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Cholestase
Dernière revue: 12.07.2025
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La cholestase est une stagnation et une diminution du flux biliaire dans le duodénum, due à une altération de son excrétion due à un processus pathologique dans n'importe quelle zone, de l'hépatocyte à la papille de Vater. Une cholestase prolongée conduit au développement d'une cirrhose biliaire du foie sur plusieurs mois ou années. La formation d'une cirrhose ne s'accompagne pas de modifications brutales du tableau clinique. Le diagnostic de cirrhose biliaire est morphologique, établi par la présence de ganglions régénérés dans le foie et de signes de cirrhose tels qu'une encéphalopathie hépatique ou une rétention hydrique.
Fonctionnellement, la cholestase signifie une diminution du flux tubulaire de bile, de l'excrétion hépatique d'eau et d'anions organiques (bilirubine, acides biliaires).
Morphologiquement, la cholestase signifie l’accumulation de bile dans les hépatocytes et les voies biliaires.
Cliniquement, la cholestase se caractérise par la rétention dans le sang de composants normalement excrétés par la bile. La concentration sérique d'acides biliaires augmente. Les signes cliniques incluent des démangeaisons cutanées (pas toujours), une augmentation des taux de phosphatase alcaline (isoenzyme biliaire) et de GGT dans le sérum.
Causes de la cholestase
L'obstruction du flux biliaire peut survenir à tous les niveaux, des canaux intrahépatiques à l'ampoule de Vater. Les causes de cholestase intrahépatique incluent l'hépatite, l'intoxication médicamenteuse et l'hépatopathie alcoolique. Des causes plus rares incluent la cirrhose biliaire primitive, la cholestase gravidique et le cancer métastatique.
Les causes extrahépatiques de cholestase comprennent les calculs de la voie biliaire principale et le cancer du pancréas. Les causes moins fréquentes incluent les sténoses de la voie biliaire principale (généralement liées à une intervention chirurgicale antérieure), le cancer des voies biliaires, la pancréatite, les pseudokystes pancréatiques et la cholangite sclérosante.
Comment se développe la cholestase?
Les mécanismes de la cholestase sont complexes, même en cas d'obstruction mécanique. Les mécanismes physiopathologiques reflètent l'absence de constituants biliaires (principalement la bilirubine, les sels biliaires et les lipides) dans l'intestin et leur réabsorption, ce qui conduit à leur passage dans la circulation systémique. Les selles sont souvent décolorées en raison du faible apport de bilirubine dans l'intestin. L'absence de sels biliaires peut entraîner une malabsorption, provoquant une stéatorrhée et une carence en vitamines liposolubles (notamment A, K et D); une carence en vitamine K peut entraîner une diminution du taux de prothrombine. En cas de cholestase chronique, la malabsorption concomitante de vitamine D et de calcium peut provoquer une ostéoporose ou une ostéomalacie.
Un passage altéré de la bilirubine entraîne une hyperbilirubinémie mixte. Une certaine quantité de bilirubine conjuguée pénètre dans l'urine, lui donnant une couleur foncée. Des taux élevés de sels biliaires circulant dans le sang peuvent être responsables du prurit. Une augmentation des taux de cholestérol et de phospholipides entraîne une hyperlipidémie malgré une malabsorption des graisses (facilitée par une synthèse accrue dans le foie et une estérification réduite du cholestérol dans le plasma sanguin); les taux de triglycérides ne varient pas significativement. Les lipides circulent dans le sang sous forme d'une lipoprotéine de basse densité atypique, appelée lipoprotéine X.
Hyperbilirubinémie conjuguée non cholestatique
Les troubles du métabolisme de la bilirubine entraînant une hyperbilirubinémie conjuguée sans cholestase sont asymptomatiques et sans complications, à l'exception de l'ictère. Contrairement à l'hyperbilirubinémie non conjuguée du syndrome de Gilbert, la bilirubine peut être présente dans les urines. Les taux d'aminotransférases et de phosphatases alcalines restent dans les limites de la normale. Aucun traitement n'est requis.
Syndrome de Dubin-Johnson
Cette maladie autosomique récessive rare entraîne une excrétion défectueuse du glucuronide de bilirubine. Le diagnostic est généralement posé par une biopsie hépatique; le foie est fortement pigmenté en raison de l'accumulation intracellulaire d'une substance mélanique, mais le foie est par ailleurs histologiquement normal.
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Syndrome de Rotor
Il s’agit d’une maladie rare dont la présentation clinique est similaire à celle du syndrome de Dubin-Johnson, mais aucune pigmentation du foie n’est observée, bien que d’autres différences métaboliques subtiles soient présentes.
L'hyperbilirubinémie non conjuguée est un trouble du métabolisme de la bilirubine, consistant en une synthèse accrue ou une conjugaison altérée.
