Cholestase - Pathogenèse

La pathogénèse de la cholestase en cas d'obstruction mécanique par un calcul ou une sténose canalaire est évidente. Les médicaments, les hormones et le sepsis endommagent le cytosquelette et la membrane de l'hépatocyte.

Comme on le sait, le processus de formation de la bile comprend les processus de transport dépendant de l’énergie suivants:

• capture des composants biliaires (acides biliaires, ions organiques et inorganiques) par les hépatocytes;
• leur transfert à travers la membrane sinusoïdale dans les hépatocytes;
• excrétion à travers la membrane canaliculaire dans le capillaire biliaire.

Le transport des composants biliaires dépend du fonctionnement normal de protéines porteuses spéciales des membranes sinusoïdales et canaliculaires.

Le développement de la cholestase intrahépatique repose sur des perturbations des mécanismes de transport:

• perturbation de la synthèse des protéines de transport ou de leur fonction sous l’influence de facteurs étiologiques;
• altération de la perméabilité des membranes des hépatocytes et des voies biliaires;
• violation de l'intégrité des tubules.

Dans la cholestase extrahépatique, le rôle principal appartient à la perturbation de l'écoulement de la bile et à l'augmentation de la pression dans les voies biliaires.

À la suite de ces processus, une cholestase se produit et les composants biliaires peuvent pénétrer dans le sang en excès.

Les modifications de la fluidité membranaire et de l'activité de la Na ⁺, K ⁺ -ATPase peuvent s'accompagner du développement d'une cholestase. L'éthinylestradiol réduit la fluidité des membranes plasmiques sinusoïdales. Dans une expérience sur des rats, l'effet de l'éthinylestradiol peut être prévenu par l'introduction de S-adénosylméthionine, un donneur de groupe méthyle qui affecte la fluidité membranaire. L'endotoxine d'Escherichia coli inhibe l'activité de la Na⁺, K ⁺ -ATPase, agissant apparemment de manière similaire à l'éthinylestradiol.

L'intégrité de la membrane canaliculaire peut être compromise par des lésions des microfilaments (responsables du tonus et de la contraction des canalicules) ou des jonctions serrées. La cholestase sous l'influence de la phalloïdine est provoquée par la dépolymérisation des microfilaments d'actine. La chlorpromazine affecte également la polymérisation de l'actine. La cytochalasine B et les androgènes ont un effet néfaste sur les microfilaments, réduisant la contractilité des canalicules. La rupture des jonctions serrées (sous l'influence des œstrogènes et de la phalloïdine) entraîne la disparition de la barrière de division entre les hépatocytes et l'entrée directe de grosses molécules de la circulation sanguine dans les canalicules, entraînant la régurgitation des substances biliaires dissoutes dans le sang. Il convient de noter qu'un même agent peut affecter plusieurs mécanismes de formation de la bile.

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Mécanismes cellulaires possibles de la cholestase

Composition lipidique/fluidité membranaire	Ils changent
Na +, K + -ATPase/autres protéines de transport	Inhibé
Cytosquelette	Il s'effondre
Intégrité des tubules (membranes, jonctions serrées)	C'est violé

Le transport vésiculaire dépend des microtubules, dont l'intégrité peut être perturbée par la colchicine et la chlorpromazine. Une excrétion insuffisante d'acides biliaires dans les tubules ou une fuite de ces derniers perturbe le flux biliaire dépendant des acides biliaires. Ceci est également facilité par la perturbation de la circulation entérohépatique des acides biliaires. La cyclosporine A inhibe la protéine de transport ATP-dépendante des acides biliaires dans la membrane canaliculaire.

Des modifications du flux biliaire sont observées lors de lésions canalaires causées par une inflammation ou une destruction de l'épithélium, mais ces modifications sont secondaires plutôt que primaires. Le rôle des perturbations du régulateur de la conductivité transmembranaire des cellules épithéliales des canaux dans la mucoviscidose nécessite des études plus approfondies. Dans la cholangite sclérosante primitive, les mutations génétiques ne sont pas plus fréquentes que dans le groupe témoin.

Certains acides biliaires qui s'accumulent lors de la cholestase peuvent endommager les cellules et aggraver la cholestase. L'administration d'acides biliaires moins toxiques (acide tauroursodésoxycholique) a un effet protecteur. L'exposition des hépatocytes de rat à des acides biliaires hydrophobes (acide taurochénodésoxycholique) entraîne la formation de radicaux libres d'oxygène dans les mitochondries. Les lésions hépatocytaires sont réduites par le déplacement des protéines de transport canaliculaire des acides biliaires vers la membrane basolatérale, ce qui modifie la polarité de l'hépatocyte et la direction du transport des acides biliaires, et prévient l'accumulation des acides biliaires dans le cytoplasme.

Pathomorphologie de la cholestase

Certaines modifications sont directement liées à la cholestase et dépendent de sa durée. Les modifications morphologiques caractérisant certaines maladies associées à une cholestase sont présentées dans les chapitres correspondants.

