Syndrome de Goodpasture et lésions rénales

Le syndrome de Goodpasture, causé par la présence d'anticorps spécifiques de la membrane basale des capillaires glomérulaires et/ou des alvéoles, se manifeste par des hémorragies pulmonaires et une glomérulonéphrite rapidement progressive.

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Épidémiologie

Le syndrome de Goodpasture a été décrit pour la première fois en 1919 par EW Goodpasture chez un garçon de 18 ans souffrant d'hémorragie pulmonaire massive et d'insuffisance rénale aiguë, décédé lors d'une épidémie de grippe.

L'incidence du syndrome de Goodpasture en Europe ne dépasse pas 1 cas pour 2 millions d'habitants. Sa proportion parmi tous les types de glomérulonéphrite est de 1 à 5 %, et parmi les causes de glomérulonéphrite extracapillaire à croissants, elle est de 10 à 20 %. Bien que répandue, la maladie touche le plus souvent les personnes d'origine caucasienne. Le syndrome de Goodpasture peut survenir à tout âge. Le premier pic de la maladie survient entre 20 et 30 ans, et touche principalement les hommes présentant des signes d'atteinte rénale et pulmonaire. La deuxième vague survient après 50-60 ans, et la fréquence de la maladie est la même chez les hommes comme chez les femmes.

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Causes Syndrome de Goodpasture

Les causes du syndrome de Goodpasture sont inconnues.

• Le développement du syndrome de Goodpasture est associé à une infection virale, en particulier au virus de la grippe A2.
• Des facteurs environnementaux jouent probablement un rôle déclenchant dans le développement de la maladie: des cas de syndrome de Goodpasture ont été rapportés après un contact avec de l’essence, des solvants organiques et la prise de certains médicaments (pénicillamine). Quel que soit le rôle des facteurs environnementaux dans le développement du processus auto-immun, ils jouent un rôle important dans la survenue de lésions pulmonaires: on sait que les hémorragies pulmonaires se développent principalement chez les fumeurs.
• Au cours des 10 dernières années, des cas de développement du syndrome de Goodpasture ont été décrits après une lithotritie par ondes de choc et une obstruction urétérale.
• Les mécanismes de production d'anticorps dirigés contre la membrane basale des capillaires glomérulaires sont inconnus, mais une prédisposition génétique pourrait y contribuer. Un lien a été établi entre le développement du syndrome de Goodpasture et les antigènes HLA de classe DR (HLA-DR15 et HLA-DR4).

Le syndrome de Goodpasture est un exemple classique de maladie auto-immune dont le mécanisme de développement repose sur des anticorps. Les anticorps dirigés contre la membrane basale des capillaires glomérulaires jouent un rôle clé dans la pathogenèse.

• La cible de ces anticorps est le domaine non collagène de la 3ème chaîne du collagène de type IV de la membrane basale glomérulaire (antigène Goodpasture, NCI 3IV).
  • Le collagène de type IV est présent uniquement dans les membranes basales. Il est constitué de six types de chaînes: a1-a6. Dans la plupart des membranes basales des différents organes, les chaînes a1 et a2 prédominent, tandis que dans la membrane basale des glomérules, les chaînes a3 _, a4 _et a5 _sont présentes. Chaque chaîne de collagène de type IV est constituée d'un domaine collagène central, d'une région collagène N-terminale (domaine 7S) et d'un domaine C-terminal non collagène (domaine NCI). Trois chaînes a de collagène de type IV forment une structure monomérique qui se lie à ses domaines NC1 par des ponts disulfures.
  • Dans le syndrome de Goodpasture, les AT dirigés contre la membrane basale des capillaires glomérulaires sont dirigés contre le domaine NC1 de la chaîne _α3 du collagène de type IV (NCI 3IV-AT). Outre les membranes basales rénales et pulmonaires, cet antigène est présent dans d'autres membranes basales: capillaires rétiniens, cochlée et plexus choroïde du cerveau.
• La liaison des anticorps à la membrane basale du capillaire glomérulaire à leurs cibles dans les membranes glomérulaires et alvéolaires s'accompagne de l'activation du complément et provoque de graves lésions tissulaires.
• Récemment, dans la pathogenèse de la néphrite associée aux anticorps dirigés contre la membrane basale des capillaires glomérulaires, un rôle important a également été attribué à l'activation des mécanismes immunitaires cellulaires.

