Cholestase - Symptômes

Les principaux symptômes de la cholestase (aiguë et chronique) sont les démangeaisons cutanées et la malabsorption. La cholestase chronique se caractérise par des lésions osseuses (ostéodystrophie hépatique), des dépôts de cholestérol (xanthomes, xanthélasmas) et une pigmentation cutanée due à l'accumulation de mélanine. Contrairement aux patients atteints d'une maladie hépatocellulaire, la faiblesse et la fatigue sont rares. À l'examen physique, le foie est généralement hypertrophié, lisse, compact et indolore. La splénomégalie est rare, sauf en cas de cirrhose biliaire et d'hypertension portale. Les selles sont décolorées.

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Démangeaisons cutanées et jaunisse

Des démangeaisons cutanées et une jaunisse apparaissent avec une perturbation très prononcée de la fonction excrétrice des hépatocytes.

Les démangeaisons cutanées du syndrome cholestatique sont causées par des pruritogènes synthétisés dans le foie, ainsi que par des composés opiacés endogènes qui affectent les mécanismes centraux des neurotransmetteurs. L'accumulation d'acides biliaires dans le sang et leur irritation des terminaisons nerveuses cutanées jouent probablement un rôle dans l'apparition des démangeaisons. Cependant, il n'existe pas de corrélation directe stricte entre l'intensité des démangeaisons et le taux d'acides biliaires dans le sang. Les démangeaisons cutanées du syndrome de cholestase peuvent être très prononcées, voire douloureuses, rendre les patients irritables, perturber le sommeil et provoquer un grattage constant. La peau présente de multiples égratignures et abrasions, qui peuvent s'infecter, s'épaissir et devenir sèche (ce phénomène est également facilité par une carence en vitamine A liposoluble, dont l'absorption est altérée en cas de cholestase).

On suppose que les démangeaisons cutanées liées à la cholestase sont causées par des composés normalement excrétés dans la bile et, possiblement, synthétisés par le foie (ce qui est confirmé par la disparition des démangeaisons au stade terminal de l'insuffisance hépatique). La prise de cholestyramine est efficace, mais le médicament a la capacité de se lier à de nombreux composés, ce qui rend impossible l'isolement de l'agent spécifique responsable du développement des démangeaisons.

Les composés pouvant provoquer un prurit en agissant sur les mécanismes centraux des neurotransmetteurs suscitent une attention accrue. Des données issues d'études animales et d'essais cliniques suggèrent un rôle des peptides opioïdes endogènes dans le développement du prurit. Les animaux atteints de cholestase développent un état d'analgésie dû à l'accumulation d'opiacés endogènes, qui peuvent être éliminés par la naloxone. La sévérité du prurit chez les patients atteints de cholestase est réduite par le traitement par la naloxone. L'ondansétron, un antagoniste des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine, réduit également le prurit chez les patients atteints de cholestase. Des recherches plus approfondies sur la pathogénèse du prurit et la recherche de méthodes efficaces et sûres pour lutter contre ce symptôme douloureux et parfois invalidant de la cholestase sont nécessaires.

L'ictère peut apparaître simultanément à la cholestase, et parfois même plus tard. La principale cause de l'ictère est la perturbation de l'excrétion de la bilirubine et de son passage dans le sang. Un excès de bilirubine dans le sang provoque une coloration correspondante de la peau. En cas de syndrome de cholestase prolongé, l'ictère peut prendre une teinte verdâtre ou olive foncé. En règle générale, un jaunissement notable de la peau et des muqueuses visibles apparaît lorsque le taux de bilirubine dans le sang est supérieur ou égal à 50 μmol/l.

Dans de rares cas, dans la cholestase dite dissociée, l'excrétion de bilirubine peut ne pas être altérée et la jaunisse est absente.