Hémolyse
L'hémolyse des globules rouges est la cause la plus fréquente et la plus importante d'augmentation de la synthèse de bilirubine. Bien qu'un foie sain puisse fixer l'excès de bilirubine, l'hémolyse peut entraîner une augmentation incontrôlée de la bilirubine. Cependant, même en cas d'hémolyse importante, la bilirubine sérique dépasse rarement 5 mg/dL (> 86 μmol/L). Cependant, l'hémolyse associée à une maladie hépatique peut entraîner une augmentation significative du taux de bilirubine; dans ce cas, l'excrétion canalaire de la bile est également altérée, ce qui peut parfois entraîner une hyperbilirubinémie conjuguée.
Syndrome de Gilbert
Le syndrome de Gilbert est considéré comme une maladie asymptomatique caractérisée par une légère hyperbilirubinémie non conjuguée tout au long de la vie; il peut être confondu avec une hépatite chronique ou d'autres maladies hépatiques. Il touche 5 % de la population. Il existe des antécédents familiaux, mais un mode de transmission précis est difficile à établir.
La pathogénèse comprend un ensemble de troubles complexes du métabolisme de la bilirubine dans le foie. Dans ce cas, l'activité de la glucuronyl transférase est réduite, mais pas de manière aussi significative que dans le syndrome de Crigler-Najjar de type II. De nombreux patients présentent également une destruction légèrement accélérée des globules rouges, mais cela n'explique pas l'hyperbilirubinémie. La structure histologique du foie est normale.
Le syndrome de Gilbert est le plus souvent découvert fortuitement chez les jeunes adultes lorsque des taux élevés de bilirubine sont constatés, qui se situent généralement entre 2 et 5 mg/dL (34-86 µmol/L) et ont tendance à augmenter avec le jeûne et le stress.
Le syndrome de Gilbert doit être différencié d'une hépatite par l'examen des fractions bilirubiniques, qui montrent une prédominance de bilirubine non conjuguée, des tests hépatiques normaux et une absence de bilirubine dans les urines. L'absence d'anémie et de réticulocytose permet d'exclure une hémolyse. Aucun traitement spécifique n'est requis.
Syndrome de Crigler-Najjar
Il s'agit d'un syndrome héréditaire rare dû à un déficit en glucuronyl transférase. Les patients atteints d'une forme autosomique récessive de type I (complète) présentent une hyperbilirubinémie marquée. Ils décèdent généralement d'un ictère nucléaire avant l'âge d'un an, mais peuvent survivre jusqu'à l'âge adulte. Le traitement comprend l'irradiation ultraviolette et la transplantation hépatique. Les patients atteints d'une forme autosomique dominante de type II (partielle) (à pénétrance variable) présentent une hyperbilirubinémie moins sévère [< 20 mg/dL (< 342 μmol/L)]. Ils survivent généralement jusqu'à l'âge adulte sans altération neurologique. Le phénobarbital (1,5 à 2,0 mg/kg par voie orale 3 fois par jour) peut être efficace car il induit les enzymes microsomales hépatocytaires.
L'hyperbilirubinémie primaire de dérivation est une affection bénigne familiale rare associée à une surproduction de bilirubine marquée précocement.
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Classification de la cholestase
La cholestase est divisée en extra- et intrahépatique, ainsi qu'aiguë et chronique.
La cholestase extrahépatique survient en cas d'obstruction mécanique des voies biliaires, généralement extrahépatique; cependant, l'obstruction par un cholangiocarcinome hilaire envahissant les principaux canaux intrahépatiques peut également être incluse dans ce groupe. La cause la plus fréquente de cholestase extrahépatique est un calcul cholédoque; les autres causes incluent le cancer du pancréas et de l'ampoule, les sténoses canalaires bénignes et le cholangiocarcinome.
Diagnostic de la cholestase
L'évaluation repose sur l'anamnèse, l'examen physique et les tests diagnostiques. Le diagnostic différentiel entre causes intrahépatiques et extrahépatiques est primordial.
La cholestase se traduit par un ictère, des urines foncées, des selles décolorées et un prurit généralisé. Si la cholestase est chronique, une augmentation des saignements (due à une malabsorption de la vitamine K) ou des douleurs osseuses (dues à l'ostéoporose due à une malabsorption de la vitamine D et du calcium) peuvent survenir. Les douleurs abdominales et les symptômes généraux (p. ex., anorexie, vomissements, fièvre) reflètent la cause sous-jacente et ne sont pas des manifestations de la cholestase elle-même. Des signes d'hépatite dus à l'abus d'alcool ou à la prise de médicaments pouvant provoquer une cholestase suggèrent une cholestase intrahépatique. Des coliques bilatérales ou des douleurs typiques d'une maladie pancréatique (p. ex., cancer du pancréas) suggèrent une cholestase extrahépatique.
