrome héréditaire.

Source: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M. et al. Contribution d' Escherichia coliproducteur de colibactine à la carcinogenèse du côlon. eGastroentérologie. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177