Xanthomes cutanés

Les xanthomes cutanés sont un marqueur assez fréquent et caractéristique de la cholestase. Les xanthomes sont des formations molles, jaunes, plates ou légèrement surélevées au-dessus de la peau. Ils sont généralement localisés autour des yeux (au niveau de la paupière supérieure – xanthélasma), dans les plis palmaires, sous les glandes mammaires, sur le cou, la poitrine et le dos. Les xanthomes, en forme de tubercules, peuvent être localisés sur la surface d'extension des grosses articulations, au niveau des fesses. Il est même possible d'endommager les nerfs, les gaines tendineuses et les os. Les xanthomes sont causés par la rétention lipidique dans l'organisme, l'hyperlipidémie et le dépôt lipidique cutané. Les xanthomes apparaissent généralement en cas d'hypercholestérolémie supérieure à 11 mmol/l et persistant pendant 3 mois ou plus. Une fois la cause de la cholestase éliminée et le taux de cholestérol normalisé, les xanthomes peuvent disparaître.

Les xanthomes cutanés se développent proportionnellement à la lipidémie. Leur apparition est précédée d'une augmentation prolongée (plus de 3 mois) du taux de cholestérol sérique, supérieure à 11,7 μmol/l (450 mg %). Ils disparaissent avec la résolution de la cholestase et la normalisation du taux de cholestérol, ou au stade terminal de l'insuffisance hépatique.

Acholie fécale et stéatorrhée

Dans le syndrome de cholestase, les selles deviennent blanches (acholie), ce qui est dû à l'absence de stercobilinogène, qui n'est pas produit dans le côlon en raison de l'absence de bile entrant dans le duodénum. Parallèlement, l'absorption des graisses dans l'intestin grêle est perturbée (en raison d'un déficit en acides biliaires), ce qui entraîne une stéatorrhée (selles « grasses »).

La stéatorrhée est causée par une insuffisance de sels biliaires dans la lumière intestinale, nécessaires à l'absorption des graisses et des vitamines liposolubles A, D, K et E, et correspond à la gravité de l'ictère. La dissolution micellaire des lipides est inadéquate. Les selles deviennent liquides, faiblement colorées, volumineuses et malodorantes. La couleur des selles permet d'évaluer la dynamique de l'obstruction biliaire (complète, intermittente, résorbable).

Une altération grave et à long terme de l’absorption des graisses contribue au développement d’une perte de poids.

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Carence en vitamines liposolubles

Dans le syndrome de cholestase, l'absorption des vitamines liposolubles A, D, E, K est perturbée et des signes cliniques d'hypovitaminose correspondante apparaissent.

Une carence en vitamine D entraîne le développement d'une ostéodystrophie hépatique. Ce phénomène est également favorisé par la perturbation simultanée de l'absorption du calcium dans l'intestin. L'ostéodystrophie hépatique se manifeste par des lésions osseuses, le développement d'une ostéoporose diffuse, caractérisée par des douleurs osseuses et rachidiennes, des fractures osseuses fréquentes, notamment des côtes, et des fractures par compression vertébrale.

Non seulement la carence en vitamine D et l'absorption altérée du calcium dans les intestins participent au développement de l'ostéoporose, mais également des facteurs tels que l'hyperproduction d'hormone parathyroïdienne, la sécrétion inadéquate de calcitonine et la diminution de la prolifération des ostéoblastes sous l'influence d'un excès de bilirubine.

La carence en vitamine K se manifeste par une diminution du taux de prothrombine dans le sang et un syndrome hémorragique.

La carence en vitamine E se manifeste par un dysfonctionnement du cervelet (ataxie cérébelleuse), une polyneuropathie périphérique (engourdissement, sensation de brûlure dans les jambes, faiblesse des muscles des jambes, diminution de la sensibilité et des réflexes tendineux) et une dégénérescence rétinienne.

Les signes cliniques de carence en vitamine E sont le plus souvent observés chez les enfants et beaucoup moins souvent chez les adultes.

La carence en vitamine A se manifeste par une peau sèche et squameuse (en particulier sur la paume des mains) et une vision altérée dans l'obscurité (diminution de l'adaptation à l'obscurité - « cécité nocturne »).

