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Maladies mitochondriales
Dernière revue: 07.07.2025
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Les maladies mitochondriales constituent un vaste groupe hétérogène de maladies héréditaires et d'états pathologiques causés par des troubles de la structure, du fonctionnement des mitochondries et de la respiration tissulaire. Selon des chercheurs étrangers, la fréquence de ces maladies chez les nouveau-nés est de 1/5 000.
Code CIM-10
Troubles métaboliques, classe IV, E70-E90.
L'étude de la nature de ces pathologies a débuté en 1962, lorsqu'un groupe de chercheurs a décrit le cas d'un patient de 30 ans présentant un hypermétabolisme non thyroïdien, une faiblesse musculaire et un métabolisme de base élevé. Il a été suggéré que ces modifications étaient associées à une altération des processus de phosphorylation oxydative dans les mitochondries du tissu musculaire. En 1988, d'autres scientifiques ont été les premiers à signaler la découverte d'une mutation de l'ADN mitochondrial (ADNmt) chez des patients atteints de myopathie et de neuropathie optique. Dix ans plus tard, des mutations dans les gènes nucléaires codant pour les complexes de la chaîne respiratoire ont été découvertes chez de jeunes enfants. Ainsi, une nouvelle perspective dans la structure des maladies infantiles a été définie: pathologie mitochondriale, myopathies mitochondriales et encéphalomyopathies mitochondriales.
Les mitochondries sont des organites intracellulaires présents à plusieurs centaines d'exemplaires dans toutes les cellules (à l'exception des érythrocytes) et produisant de l'ATP. Leur longueur est de 1,5 μm et leur largeur de 0,5 μm. Elles se renouvellent continuellement tout au long du cycle cellulaire. L'organite possède deux membranes: externe et interne. Des plis appelés crêtes s'étendent de la membrane interne vers l'intérieur. L'espace interne est rempli d'une matrice, principale substance homogène ou fine de la cellule. Elle contient une molécule d'ADN en anneau, de l'ARN spécifique et des granules de sels de calcium et de magnésium. Les enzymes impliquées dans la phosphorylation oxydative (un complexe de cytochromes b, c, a et a3) et le transfert d'électrons sont fixées sur la membrane interne. Il s'agit d'une membrane de conversion d'énergie qui convertit l'énergie chimique de l'oxydation du substrat en énergie accumulée sous forme d'ATP, de créatine phosphate, etc. La membrane externe contient des enzymes impliquées dans le transport et l'oxydation des acides gras. Les mitochondries sont capables de s’auto-reproduire.
La fonction principale des mitochondries est l'oxydation biologique aérobie (respiration tissulaire avec utilisation d'oxygène par la cellule) – un système d'utilisation de l'énergie des substances organiques et de sa libération progressive dans la cellule. Lors de la respiration tissulaire, il se produit un transfert séquentiel d'ions hydrogène (protons) et d'électrons vers l'oxygène via divers composés (accepteurs et donneurs).
Au cours du catabolisme des acides aminés, des glucides, des lipides, du glycérol, du dioxyde de carbone, de l'eau, de l'acétylcoenzyme A, du pyruvate, de l'oxaloacétate et du cétoglutarate se forment, lesquels entrent ensuite dans le cycle de Krebs. Les ions hydrogène ainsi formés sont absorbés par les nucléotides adénine (NAD + ) et flavine (FAD + ). Les coenzymes réduites NADH et FADH sont oxydées dans la chaîne respiratoire, représentée par cinq complexes respiratoires.
Au cours du processus de transfert d’électrons, l’énergie est accumulée sous forme d’ATP, de phosphate de créatine et d’autres composés macroergiques.
La chaîne respiratoire est représentée par 5 complexes protéiques qui réalisent l'ensemble du processus complexe d'oxydation biologique (tableau 10-1):
- 1er complexe - NADH-ubiquinone réductase (ce complexe est constitué de 25 polypeptides, dont la synthèse de 6 est codée par l'ADNmt);
- 2e complexe - succinate-ubiquinone oxydoréductase (constitué de 5 à 6 polypeptides, dont la succinate déshydrogénase, codés uniquement par l'ADNmt);
- 3ème complexe - cytochrome C oxydoréductase (transfère les électrons du coenzyme Q au complexe 4, se compose de 9 à 10 protéines, la synthèse de l'une d'entre elles est codée par l'ADNmt);
- 4e complexe - cytochrome oxydase [constitué de 2 cytochromes (a et a3), codés par l'ADNmt];
- 5ème complexe - H + -ATPase mitochondriale (constitué de 12 à 14 sous-unités, réalise la synthèse d'ATP).
De plus, les électrons de 4 acides gras subissant une oxydation bêta sont transférés par une protéine de transport d'électrons.