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Pathogénèse

Les lésions rénales dans le syndrome de Goodpasture sont morphologiquement représentées par une image de glomérulonéphrite nécrosante segmentaire focale.

• Déjà à un stade précoce de la maladie, une nécrose segmentaire des anses vasculaires, une infiltration massive de leucocytes et des ruptures de la membrane basale glomérulaire sont détectées dans les glomérules.
• S'ensuit une formation intensive de croissants composés de cellules épithéliales de la capsule et de macrophages. Une caractéristique distinctive importante de la néphrite associée aux anticorps dirigés contre la membrane basale des capillaires glomérulaires dans le syndrome de Goodpasture est que tous les croissants sont simultanément au même stade d'évolution (épithélial), contrairement à d'autres variantes de glomérulonéphrite à progression rapide, dans lesquelles les croissants épithéliaux des biopsies sont associés à des croissants fibreux.
• Au fur et à mesure que la maladie progresse, tous les glomérules peuvent être impliqués dans le processus pathologique (glomérulonéphrite diffuse) avec nécrose totale des anses capillaires, ce qui conduit rapidement à une néphrosclérose généralisée et à une insuffisance rénale terminale.

Les modifications interstitielles sont généralement associées à des modifications glomérulaires et se manifestent par une infiltration inflammatoire de l'interstitium, pouvant résulter de l'effet néfaste des anticorps dirigés contre la membrane basale tubulaire. Une fibrose interstitielle se développe ensuite. La microscopie par immunofluorescence révèle une luminescence linéaire des IgG sur la membrane basale glomérulaire, associée à une luminescence linéaire du composant C3 du complément chez 60 à 70 % des patients. La néphrite associée à des anticorps dirigés contre la membrane basale capillaire glomérulaire dans le syndrome de Goodpasture est classée comme une glomérulonéphrite rapidement progressive de type I selon la classification de R. Glassock (1997).

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Symptômes Syndrome de Goodpasture

Le syndrome de Goodpasture peut débuter par l'apparition de symptômes non spécifiques (faiblesse générale, malaise, fièvre, arthralgie, perte de poids), moins prononcés que ceux d'une vascularite systémique. Dès le début de la maladie, des signes d' anémie sont possibles, même en l'absence d'hémoptysie. Cependant, les principaux symptômes du syndrome de Goodpasture sont une insuffisance rénale progressive due à une glomérulonéphrite à progression rapide et une hémorragie pulmonaire.

Lésions pulmonaires

L'hémoptysie est le premier symptôme du syndrome de Goodpasture chez près de 70 % des patients, apparaissant généralement plusieurs mois avant les signes d'atteinte rénale. On observe actuellement une légère diminution de l'incidence des hémorragies pulmonaires, probablement due à la réduction de la prévalence du tabagisme. L'hémoptysie s'accompagne d'un essoufflement et d'une toux.

La gravité de l'hémoptysie dans le syndrome de Goodpasture n'est pas corrélée à l'intensité de l'hémorragie pulmonaire, qui peut se développer brutalement et entraîner le décès du patient en quelques heures. En cas d'hémorragie pulmonaire, on observe une évolution rapide de l'insuffisance respiratoire avec dyspnée et cyanose croissantes. À l'auscultation pulmonaire, on entend des crépitations dans les sections basales, parfois une respiration bronchique. L'hémoptysie persistante et l'hémorragie pulmonaire entraînent toutes deux le développement d'une anémie ferriprive post-hémorragique. Une diminution rapide du taux d'hémoglobine dans le sang, même en cas d'hémoptysie mineure, permet de diagnostiquer une hémorragie pulmonaire. L'examen radiographique révèle des infiltrats focaux ou diffus dans les sections basales et centrales des deux poumons, généralement situés symétriquement. Les infiltrats disparaissent généralement en 48 heures, mais les lésions pulmonaires sont souvent compliquées par le développement d'un œdème pulmonaire ou d'une infection secondaire, visible sur l'image radiographique. Une fois l'épisode aigu terminé, la fibrose pulmonaire interstitielle ne se développe généralement pas.