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Formation de calculs dans les voies biliaires

La formation de calculs dans les voies biliaires peut être observée en cas de cholestase prolongée. Diagnostic clinique et instrumental. La lithiase biliaire peut se compliquer d'une cholangite bactérienne, dont les principaux symptômes sont des douleurs dans l'hypochondre droit, de la fièvre avec frissons et une hépatocystose.

Ostéodystrophie hépatique

Les lésions osseuses sont une complication des maladies hépatiques chroniques, notamment cholestatiques, pour lesquelles elles ont été étudiées en détail. Des douleurs osseuses et des fractures sont observées. L'ostéomalacie et l'ostéoporose en sont probablement les causes. Des études sur la cirrhose biliaire primitive et la cholangite sclérosante primitive ont montré que, dans la plupart des cas, les lésions osseuses sont dues à l'ostéoporose, bien que l'ostéomalacie joue également un rôle.

Les lésions osseuses se manifestent par des douleurs dorsales (généralement au niveau de la colonne thoracique ou lombaire), une diminution de la taille, une compression des corps vertébraux et des fractures avec traumatisme minime, notamment des côtes. Les radiographies de la colonne vertébrale peuvent révéler une diminution de la densité et des fractures par compression des corps vertébraux.

La densité minérale osseuse peut être déterminée par photométrie à double absorption. Chez 31 % des 123 femmes atteintes de cirrhose biliaire primitive, des lésions osseuses sévères ont été détectées grâce à cette méthode. Des fractures ont ensuite été observées chez 7 % d'entre elles. Une diminution de la densité minérale osseuse a également été constatée chez des patientes atteintes de cholangite sclérosante primitive avancée avec bilirubinémie élevée.

La pathogénèse des lésions osseuses n'est pas entièrement élucidée. Plusieurs facteurs sont supposés être impliqués. La structure normale du tissu osseux est maintenue par l'équilibre de deux processus opposés: la résorption osseuse par les ostéoclastes et la formation d'os nouveau par les ostéoblastes. Le remodelage osseux commence par une diminution du nombre de cellules dans les zones osseuses inactives. Les ostéoclastes, en résorbant l'os, forment des lacunes. Ces cellules sont ensuite remplacées par des ostéoblastes, qui comblent ces lacunes avec de l'os nouveau (ostéoïde), du collagène et d'autres protéines de la matrice. Ensuite, un processus de minéralisation ostéoïde dépendant du calcium et, par conséquent, de la vitamine D se produit. Les troubles métaboliques osseux comprennent deux formes principales: l'ostéomalacie et l'ostéoporose. Dans l'ostéoporose, une perte de tissu osseux (matrice et éléments minéraux) est observée. Dans l'ostéomalacie, la minéralisation ostéoïde est altérée. La vérification des troubles osseux dans la cholestase chronique a été réalisée par biopsie et examen du tissu osseux à l'aide de techniques spécifiques.

Des études ont montré que, dans la plupart des cas, l'ostéodystrophie hépatique se manifeste par une ostéoporose. Dans les maladies cholestatiques chroniques, on observe à la fois une diminution de la formation osseuse et une augmentation de la résorption osseuse. Il a été suggéré qu'au stade précoce, précirrhotique, de la lésion, le processus de formation osseuse est perturbé, tandis qu'en cas de cirrhose, la résorption osseuse est accrue. Chez les femmes sans maladie hépatique, les processus de formation osseuse et de résorption osseuse sont intensifiés à la ménopause, cette dernière étant prédominante. Ceci pourrait jouer un rôle dans les lésions osseuses de la cirrhose biliaire primitive chez les femmes ménopausées.

La cause de l'ostéoporose dans les maladies hépatiques cholestatiques chroniques n'a pas été définitivement établie. De nombreux facteurs impliqués dans le métabolisme osseux peuvent avoir une signification pathogénique: vitamine D, calcitonine, hormone parathyroïdienne, hormone de croissance, hormones sexuelles. L'état osseux des patients atteints de cholestase chronique est affecté par des facteurs externes tels qu'une mobilité réduite, une mauvaise alimentation et une diminution de la masse musculaire. Les taux de vitamine D diminuent en raison d'une mauvaise absorption, d'un apport alimentaire insuffisant et d'une exposition insuffisante au soleil. Cependant, le traitement par vitamine D n'affecte pas l'état du tissu osseux. Les processus d'activation de la vitamine D dans le foie (25-hydroxylation) et les reins (1-hydroxylation) ne sont pas altérés.

