Hépatite B chronique: traitement

Le patient doit être examiné pour vérifier sa contagiosité. Ceci est particulièrement important s'il est positif à l'AgHBe. La famille et le partenaire sexuel du patient doivent être examinés séparément pour détecter la présence d'AgHBs et d'anti-HBc; en cas de résultats négatifs, il leur est recommandé de se faire vacciner contre l'hépatite B.

Le repos au lit n'est pas nécessaire. L'activité physique doit être dosée. Une alimentation normale est recommandée. La consommation d'alcool est à éviter, car elle améliore le pronostic des porteurs de l'AgHBs. Cependant, 1 à 2 verres de vin ou de bière par jour sont acceptables si cela fait partie du mode de vie du patient.

La plupart des patients atteints d'hépatite B chronique mènent une vie normale. Un soutien psychologique est nécessaire pour éviter de « s'engouffrer dans la maladie ».

Il est nécessaire de déterminer le degré de contagiosité du patient, la gravité des symptômes ou l'insuffisance hépatique. Une biopsie hépatique précède généralement la prescription d'un traitement. La présence d'une hépatite chronique sévère avec cirrhose impose évidemment un traitement urgent. L'approche diffère selon que le patient est fortement contagieux en phase réplicative ou faiblement contagieux en phase d'intégration du virus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patients positifs à l'HBeAg et à l'ADN du VHB

Le traitement de l'hépatite virale B chronique vise à supprimer la contagiosité, à détruire le virus et à prévenir le développement d'une cirrhose du foie et, éventuellement, d'un carcinome hépatocellulaire. Aucun traitement ne permet d'éliminer le virus, mais un traitement antiviral efficace peut réduire la gravité de l'infection et la nécrose hépatocytaire qui en résulte.

Interféron-a

L'utilisation de l'interféron-α (IFN-α), lymphoblastoïde et recombinant, doit être envisagée. L'interféron améliore l'expression des protéines HLA de classe I et peut augmenter l'activité de l'interleukine-2 (IL-2) et ainsi détruire les hépatocytes malades.

L'interféron dans le traitement des patients HBeAg-positifs: une méta-analyse (15 études)

	Disparition, %
	AgHBs	AgHBe
Dans le traitement de l'IFN	7.8	33
Spontané	1.8	12

L'interféron-a est utilisé uniquement chez les patients atteints d'un VHB en réplication, ce qui est déterminé par des tests positifs pour l'HBeAg et l'ADN du VHB et, si nécessaire, l'HBeAg dans les hépatocytes.

Le schéma thérapeutique américain consiste à administrer 5 millions d'UI par jour ou 10 millions d'UI 3 fois par semaine par voie sous-cutanée pendant 16 semaines. Ces doses sont supérieures à celles utilisées en Europe et entraînent de nombreux effets secondaires, ce qui explique la fréquence élevée des interruptions de traitement. L'augmentation de la durée du traitement ou l'utilisation de doses plus élevées n'affectent pas son efficacité.

Les effets secondaires systémiques précoces sont généralement transitoires, surviennent au cours de la première semaine de traitement, 4 à 8 heures après l'injection, et sont soulagés par le paracétamol. Des complications tardives telles que des troubles mentaux, notamment dans le contexte d'une maladie mentale préexistante, justifient l'arrêt du traitement par interféron. Des antécédents de troubles mentaux constituent une contre-indication à l'administration d'interféron. Des modifications auto-immunes se développent 4 à 6 mois après le début du traitement et comprennent l'apparition d'anticorps antinucléaires, antimitochondriaux et antithyroïdiens. La présence d'anticorps dirigés contre les microsomes thyroïdiens avant le début du traitement constitue une contre-indication à l'administration d'interféron. Une infection bactérienne est également possible, notamment en cas de cirrhose du foie.

Une réponse positive se caractérise par la disparition de l'AgHBe et de l'ADN du VHB, ainsi que par une augmentation transitoire de l'activité des transaminases sériques vers la 8e semaine, due à la lyse des hépatocytes infectés. La biopsie hépatique révèle une diminution de l'inflammation et de la nécrose hépatocellulaire. Les formes réplicatives du VHB disparaissent du foie. Les anticorps anti-HBe apparaissent après environ 6 mois. L'AgHBs ne disparaît que dans 5 à 10 %, généralement lorsque le traitement est instauré très tôt dans l'évolution de la maladie. L'élimination de l'AgHBs peut prendre plusieurs mois.