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Lésions rénales

L'atteinte rénale du syndrome de Goodpasture peut être isolée, mais elle est le plus souvent associée à une hémorragie pulmonaire. Dans ce dernier cas, les symptômes de la glomérulonéphrite apparaissent plusieurs semaines après le début pulmonaire de la maladie. La glomérulonéphrite se manifeste soit par une microhématurie avec une protéinurie modérée ne dépassant pas 2 à 3 g/jour, soit par un syndrome néphritique aigu. Un syndrome néphrotique et une hypertension artérielle sont rares dans le syndrome de Goodpasture. Dans la plupart des cas, la maladie évolue rapidement et rapidement vers une insuffisance rénale oligurique dans les semaines qui suivent l'apparition des premiers symptômes de la glomérulonéphrite. L'oligurie dans le syndrome de Goodpasture est un signe pronostique défavorable. La progression de l'insuffisance rénale chez ces patients est également due à une hémorragie pulmonaire avec hypoxie, anémie, hyperhydratation et infection secondaire.

Diagnostics Syndrome de Goodpasture

Diagnostic en laboratoire du syndrome de Goodpasture

Les symptômes biologiques les plus caractéristiques du syndrome de Goodpasture sont l'anémie ferriprive et la présence de sidérophages dans les expectorations. Les analyses biologiques révèlent également une leucocytose et une augmentation de la VS.

Le signe diagnostique du syndrome de Goodpasture est la détection d'anticorps dirigés contre la membrane basale du capillaire glomérulaire dans le sang à l'aide d'un dosage immunoenzymatique.

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Diagnostic différentiel

Le syndrome de Goodpasture doit être suspecté principalement sur le plan clinique: l'association d'une atteinte pulmonaire et rénale chez un sujet jeune sans signe de maladie systémique rend ce diagnostic très probable. Le diagnostic de « syndrome de Goodpasture » peut être difficile lorsque l'atteinte rénale précède l'atteinte pulmonaire. Cependant, même en l'absence de symptômes d'hémorragie pulmonaire, la présence d'une glomérulonéphrite à progression rapide sans signe de maladie systémique évoque très probablement un syndrome de Goodpasture. Ce diagnostic est confirmé par la présence d'anticorps dirigés contre la membrane basale des capillaires glomérulaires dans le sang et par la fluorescence linéaire des IgG, souvent en association avec la composante C3 du complément sur la membrane basale glomérulaire lors d'une biopsie rénale.

Le diagnostic différentiel du syndrome de Goodpasture est principalement réalisé avec les vascularites systémiques, dont le tableau clinique est dominé par le syndrome pulmonaire-rénal. La gravité des hémorragies pulmonaires en présence d'une glomérulonéphrite à progression rapide rapproche particulièrement le tableau clinique du syndrome de Goodpasture de celui de la polyangéite microscopique. Les difficultés du diagnostic différentiel dans ces situations sont aggravées par le fait que près de 10 % des patients atteints de vascularites associées aux ANCA, dont la plupart présentent des bêta-ANCA (anticorps anti-myéloperoxydase), présentent également des anticorps sériques circulants dirigés contre la membrane basale des capillaires glomérulaires. Chez ces patients, l'évolution de la maladie évoque davantage une vascularite qu'une maladie associée à la présence d'anticorps dirigés contre la membrane basale des capillaires glomérulaires, avec une meilleure réponse au traitement.

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Traitement Syndrome de Goodpasture

Le traitement du syndrome de Goodpasture nécessite l'utilisation de glucocorticoïdes et de médicaments cytostatiques en association avec des séances de plasmaphérèse.

