Cholestase: pathogenèse

La pathogenèse de la cholestase avec obstruction mécanique de la pierre ou rétrécissement des conduits est évidente. Les médicaments, les hormones, la septicémie causent des dommages au cytosquelette et à la membrane de l'hépatocyte.

Comme on le sait, le processus de formation de la bile comprend les processus de transport volatils suivants:

• saisie par les hépatocytes de composants biliaires (acides biliaires, ions organiques et inorganiques);
• les transférer à travers la membrane sinusoïdale dans les hépatocytes;
• Excrétion à travers la membrane tubulaire dans le capillaire biliaire.

Le transport des composants biliaires dépend du fonctionnement normal des transporteurs protéiques spéciaux des membranes sinusoïdales et tubulaires.

Au cœur du développement de la cholestase intrahépatique se trouvent des violations des mécanismes de transport:

• violation de la synthèse des protéines de transport ou de leurs fonctions sous l'influence de facteurs étiologiques;
• violation de la perméabilité des membranes des hépatocytes et des voies biliaires;
• violation de l'intégrité tubulaire.

Avec la cholestase extrahépatique, le rôle principal appartient à la violation de l'écoulement de la bile et à l'augmentation de la pression dans les voies biliaires.

À la suite de ces processus, la cholestase se produit et les composants de la bile peuvent circuler excessivement dans le sang.

Les changements de la fluidité de la membrane et l' activité de la Na ⁺, K ⁺ -ATPase peuvent être accompagnés par le développement de la cholestase. L'éthinylestradiol réduit la fluidité des membranes plasmiques sinusoïdales. Dans une expérience sur des rats, l'effet de l'éthinylestradiol peut être évité par l'administration de S-adénosylméthionine, un donneur du groupe méthyle, qui influence la fluidité des membranes. L'endotoxine Esherichia coli inhibe l'activité de la Na ⁺, K ⁺ -ATPase, agissant apparemment comme l'éthinylestradiol.

L'intégrité de la membrane tubulaire peut être compromise par l'endommagement des microfilaments (responsable des coupures du tonus et des tubules) ou des jonctions serrées. La cholestase lorsqu'elle est exposée à la phalloïdine est due à la dépolymérisation des microfilaments d'actine. La chlorpromazine affecte également la polymérisation de l'actine. La cytochalasine B et les androgènes ont un effet néfaste sur les microfilaments, réduisant la capacité contractile des tubules. La rupture des jonctions serrées (sous l'influence de l' oestrogène et la phalloïdine) conduit à la disparition de la barrière facultative entre les hépatocytes et la pénétration directe des grosses molécules de la circulation sanguine dans les tubules, la bile de régurgitation substances dissoutes dans le sang. Il est à noter que le même agent peut influencer plusieurs mécanismes de formation de la bile.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Les mécanismes cellulaires possibles de la cholestase

Composition lipidique / fluidité des membranes	Changement
Na +, K + -ATPase / autres protéines de transport	Inhibé
Cytosquelette	Détruit
Intégrité des tubules (membranes, jonctions serrées)	Violé

Le transport vésiculaire dépend de microtubules dont l'intégrité peut être perturbée par l'action de la colchicine et de la chlorpromazine. Avec une excrétion inadéquate des acides biliaires dans les tubules ou une fuite des tubules, le courant biliaire, dépendant des acides biliaires, est perturbé . Cela contribue également à la violation de la circulation entérohépatique des acides biliaires. La cyclosporine A inhibe la protéine de transport ATP-dépendante pour les acides biliaires de la membrane tubulaire.

Des changements dans le flux biliaire sont observés dans la défaite des canaux causée par l'inflammation, la destruction de l'épithélium, mais ces changements sont secondaires plutôt que primaires. Le rôle des troubles du régulateur de la conduction transmembranaire des cellules épithéliales canalaires dans la fibrose kystique nécessite une étude plus approfondie. À la cholangite sclérosante primitive, les mutations génétiques ne sont pas observées plus souvent que dans le groupe témoin.

Certains acides biliaires qui s'accumulent dans la cholestase peuvent endommager les cellules et augmenter la cholestase. L'ingestion d'acides biliaires moins toxiques (taurusodoseoxycholic) a un effet protecteur. L' exposition des hépatocytes de rat acides biliaires hydrophobes (acides taurohenodezoksiholevoy), la formation des radicaux libres de l' oxygène dans les mitochondries. Des lésions des hépatocytes diminue lors du déplacement des protéines de transport tubulaires pour les acides biliaires dans la membrane basolatérale, ce qui modifie la polarité des hépatocytes et la direction du transport des acides biliaires, les acides biliaires ont empêché l' accumulation dans le cytoplasme.

Cholestasis de pathomorphologie

Certains changements sont directement causés par la cholestase et dépendent de sa durée. Les changements morphologiques caractérisant certaines maladies accompagnées de cholestase sont donnés dans les chapitres pertinents.