Effets secondaires de l'interféron

Tôt

• syndrome pseudo-grippal
• Myalgies, généralement transitoires
• Mal de tête
• Nausée

En retard

• Faiblesse
• Myalgie
• Irritabilité
• Anxiété et dépression
• Perte de poids
• Diarrhée
• Alopécie
• Myélosuppression
• Infections bactériennes
• L'émergence des anticorps auto-immuns
• Neuropathie des voies optiques
• Exacerbation du lichen plan

Le traitement par interféron est indéniablement efficace. Selon une méta-analyse de 15 études contrôlées sur l'efficacité de l'interféron, les patients HBeAg positifs présentent un taux de perte d'HBsAg quatre fois plus élevé et un taux de perte d'HBeAg trois fois plus élevé que les témoins.

Les patients atteints de cirrhose décompensée souffrent d'effets secondaires, notamment d'infections, qui justifient l'arrêt du traitement par interféron ou la réduction de la dose. Dans le groupe A de l'enfant, même de faibles doses (par exemple, 1 million d'unités trois fois par semaine) d'interféron-A administrées en doses fractionnées peuvent être efficaces, mais dans les groupes B ou C, les résultats sont médiocres et de nombreux effets secondaires sont observés.

L'efficacité du traitement par interféron-a s'est traduite par une rémission à long terme de l'hépatopathie chez 8 des 15 patients atteints d'une infection chronique par le VHB et d'une glomérulonéphrite. Une amélioration est généralement observée au cours de l'insuffisance rénale.

Ces résultats ont été obtenus chez des patients adultes d'origine caucasienne, en bon état général et présentant une maladie hépatique compensée. Des résultats moins favorables ont été obtenus chez les patients d'origine chinoise, chez lesquels des exacerbations après rémission obtenue par interféron ont été observées chez 25 % des patients, et l'ADN du VHB est devenu indétectable chez seulement 17 % des patients chez lesquels l'HBeAg a disparu.

L'interféron pourrait être efficace chez les enfants. Une dose totale de 7,5 millions d'U/m² ^administrée 3 fois par semaine pendant 6 mois a entraîné une séroconversion de 30 % de l'AgHBe en anti-HBe.

Le faible taux de réussite, combiné au coût élevé du traitement et à ses effets secondaires, complique la sélection des patients pour un traitement par interféron. Ce traitement est indiqué chez les professionnels de santé (chirurgiens, dentistes, infirmiers, étudiants en médecine, techniciens de laboratoire) et les personnes changeant fréquemment de partenaires sexuels. L'efficacité maximale du traitement est observée chez les personnes ayant déjà eu une hépatite virale aiguë, présentant une activité ALT élevée et une faible virémie.

Analogues de nucléosides

L'efficacité des analogues nucléosidiques dans le traitement de l'infection chronique par le VHB est actuellement étudiée. L'adénine arabinoside 5-monophosphate (ARA-AMP) est un nucléoside purique synthétique doté d'une activité antivirale contre le VHB. Les premières observations ont confirmé cet effet, mais aucune étude complémentaire n'a été menée en raison de la neurotoxicité (myalgies, neuropathie périphérique) observée tout au long du traitement. Des études récentes ont montré qu'à la suite d'un traitement par ARA-AMP, l'ADN du VHB disparaissait du sang chez 37 % des patients atteints d'une infection chronique par le VHB, mais qu'une réponse complète et durable n'était obtenue qu'à un faible niveau de réplication du VHB. La myalgie était la raison de l'arrêt du traitement chez 47 % des patients.

Les analogues nucléosidiques n'ont aucune activité intrinsèque contre le VHB et sont activés par des enzymes présentes dans les cellules. Ces enzymes sont hautement spécifiques à chaque espèce hôte (humaine ou animale), à chaque type cellulaire et à chaque stade du cycle cellulaire. Il est donc difficile de comparer les données issues d'études expérimentales, telles que celles menées sur des cultures de cellules animales infectées par des hépadnavirus, avec celles issues d'études humaines. Les différences spécifiques aux espèces peuvent également entraîner des différences de toxicité de ces composés.

Les nouveaux analogues nucléosidiques oraux comprennent la fialuridine, la lamivudine et le famciclovir. Le profil de toxicité est déterminé par leur affinité pour l'ADN mitochondrial et nucléaire. Si l'affinité pour l'ADN nucléaire est prédominante, la toxicité apparaît en quelques semaines. En revanche, si l'affinité pour l'ADN mitochondrial est prédominante, les symptômes de toxicité n'apparaissent qu'après plusieurs mois de traitement. Cela peut s'expliquer par l'importante réserve fonctionnelle des mitochondries et le grand nombre de copies d'ADN par mitochondrie. Les manifestations graves du syndrome toxique incluent la myopathie, la neuropathie, la pancréatite, les troubles hépatiques et l'acidose lactique.