Des études récentes ont montré une diminution de la prolifération des ostéoblastes en réponse au plasma de patients atteints d'ictère; la bilirubine non conjuguée, mais pas les acides biliaires, exerçait un effet inhibiteur |451. Ces données pourraient contribuer à expliquer les troubles de la formation osseuse dans la cholestase chronique, mais nécessitent une confirmation supplémentaire.

Le traitement par acide ursodésoxycholique n'enraye pas la perte osseuse chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Après une transplantation hépatique, la densité osseuse n'augmente qu'après 1 à 5 ans. Au cours de la première année, les fractures spontanées sont fréquentes chez 35 % des patients atteints de cholangite sclérosante primitive. L'une des raisons de ce taux élevé de fractures pourrait être l'utilisation de corticoïdes à des fins d'immunosuppression. Le taux de vitamine D ne revient à la normale que plusieurs mois après la transplantation. Un traitement substitutif est donc recommandé.

Le dosage de la vitamine D chez les patients atteints de cholestase chronique est essentiel, car l'ostéomalacie, malgré sa rareté, est facile à traiter. Lors de l'analyse des isoenzymes de la phosphatase alcaline sérique, outre la fraction hépatique, la fraction osseuse de l'enzyme peut être élevée. Il est impossible de prédire l'évolution des modifications osseuses par les taux sériques de calcium et de phosphore. La radiographie révèle des modifications caractéristiques de l'ostéomalacie: pseudofractures, zones de relâchement. La radiographie des mains révèle une raréfaction du tissu osseux. La biopsie osseuse révèle de larges masses ostéoïdes non calcifiées entourant les travées. Les causes d'une diminution de la vitamine D sont multiples. Les patients atteints de cholestase chronique ne passent pas suffisamment de temps à l'extérieur au soleil et suivent un régime alimentaire inadapté. La stéatorrhée et la malabsorption peuvent être aggravées par l'utilisation prolongée de cholestyramine.

Une autre manifestation de la pathologie osseuse est l’ostéoarthropathie douloureuse des chevilles et des poignets – une complication non spécifique d’une maladie chronique du foie.

Trouble du métabolisme du cuivre

Environ 80 % du cuivre absorbé est normalement excrété dans la bile et éliminé dans les selles. Dans toutes les formes de cholestase, et plus particulièrement dans les formes chroniques (par exemple, cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, atrésie biliaire), le cuivre s'accumule dans le foie à des concentrations typiques de la maladie de Wilson, voire supérieures. Dans de rares cas, un anneau cornéen pigmenté ressemblant à un anneau de Kayser-Fleischer peut être détecté.

Les dépôts de cuivre dans le foie sont détectés par histochimie (coloration à la rhodanine) et peuvent être quantifiés par biopsie. La protéine de liaison au cuivre est détectée par coloration à l'orcéine. Ces méthodes confirment indirectement le diagnostic de cholestase. Le cuivre accumulé dans la cholestase ne semble pas hépatotoxique. La microscopie électronique détecte le cuivre dans les lysosomes denses aux électrons, mais les modifications organelles associées au cuivre cytosolique, caractéristiques de la maladie de Wilson, ne sont pas observées. Dans la cholestase, le cuivre s'accumule dans l'hépatocyte sous une forme non toxique.

Développement d'une insuffisance hépatocellulaire

L'insuffisance hépatocellulaire se développe lentement, tandis que la fonction hépatique reste intacte pendant longtemps en cas de cholestase. L'insuffisance hépatique survient lorsque l'ictère persiste pendant 3 à 5 ans; elle se manifeste par une aggravation rapide de l'ictère, l'apparition d'ascite, d'œdèmes et une diminution du taux d'albumine sérique. Les démangeaisons cutanées diminuent, les saignements ne répondent pas au traitement par administration parentérale de vitamine K. Au stade terminal, une encéphalopathie hépatique se développe.