• Si la créatinine sanguine est inférieure à 600 μmol/l, la prednisolone est prescrite par voie orale à la dose de 1 mg/kg de poids corporel par jour et le cyclophosphamide à la dose de 2 à 3 mg/kg de poids corporel par jour. Une fois l'effet clinique stable obtenu, la dose de prednisolone est progressivement réduite sur les 12 semaines suivantes, et le cyclophosphamide est complètement arrêté après 10 semaines de traitement. Le traitement par immunosuppresseurs est associé à une plasmaphérèse intensive, réalisée quotidiennement. En cas de risque d'hémorragie pulmonaire, une partie du plasma prélevé est remplacée par du plasma frais congelé. Un effet stable se développe après 10 à 14 séances de plasmaphérèse. Ce schéma thérapeutique du syndrome de Goodpasture permet une amélioration de la fonction rénale chez près de 80 % des patients, avec une diminution de l'azotémie débutant quelques jours après le début de la plasmaphérèse.
• Lorsque la créatinine sanguine est supérieure à 600 μmol/l, un traitement agressif est inefficace et l'amélioration de la fonction rénale n'est possible que chez un petit nombre de patients présentant des antécédents récents de la maladie, une progression rapide (en 1 à 2 semaines) et des modifications potentiellement réversibles à la biopsie rénale. Dans ces situations, le traitement principal est associé à des séances d'hémodialyse.

En cas d'exacerbation du syndrome de Goodpasture, le même schéma thérapeutique est utilisé qu'au début de la maladie.

Il existe peu de données sur la transplantation rénale chez les patients atteints du syndrome de Goodpasture. Compte tenu de l'augmentation possible de la production d'anticorps dirigés contre la membrane basale glomérulaire après la transplantation, il est recommandé de la réaliser dans le cas d'un syndrome de Goodpasture au plus tôt 6 mois après la disparition des anticorps de la circulation sanguine. Tous les patients transplantés rénaux doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, incluant, outre la surveillance de l'hématurie et de la créatinine, la détermination du titre d'anticorps dirigés contre la membrane basale glomérulaire en dynamique. Une récidive de néphrite associée à la présence d'anticorps dirigés contre la membrane basale glomérulaire après transplantation est observée dans 1 à 12 % des cas.

Prévoir

Si le syndrome de Goodpasture n'est pas diagnostiqué à temps, ce qui retarde le traitement, le pronostic des patients atteints est défavorable. Dans ces cas, les patients décèdent d'une hémorragie pulmonaire fulminante ou d'une urémie à évolution rapide.

Un traitement précoce du syndrome de Goodpasture, visant à éliminer du sang les anticorps dirigés contre la membrane basale des capillaires glomérulaires et à en inhiber la production (par plasmaphérèse associée à des glucocorticoïdes et des cytostatiques), peut soulager la phase aiguë de la maladie. Cependant, une créatinine sanguine supérieure à 600 μmol/l au moment du diagnostic est un facteur défavorable au pronostic rénal, même en l'absence d'hémorragie pulmonaire. Ces patients développent généralement une insuffisance rénale chronique irréversible, malgré un traitement immunosuppresseur actif.

Dans le syndrome de Goodpasture, des rechutes précoces du syndrome réno-pulmonaire sont possibles, se développant lorsque les principaux signes cliniques de la maladie ont déjà été supprimés par les glucocorticoïdes et les immunosuppresseurs, et que le taux d'anticorps dirigés contre la membrane basale des capillaires glomérulaires dans le sang n'est pas encore normalisé. Chez ces patients, l'arrêt des séances de plasmaphérèse ou, plus souvent, l'ajout d'une infection intercurrente peut provoquer une nouvelle augmentation du taux d'anticorps dirigés contre la membrane basale des capillaires glomérulaires et l'apparition de symptômes cliniques. Des exacerbations du syndrome de Goodpasture après un traitement adéquat du premier épisode ont été décrites, mais elles se développent extrêmement rarement et surviennent de nombreuses années après le début de la maladie, spontanément ou après une infection. Dans ces cas, le diagnostic de « syndrome de Goodpasture » étant simple, le traitement est instauré plus tôt et l'évolution est meilleure que lors du premier épisode.

Malgré l’utilisation actuelle de thérapies immunosuppressives agressives, la mortalité dans la phase aiguë du syndrome de Goodpasture varie de 10 à 40 %.

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