Un autre processus important se déroule dans les mitochondries: la bêta-oxydation des acides gras, qui conduit à la formation d'acétyl-CoA et d'esters de carnitine. À chaque cycle d'oxydation des acides gras, quatre réactions enzymatiques se produisent.
La première étape est assurée par les acyl-CoA déshydrogénases (à chaîne courte, moyenne et longue) et 2 transporteurs d'électrons.
En 1963, il a été établi que les mitochondries possèdent leur propre génome, hérité par la lignée maternelle. Ce génome est représenté par un seul petit chromosome en anneau de 16 569 pb de long, codant pour 2 ARN ribosomiques, 22 ARN de transfert et 13 sous-unités des complexes enzymatiques de la chaîne de transport d'électrons (sept d'entre elles appartiennent au complexe 1, une au complexe 3, trois au complexe 4 et deux au complexe 5). La plupart des protéines mitochondriales impliquées dans les processus de phosphorylation oxydative (environ 70) sont codées par l'ADN nucléaire et seulement 2 % (13 polypeptides) sont synthétisées dans la matrice mitochondriale sous le contrôle de gènes de structure.
La structure et le fonctionnement de l'ADNmt diffèrent de ceux du génome nucléaire. Premièrement, il ne contient pas d'introns, ce qui lui confère une densité génétique élevée par rapport à l'ADN nucléaire. Deuxièmement, la plupart des ARNm ne contiennent pas de séquences non traduites 5'-3'. Troisièmement, l'ADNmt possède une boucle D, qui constitue sa région régulatrice. La réplication se déroule en deux étapes. Des différences entre le code génétique de l'ADNmt et celui de l'ADN nucléaire ont également été identifiées. Il convient de noter qu'il existe un grand nombre de copies de l'ADNmt. Chaque mitochondrie en contient de 2 à 10 copies, voire plus. Sachant que les cellules peuvent contenir des centaines, voire des milliers, de mitochondries, l'existence de jusqu'à 10 000 copies d'ADNmt est possible. Il est très sensible aux mutations et actuellement 3 types de tels changements ont été identifiés: les mutations ponctuelles des protéines codant les gènes de l'ADNmt (mutations mit), les mutations ponctuelles des gènes de l'ADNmt-ARNt (mutations sy/7) et les grands réarrangements de l'ADNmt (mutations p).
Normalement, le génotype cellulaire du génome mitochondrial est entièrement identique (homoplasmie), mais en cas de mutation, une partie du génome reste identique, tandis que l'autre est altérée. Ce phénomène est appelé hétéroplasmie. La manifestation d'un gène mutant survient lorsque le nombre de mutations atteint un certain seuil critique, au-delà duquel les processus bioénergétiques cellulaires sont perturbés. Ceci explique qu'en cas de perturbations minimes, les organes et tissus les plus dépendants de l'énergie (système nerveux, cerveau, yeux, muscles) soient les premiers touchés.
Symptômes des maladies mitochondriales
Les maladies mitochondriales se caractérisent par une grande diversité de manifestations cliniques. Les systèmes musculaire et nerveux étant les plus dépendants de l'énergie, ils sont les premiers touchés, ce qui explique l'apparition des signes les plus caractéristiques.
Classification
Il n'existe pas de classification unifiée des maladies mitochondriales en raison de l'incertitude quant à la contribution des mutations du génome nucléaire à leur étiologie et à leur pathogénèse. Les classifications existantes reposent sur deux principes: la participation de la protéine mutante aux réactions de phosphorylation oxydative et le fait que la protéine mutante soit codée par l'ADN mitochondrial ou nucléaire.
[ Diagnostic des maladies mitochondriales
Les études morphologiques revêtent une importance particulière dans le diagnostic des pathologies mitochondriales. En raison de leur grande valeur informative, une biopsie musculaire et un examen histochimique des biopsies obtenues sont souvent nécessaires. L'examen simultané du matériel au microscope optique et électronique permet d'obtenir des informations importantes.
Qu'est-ce qu'il faut examiner?
Quels tests sont nécessaires?
Traitement des maladies mitochondriales
À ce jour, le traitement efficace des maladies mitochondriales reste un problème non résolu. Cela est dû à plusieurs facteurs: difficultés de diagnostic précoce, mauvaise compréhension des liens individuels dans la pathogenèse des maladies, rareté de certaines formes de pathologie, gravité de l'état du patient due à la nature multisystémique de la lésion, ce qui complique l'évaluation du traitement, et absence de vision unifiée des critères d'efficacité thérapeutique. Les méthodes de correction médicamenteuse reposent sur les connaissances acquises sur la pathogenèse de chaque forme de maladies mitochondriales.
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