Oxydation microsomale des médicaments. Chez les patients atteints de cholestase intrahépatique, on observe une diminution du taux de cytochrome P450 proportionnelle à la sévérité de la cholestase.

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Symptômes extrahépatiques de la cholestase

Outre des symptômes évidents tels que l'ictère et les démangeaisons, la cholestase s'accompagne d'autres manifestations moins visibles, étudiées principalement en cas d'obstruction biliaire. Des complications graves peuvent survenir si le patient est affaibli (déshydratation, pertes sanguines, interventions chirurgicales, manipulations médicales et diagnostiques). L'activité du système cardiovasculaire est altérée et les réactions vasculaires en réponse à l'hypotension artérielle (vasoconstriction) sont altérées. La sensibilité des reins aux effets néfastes de l'hypotension artérielle et de l'hypoxie augmente. Les défenses immunitaires sont altérées en cas de sepsis et de cicatrisation. L'augmentation du temps de prothrombine est corrigée par l'administration de vitamine K, mais un dysfonctionnement plaquettaire peut être à l'origine de troubles de la coagulation. La muqueuse gastrique devient plus sensible aux ulcérations. Les causes de ces modifications sont variées. Les acides biliaires et la bilirubine perturbent le métabolisme et la fonction cellulaire. Les modifications de la composition des lipides sériques affectent la structure et la fonction des membranes. L'endotoxémie peut avoir un effet délétère. Ainsi, les troubles métaboliques et fonctionnels chez les patients atteints de cholestase et d'ictère sévère dans certaines conditions (chirurgies, manipulations thérapeutiques et diagnostiques) peuvent conduire au développement d'une insuffisance rénale aiguë, de saignements, s'accompagnent d'une mauvaise cicatrisation des plaies et d'un risque élevé de septicémie.

Les formes héréditaires rares de cholestase comprennent le syndrome de Summerskill et la maladie de Byler (syndrome).

Le syndrome de Summerskill est une cholestase familiale récurrente bénigne caractérisée par des épisodes répétés d'ictère cholestatique, débutant dans la petite enfance, et une évolution favorable (sans progression vers la cirrhose du foie).

La maladie de Byler (syndrome) est une cholestase intrahépatique familiale progressive causée par une pathologie du gène du chromosome XVIII, caractérisée par une évolution fatale avec formation précoce d'une cirrhose biliaire du foie et une issue fatale.

La cholestase intrahépatique de la grossesse est une maladie bénigne qui se développe pendant la grossesse et se manifeste par un syndrome de cholestase.

La pathogénèse de la maladie est due à une sécrétion accrue de progestérone, d'œstrogènes et d'hormones placentaires, ainsi qu'à une synthèse hépatique élevée de cholestérol. Il est possible que la grossesse prédispose à l'apparition d'anomalies génétiques préexistantes de la sécrétion biliaire. La cholestase intrahépatique gravidique se développe au cours des derniers mois de la grossesse et se manifeste par un ictère, des démangeaisons cutanées et des signes biologiques de cholestase.

L'examen histologique du foie révèle une cholestase centrolobulaire sans nécrose hépatocytaire.

Ces dernières années, le syndrome de « disparition des voies biliaires » a fait l'objet de nombreuses discussions. Il regroupe les maladies caractérisées par une réduction des voies biliaires:

• cirrhose biliaire primitive du foie;
• cholangite sclérosante primitive;
• cholangite auto-immune (correspond à la cirrhose biliaire primitive du foie en termes de manifestations cliniques et morphologiques, mais en diffère par l'absence d'anticorps antimitochondriaux);
• cholangite d'étiologie connue (avec infection à cytomégalovirus, cryptosporidiose, dans le contexte d'états d'immunodéficience, y compris le SIDA);
• cholangite bactérienne récurrente due à une infection des kystes du canal intrahépatique (dans la maladie de Caroli);
• atrésie ou hypoplasie congénitale des voies biliaires;
• cholestase, fibrose kystique et sarcoïdose.

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