La protéine du virus d'Epstein-Barr stimule l'activité des gènes cancéreux dans les cellules cervicales positives au VPH

Des scientifiques ont montré que l'antigène nucléaire EBNA1 du virus d'Epstein-Barr est capable d'augmenter simultanément l'expression de deux gènes cellulaires associés à la progression tumorale – Derlin1 (DERL1) et PSMD10 ( gankyrine ) – dans la lignée modèle de cancer du col de l'utérus HeLa. Dans l'expérience, trois groupes de cellules ont été comparés: avec expression d'EBNA1, avec un plasmide témoin « vide » et sans transfection. Après isolement de l'ARN, le taux d'ARNm a été mesuré par RT-qPCR et les différences ont été évaluées (Mann-Whitney, p < 0,05). Résultat: dans le contexte d'EBNA1, DERL1 a été multiplié par environ 3 (p ≈ 0,028), PSMD10 par environ 2 (p ≈ 0,02-0,03); les variations de ZEB1 et CNN3 étaient statistiquement non significatives. Les auteurs ont suggéré qu'une telle « torsion » transcriptionnelle pourrait favoriser la survie des cellules tumorales et accélérer la progression du cancer du col de l'utérus, en particulier dans le contexte d'une éventuelle co-infection HPV+EBV.

Contexte de l'étude

Le cancer du col de l'utérus est presque toujours associé à la persistance de types de VPH hautement oncogènes, mais de plus en plus de données suggèrent le rôle des co-infections dans l'accélération de la malignité et de la progression. Le virus d'Epstein-Barr (VEB) est fréquemment retrouvé dans les tissus cervicaux en association avec le VPH; des méta-analyses et des séries de cas ont associé ce « duo » à des degrés plus élevés de dysplasie et à des caractéristiques moléculaires défavorables. Il est suggéré que le VEB pourrait amplifier les signaux de transformation du VPH, accroître la résistance cellulaire à l'apoptose et remodeler le microenvironnement tumoral.

EBNA1, protéine clé de latence du virus EBV, est présente dans presque toutes les tumeurs associées au virus EBV. Elle maintient le nombre de copies de l'épisome, régule les promoteurs viraux et est capable d'influencer la transcription des gènes cellulaires, affinant ainsi les réseaux d'expression de l'hôte. Ces propriétés font d'EBNA1 un cofacteur probable de la carcinogenèse et une cible potentielle pour les interventions sur les tumeurs épithéliales EBV-positives.

Les gènes associés au contrôle de la qualité et à la dégradation des protéines sont considérés comme des « nœuds » potentiels d'un tel effet. Derlin1 (DERL1) est un composant de la voie ERAD (élimination des protéines mal repliées du RE), qui, lorsqu'elle est hyperactivée, favorise la survie des cellules cancéreuses stressées; PSMD10 (gankyrine) est une sous-unité régulatrice du protéasome, connue pour inhiber la voie p53/RB et favoriser la prolifération. Ces deux gènes ont été décrits à plusieurs reprises comme pro-oncogènes dans divers modèles et présentent donc un intérêt pour l'étude de l'effet de l'EBV sur l'environnement cellulaire.

Dans ce contexte, une nouvelle étude publiée dans Genes & Cancer examine si EBNA1 peut directement « ajuster » l'expression de DERL1 et de PSMD10 dans les cellules cancéreuses du col de l'utérus (modèle HeLa) et ainsi contribuer au phénotype survie/résistance. Les auteurs évaluent les niveaux d'ARNm des gènes cibles par rapport à des témoins et examinent le schéma de signalisation qui en résulte comme une possible signature moléculaire du VEB lors d'une co-infection par le VPH.

Pourquoi est-ce important?

Le VPH est le principal facteur étiologique du cancer du col de l'utérus, mais des cofacteurs supplémentaires sont souvent nécessaires à la transformation maligne. L'EBV est un oncovirus présent dans les tumeurs épithéliales et lymphoïdes, et on le retrouve souvent en association avec le VPH dans les tissus cervicaux. En montrant qu'une des protéines latentes clés de l'EBV modifie directement l'expression des gènes impliqués dans le stress du RE (DERL1) et la régulation de la voie protéasome/p53-RB (gankyrine, PSMD10), nos travaux soulèvent une question pratique: l'EBV peut-il renforcer la résistance des cellules cervicales à l'apoptose et au traitement, rendant ainsi la tumeur plus viable?