Macroscopiquement le foie avec cholestase est élargi, vert, avec un bord arrondi. Aux stades ultérieurs, les nœuds sont visibles à la surface.

En microscopie optique, il bilirubinostaz exprimé dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer et les tubules zone 3 peut être détectée dystrophie des hépatocytes « de plumes » (due. Apparemment accumulation d'acides biliaires), des cellules de mousse entourée par des amas de cellules mononucléaires. La nécrose des hépatocytes, la régénération et l'hyperplasie nodale sont exprimées au minimum.

Dans les régions portales de la zone 1, la prolifération des canaux est détectée en raison de l'influence mitogénique des acides biliaires. Les hépatocytes sont transformés en cellules des voies biliaires et forment une membrane basale. La réabsorption des composants de la bile par les cellules du conduit peut être accompagnée de la formation de microlithes.

Avec l'obstruction des voies biliaires, les changements dans les hépatocytes se développent très rapidement. Les signes de la cholestase sont détectés après 36 heures.A l'origine, la prolifération des voies biliaires est observée, plus tard la fibrose des voies porte se développe. Environ 2 semaines plus tard, le degré de modification du foie ne dépend plus de la durée de la cholestase. Les lacs jaunes correspondent à des ruptures de canaux biliaires interlobulaires.

Avec la cholangite bactérienne ascendante, des amas de leucocytes polymorphonucléaires dans les canaux biliaires, ainsi que dans les sinusoïdes, sont détectés.

La fibrose se développe dans la zone 1. En résolvant la cholestase, la fibrose subit un développement inverse. Avec l'expansion de la fibrose de la zone 1 et la fusion des zones de la fibrose des zones adjacentes, la zone 3 est située dans l'anneau du tissu conjonctif. La relation entre les veines hépatiques et portales dans les premiers stades de la maladie n'a pas changé, avec la cirrhose biliaire perturbée. Une fibrose périductale continue peut entraîner la disparition irréversible des voies biliaires.

L'œdème et l'inflammation de la zone 1 sont associés au reflux gallo-lymphatique et à la formation de leucotriènes. Les veaux de Mallory peuvent également se former ici. Dans les hépatocytes périportaux, la coloration à l'orsein révèle une protéine se liant au cuivre.

Les antigènes HLA de classe I sont normalement exprimés sur les hépatocytes. Les rapports d'expression hépatocytaire des antigènes HLA de classe II sont contradictoires. Ces antigènes sont absents à la surface des hépatocytes chez les enfants en bonne santé, mais sont détectés chez certains patients atteints de cholangite sclérosante primitive et de lésions hépatiques auto-immunes.

Avec une cholestase prolongée, une cirrhose biliaire se forme . Les champs de tissu fibreux dans les zones portales fusionnent, entraînant une diminution de la taille des lobules. La fibrose de pontage relie les voies portales et les zones centrales, la régénération nodulaire des hépatocytes se développe. Avec l'obstruction biliaire, la vraie cirrhose est rarement formée. Avec la compression complète de la voie biliaire principale avec une tumeur cancéreuse de la tête du pancréas, les patients meurent avant que la régénération nodale se développe. La cirrhose biliaire associée à une obstruction biliaire partielle se forme avec des sténoses des voies biliaires et une cholangite sclérosante primitive.

Avec la cirrhose biliaire, le foie est gros et plus saturé que dans les autres formes de cirrhose. Les nodules à la surface du foie sont clairement délimités (n'ont pas la forme de "papillon mangé"). Avec la résolution de la cholestase, la fibrose des zones portales et l'accumulation de bile disparaissent lentement.

Avec la microscopie électronique, les changements dans les voies biliaires sont non spécifiques et comprennent la dilatation, l'œdème, l'épaississement et la tortuosité, la perte de microvillosités. On observe une vacuolisation de l'appareil de Golgi, une hypertrophie du réticulum endoplasmique, une prolifération de lysosomes contenant du cuivre en combinaison avec la protéine. Les vésicules autour des tubules contenant de la bile donnent aux hépatocytes un aspect «plumeux» avec une microscopie optique.

Tous ces changements sont non spécifiques et ne dépendent pas de l'étiologie de la cholestase.

Changements dans d'autres organes avec cholestase

La rate est agrandie et compactée en raison de l'hyperplasie du système réticulo-endothélial et d'une augmentation du nombre de cellules mononucléaires. À un stade tardif de la cirrhose, l'hypertension portale se développe.

Le contenu de l'intestin est volumineux et a une apparence audacieuse. Avec l'obstruction totale des voies biliaires, une décoloration des selles est observée.

Les reins sont oedémateux, colorés de bile. Dans les tubules distaux et les tubes collecteurs, on trouve des cylindres contenant de la bilirubine. Les cylindres peuvent être abondamment infiltrés par les cellules, l'épithélium tubulaire est détruit. Oedème exprimé et infiltration inflammatoire du tissu conjonctif. La formation de cicatrice n'est pas observée.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],