Une étude préliminaire a montré de bons résultats avec le traitement à la fialuridine, avec des réductions significatives des taux d'ADN du VHB. Cependant, l'étude à long terme a été suspendue à juste titre en raison de l'apparition d'une toxicité mitochondriale sévère et d'issues fatales chez les volontaires.

La lamivudine inhibe la transcriptase inverse, nécessaire à la transcription du prégénome ARN du VHB en ADN du VHB. Un traitement à des doses de 100 à 300 mg/jour pendant 12 semaines donne des résultats encourageants. L'ADN du VHB disparaît. Des études contrôlées sont actuellement en cours. Une attention particulière doit être portée à une éventuelle toxicité mitochondriale. L'arrêt du traitement peut s'accompagner d'une exacerbation de l'hépatite.

La lamivudine et le famciclovir ont été utilisés pour prévenir la réinfection après une transplantation chez les patients ADN-VHB positifs atteints de cirrhose du foie.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Corticostéroïdes

Les corticoïdes stimulent la réplication virale et, après leur arrêt, un « rebond immunitaire » est observé, se traduisant par une diminution de la concentration d'ADN du VHB. Après la corticothérapie, un traitement complet par interféron est prescrit. Cependant, il n'est pas prescrit aux patients gravement malades, car une augmentation de la réponse immunitaire peut entraîner une insuffisance hépatocellulaire. De plus, une étude contrôlée comparant une monothérapie par interféron à un traitement par prednisolone suivi d'interféron n'a révélé aucun avantage de la thérapie combinée. Cependant, chez les patients présentant une activité initiale des transaminases sériques inférieure à 100 UI/L, l'ajout de prednisolone au traitement a amélioré ses résultats.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Mutations du VHB

Des mutations spécifiques de la protéine core interfèrent avec la fonction des lymphocytes T aux stades avancés de l'infection chronique par le VHB et peuvent réduire l'efficacité du traitement par interféron. Ces mutations se développent au cours de la maladie et affectent la capacité du système immunitaire de l'hôte à reconnaître l'hôte. Certaines études ont mis en évidence des associations contradictoires entre les mutations et une faible réponse à l'interféron, mais ces associations n'ont pas été confirmées par d'autres études. L'apparition de mutants pré-core pendant le traitement prédit généralement l'échec de l'éradication du virus, mais les modifications de la région core n'affectent pas l'évolution globale de la maladie. Les mutants pré-core peuvent provoquer de graves rechutes de l'infection par le VHB après une transplantation hépatique.

Facteurs déterminant la réponse des patients atteints d'hépatite B chronique au traitement antiviral

• Favorable
  • Genre féminin
  • Hétérosexualité
  • Adhésion au traitement
  • Brève histoire de l'infection
  • Activité élevée des transaminases sériques
  • Présence de signes histologiques d'activité
  • Faibles niveaux d'ADN du VHB
• Défavorable
  • Homosexualité
  • infection par le VIH
  • Infection de longue date
  • origine orientale

Dans un suivi de 3 à 7 ans de 23 patients ayant répondu au traitement par interféron, une rechute a été détectée chez 3 d'entre eux, tandis que 20 sont restés HBeAg-négatifs et asymptomatiques et 13 sont devenus HBsAg-négatifs.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Patients négatifs à l'HBeAg et à l'ADN du VHB

Ces patients sont caractérisés par un âge avancé et un stade plus avancé de la maladie hépatique. Il n'existe pas de traitement spécifique pour cette catégorie de patients; le traitement est principalement symptomatique et comprend une gamme complète d'agents connus. L'acide ursodésoxycholique, un acide biliaire hydrophile sûr et non toxique, réduit l'effet des acides biliaires toxiques retenus chez les patients présentant des lésions hépatocellulaires. À une dose quotidienne de 500 mg, il réduit l'activité des transaminases sériques chez les patients atteints d'hépatite chronique. Dans certains cas, des anticorps anti-HBe sont détectés, mais en présence d'ADN du VHB dans le sérum.

Dépistage du carcinome hépatocellulaire chez les patients

Les patients HBsAg-positifs atteints d'hépatite chronique ou de cirrhose, en particulier les hommes de plus de 45 ans, doivent bénéficier d'un examen préventif régulier pour la détection précoce d'un carcinome hépatocellulaire, lorsqu'une résection hépatique est possible. Un dosage de l'alpha-fœtoprotéine sérique et une échographie sont réalisés tous les 6 mois.