Qui exactement EBNA1 « touche »-t-il?

• DERL1 (Derlin1) est une protéine membranaire du réticulum endoplasmique, participant au système d'élimination des protéines mal repliées (ERAD); sa surexpression est associée à la croissance/migration cellulaire et à la résistance à l'apoptose.
• PSMD10 (gankyrine) est une sous-unité régulatrice du protéasome 26S; elle affecte négativement p53 et RB1 via l'axe MDM2/CDK4, favorisant la prolifération et la survie tumorales.
• ZEB1 est un régulateur transcriptionnel de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT); une expression accrue accompagne souvent l'invasion et la résistance aux médicaments.
• CNN3 - calponine-3 liée à l'actine; associée à la migration/métastase dans certaines tumeurs solides.

Comment lire ces données sans battage publicitaire inutile

Il s'agit d'un modèle in vitro sur une lignée cellulaire (HeLa). Les mesures se font uniquement au niveau de l'ARNm, sans confirmation par des tests protéiques (Western, immunohistochimie). Les conséquences fonctionnelles (prolifération, invasion, apoptose) n'ont pas été étudiées. Il n'existe aucune comparaison avec l'épithélium cervical normal ni avec d'autres statuts HPV, ce qui limite la transférabilité des résultats à la clinique. Ceci rend un « signal » clair pour deux gènes encore plus précieux: il met en évidence la trace moléculaire d'EBNA1, qui mérite d'être vérifiée dans les modèles de co-infection HPV/EBV, sur matériel primaire et lors d'expérimentations animales.

Ce que cela pourrait signifier ensuite - implications pratiques et hypothèses

• Biomarqueurs de co-infection: la combinaison du profil HPV avec l'expression DERL1/PSMD10 et les marqueurs EBV peut aider à identifier les sous-groupes à risque et à prédire la résistance au traitement.
• Points d'entrée thérapeutiques: Si EBNA1 régule systématiquement DERL1/PSMD10, il est logique de tester les inhibiteurs de la voie de stress du RE/ERAD et les modificateurs de l'axe protéasome/p53-MDM2 dans un contexte EBV-positif.
• Stratification diagnostique. Dans les séries cliniques de cancer du col de l'utérus, il est utile de corréler le statut EBV avec les résultats du traitement et l'expression de DERL1/PSMD10 afin de comprendre qui présente une « contribution virale » supplémentaire à l'agressivité.

Les auteurs reconnaissent les limites - et c'est un plus

• Une ligne HeLa; aucun panel de ligne HPV positif/négatif.
• Aucune confirmation protéique et fonctionnelle (RT-qPCR uniquement).
• L'étude est associative: le mécanisme de régulation directe des promoteurs EBNA1 de ces gènes n'a pas été démontré, ainsi que la dépendance des effets à la dose/temps.
• La validation sur des échantillons cliniques cervicaux n’a pas été réalisée.

Conclusion

Ces travaux apportent une nouvelle pierre à l'édifice de notre compréhension d'une possible coopération entre le VPH et le VEB dans le cancer du col de l'utérus: la protéine latente EBNA1 est capable de modifier l'expression des gènes qui favorisent la survie et la prolifération des cellules tumorales. Les implications cliniques sont encore lointaines, mais DERL1 et PSMD10 semblent être des candidats raisonnables comme indicateurs et cibles dans le contexte positif au VEB, à condition que les résultats soient confirmés au niveau protéique, fonctionnel et dans les tissus tumoraux réels.

Source: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. L'antigène nucléaire 1 du virus Epstein-Barr régule positivement l'expression de Derlin1 et PSMD10 dans les cellules HeLa. Genes & Cancer (accepté le 24 juillet 2025; publié le 6 août 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242