Macroscopiquement, le foie atteint de cholestase est hypertrophié, de couleur verte et aux bords arrondis. Aux stades avancés, des ganglions sont visibles à sa surface.

La microscopie optique révèle une stase marquée de la bilirubine dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer et les tubules de la zone 3. Une dystrophie hépatocytaire « plumeuse » (apparemment causée par une accumulation d'acides biliaires) et des cellules spumeuses entourées d'amas de cellules mononucléaires peuvent être observées. La nécrose, la régénération et l'hyperplasie nodulaire des hépatocytes sont peu exprimées.

Dans les voies portes de la zone 1, une prolifération des canalicules est détectée, due à l'effet mitogène des acides biliaires. Les hépatocytes se transforment en cellules des canaux biliaires et forment une membrane basale. La réabsorption des composants biliaires par les cellules des canaux peut s'accompagner de la formation de microlithes.

En cas d'obstruction des voies biliaires, des modifications hépatiques se développent très rapidement. Les signes de cholestase sont détectés après 36 heures. On observe d'abord une prolifération des voies biliaires, puis une fibrose des voies portes. Après environ deux semaines, l'ampleur des modifications hépatiques ne dépend plus de la durée de la cholestase. Les lacs biliaires correspondent à des ruptures des voies biliaires interlobulaires.

Dans la cholangite bactérienne ascendante, des amas de leucocytes polynucléaires sont trouvés dans les voies biliaires et les sinusoïdes.

La fibrose se développe en zone 1. Lorsque la cholestase se résorbe, la fibrose évolue en sens inverse. Lorsque la fibrose de la zone 1 s'étend et que les zones de fibrose des zones adjacentes fusionnent, la zone 3 se trouve dans un anneau de tissu conjonctif. La relation entre les veines hépatique et porte n'est pas modifiée aux premiers stades de la maladie, mais est perturbée en cas de cirrhose biliaire. La persistance de la fibrose périductale peut entraîner la disparition irréversible des voies biliaires.

L'œdème et l'inflammation de la zone 1 sont associés au reflux biliaire-lymphatique et à la formation de leucotriènes. Des corps de Mallory peuvent également s'y former. La protéine de liaison au cuivre est détectée dans les hépatocytes périportaux lorsqu'ils sont colorés à l'orcéine.

Les antigènes HLA de classe I sont normalement exprimés sur les hépatocytes. Les rapports sur l'expression des antigènes HLA de classe II sur les hépatocytes sont contradictoires. Ces antigènes sont absents à la surface des hépatocytes chez les enfants en bonne santé, mais sont détectés chez certains patients atteints de cholangite sclérosante primitive et de maladie hépatique auto-immune.

En cas de cholestase prolongée, une cirrhose biliaire se développe. Les zones fibreuses des zones portales fusionnent, entraînant une diminution de la taille des lobules. Une fibrose en pont relie les voies portales et les zones centrales, et une régénération nodulaire des hépatocytes se développe. En cas d'obstruction biliaire, une véritable cirrhose se développe rarement. En cas de compression complète de la voie biliaire principale par une tumeur cancéreuse de la tête du pancréas, les patients décèdent avant le développement de la régénération nodulaire. Une cirrhose biliaire associée à une obstruction biliaire partielle se développe avec sténoses des voies biliaires et cholangite sclérosante primitive.

Dans la cirrhose biliaire, le foie est plus volumineux et d'un vert plus intense que dans les autres types de cirrhose. Les nodules à la surface du foie sont clairement définis (non miteux). À mesure que la cholestase se résorbe, la fibrose portale et les accumulations biliaires disparaissent progressivement.

Les modifications observées au microscope électronique dans les canaux biliaires sont non spécifiques et comprennent une dilatation, un œdème, un épaississement, une tortuosité et une perte de microvillosités. On observe une vacuolisation de l'appareil de Golgi, une hypertrophie du réticulum endoplasmique et une prolifération de lysosomes contenant du cuivre en association avec des protéines. Des vésicules autour des canalicules contenant la bile donnent aux hépatocytes un aspect plumeux en microscopie optique.

Tous les changements ci-dessus ne sont pas spécifiques et ne dépendent pas de l’étiologie de la cholestase.

Modifications d'autres organes en cas de cholestase

La rate est hypertrophiée et durcie en raison d'une hyperplasie du système réticulo-endothélial et d'une augmentation du nombre de cellules mononucléaires. L'hypertension portale se développe au stade avancé de la cirrhose du foie.

Le contenu intestinal est volumineux et d'aspect graisseux. En cas d'obstruction totale des voies biliaires, on observe une décoloration des selles.

Les reins sont œdémateux et colorés par la bile. On observe des cylindres contenant de la bilirubine dans les tubules distaux et les canaux collecteurs. Ces cylindres peuvent être abondamment infiltrés de cellules, et l'épithélium tubulaire est détruit. On observe un œdème et une infiltration inflammatoire du tissu conjonctif. Aucune cicatrisation n'est observée.

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