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Examen physique
La cholestase chronique peut s'accompagner d'une pigmentation cutanée foncée, d'excoriations (dues aux démangeaisons) ou de dépôts lipidiques (xanthélasma ou xanthomes). Des signes d'hépatopathie chronique (par exemple, varicosités, splénomégalie, ascite) suggèrent une cholestase intrahépatique. Des symptômes de cholécystite suggèrent une cholestase extrahépatique.
Recherche en laboratoire
Quelle que soit l'étiologie, l'augmentation caractéristique des taux de phosphatases alcalines reflète une augmentation de la synthèse plutôt qu'une diminution de l'excrétion. Les taux d'aminotransférases sont généralement modérément élevés. Les taux de bilirubine varient. Afin de déterminer la cause d'une élévation des taux de phosphatases alcalines, et sous réserve que les autres tests hépatiques soient dans les limites de la normale, il est nécessaire de déterminer le taux de gamma-glutamyl transpeptidase (GGT). En cas de suspicion d'insuffisance hépatique, il est nécessaire de déterminer le temps de prothrombine (TQ) (généralement l'INR est utilisé). Malheureusement, ni les taux de phosphatases alcalines et de GGT, ni le taux de bilirubine ne reflètent la cause de la cholestase.
D'autres examens biologiques peuvent parfois aider à clarifier la cause de la cholestase. Une élévation des aminotransférases suggère des anomalies hépatocellulaires, mais elle est souvent élevée en cas de cholestase extrahépatique, notamment en cas d'obstruction aiguë de la voie biliaire principale par un calcul. Une élévation de l'amylase sérique est non spécifique, mais suggère une obstruction complète de la voie biliaire principale. La correction d'un TP ou d'un INR prolongé après administration de vitamine K suggère une obstruction extrahépatique, mais cela peut également se produire en cas d'anomalies hépatocellulaires. La détection d'anticorps antimitochondriaux est déterminante dans la cirrhose biliaire primitive.
Les examens instrumentaux des voies biliaires sont obligatoires. L'échographie, la tomodensitométrie et l'IRM peuvent révéler une dilatation de la voie biliaire principale, qui survient généralement plusieurs heures après l'apparition des symptômes d'obstruction mécanique. Les résultats de ces examens permettent d'établir la cause sous-jacente de l'obstruction; en général, les calculs biliaires sont bien diagnostiqués par échographie et les lésions pancréatiques par tomodensitométrie. L'échographie est généralement privilégiée en raison de son coût plus faible et de l'absence de rayonnements ionisants. Si l'échographie révèle une obstruction extrahépatique mais pas sa cause, un examen plus approfondi est indiqué, généralement une cholangiopancréatographie endoscopique ou par résonance magnétique (CPRE, CPRM). La laparoscopie ou la laparotomie diagnostiques sont rarement utilisées, uniquement en cas de progression de l'obstruction extrahépatique et lorsqu'il est impossible d'en établir la cause par d'autres méthodes instrumentales. Une biopsie hépatique est indiquée en cas de suspicion de cholestase intrahépatique, si le diagnostic n'est pas établi par des méthodes diagnostiques non invasives. Étant donné que cette manipulation implique des lésions de l'arbre biliaire, pouvant conduire à une péritonite, une dilatation des voies biliaires doit être exclue avant la biopsie (par échographie ou scanner).
Qu'est-ce qu'il faut examiner?
Traitement de la cholestase
L'obstruction biliaire extrahépatique nécessite une décompression mécanique. Dans les autres cas, un traitement de la cause sous-jacente, des manifestations et des complications (par exemple, malabsorption vitaminique) est nécessaire.
La décompression des voies biliaires nécessite généralement une laparotomie, une endoscopie (par exemple, pour retirer des calculs biliaires) ou la pose de stents et un drainage en cas de sténose ou d'obstruction partielle. En cas d'obstruction par une tumeur maligne inopérable, un stent est généralement posé par voie transhépatique ou endoscopique afin d'assurer un drainage adéquat.
Le prurit disparaît généralement avec l'élimination de la cause sous-jacente de la cholestase ou avec 2 à 8 g de cholestyramine par voie orale deux fois par jour. La cholestyramine fixe les sels biliaires dans l'intestin. Cependant, elle est inefficace en cas d'obstruction biliaire complète. Si le dysfonctionnement hépatocellulaire n'est pas sévère, l'hypoprothrombinémie est généralement compensée par une supplémentation en vitamine K. Une supplémentation en calcium et en vitamine D, avec ou sans bisphosphonate, ne ralentit que légèrement la progression de l'ostéoporose en cas de cholestase ancienne et irréversible. Une supplémentation en vitamine A prévient les carences, et les symptômes de stéatorrhée sévère peuvent être atténués en remplaçant les graisses alimentaires par des triglycérides (à chaîne moyenne).