Etudes génétiques: indications, méthodes

Ces dernières années, on a observé une augmentation de la proportion de maladies héréditaires dans la structure globale des maladies. À cet égard, le rôle de la recherche génétique dans la médecine pratique augmente. Sans connaissance de la génétique médicale, il est impossible de diagnostiquer, traiter et prévenir efficacement les maladies héréditaires et congénitales.

La prédisposition héréditaire est probablement inhérente à presque toutes les maladies, mais son degré varie considérablement. Si nous considérons le rôle des facteurs héréditaires dans l'apparition de diverses maladies, nous pouvons en distinguer les groupes suivants.

• Maladies dont l'origine est complètement déterminée par des facteurs génétiques (exposition à un gène pathologique); Ce groupe comprend les maladies monogéniques dont l’héritage est soumis aux règles fondamentales des lois de Mendel (maladie de Mendelirovannye) et l’impact de l’environnement extérieur ne peut affecter que l’intensité de certaines manifestations du processus pathologique (ses symptômes).
• Maladies dont l'apparition est principalement déterminée par l'influence de l'environnement extérieur (infections, traumatismes, etc.); L'hérédité ne peut qu'influencer certaines caractéristiques quantitatives de la réaction du corps, déterminer les particularités du processus pathologique.
• Maladies dans lesquelles l'hérédité est un facteur causal, mais certaines manifestations de l'environnement extérieur sont nécessaires à sa manifestation, leur héritage n'est pas soumis aux lois de Mendel (maladies non menstruelles); On les appelle multi-toriques.

Maladies héréditaires

Le développement de chaque individu est le résultat de l'interaction de facteurs génétiques et environnementaux. Un ensemble de gènes humains est établi lors de la fécondation puis, conjointement avec des facteurs environnementaux, détermine les caractéristiques du développement. Le corps de gènes dans le corps s'appelle le génome. Le génome dans son ensemble est très stable, mais sous l’influence des conditions environnementales changeantes, des mutations peuvent survenir.

Les unités de base de l'hérédité sont des gènes (parties de la molécule d'ADN). Le mécanisme de transmission des informations héréditaires est basé sur la capacité de l'ADN à se dédoubler (réplication). L'ADN contient le code génétique (un système permettant d'enregistrer des informations sur l'emplacement des acides aminés dans les protéines à l'aide de la séquence de l'arrangement des nucléotides dans l'ADN et l'ARN messager), qui détermine le développement et le métabolisme des cellules. Les gènes sont situés dans les chromosomes, les éléments structurels du noyau de la cellule, contenant de l'ADN. La place occupée par un gène s'appelle un locus. Maladies monogéniques - maladies monolocales, polygéniques (multifactorielles) - multilocus.

Les chromosomes (structures en forme de bâtons visibles au microscope optique dans les noyaux cellulaires) consistent en plusieurs milliers de gènes. Chez l’homme, chaque cellule somatique, c’est-à-dire non sexuelle, contient 46 chromosomes, représentés par 23 paires. L'un des couples - les chromosomes sexuels (X et Y) - détermine le sexe de l'individu. Dans les noyaux des cellules somatiques chez les femmes, il existe deux chromosomes X, un chromosome X et un chromosome Y. Les chromosomes sexuels des hommes sont hétérologues: le chromosome X est plus grand, il contient de nombreux gènes responsables de la détermination du sexe et des autres signes du corps; Le chromosome Y est petit, a une forme différente du chromosome X et porte principalement les gènes déterminant le sexe masculin. Les cellules contiennent 22 paires d'autosomes. Les chromosomes autosomiques humains sont divisés en 7 groupes: A (1, 2, 3 paires de chromosomes), B (4, 5 paires), C (6, 7, 8, 9, 10,, 11, 12 paires, ainsi que le chromosome X, de taille similaire aux chromosomes 6 et 7), D (13, 14, 15 paires), E (16, 17, 18 paires) ), F (19ème, 20ème paires), G (21ème, 22ème paires et chromosome Y).

Les gènes sont situés le long des chromosomes de manière linéaire et chaque gène occupe une place strictement définie (locus). Les gènes qui occupent des locus homologues sont appelés alléliques. Chaque personne a deux allèles du même gène: un pour chaque chromosome de chaque paire, à l'exception de la plupart des gènes des chromosomes X et Y chez l'homme. Dans les cas où les mêmes allèles sont présents dans les régions homologues du chromosome, ils parlent d'homozygotie et lorsqu'ils contiennent différents allèles du même gène, il est d'usage de parler d'hétérozygotie pour ce gène. Si un gène (allèle) exerce son effet et n’est présent que dans un chromosome, il est appelé dominant. Le gène récessif ne se manifeste que s'il est présent dans les deux membres de la paire chromosomique (ou dans un chromosome unique X chez l'homme ou la femme de génotype X0). Un gène (et son trait correspondant) est appelé lié à l'X s'il est situé sur le chromosome X. Tous les autres gènes sont appelés autosomiques.

Distinguer entre héritage dominant et récessif. Dans le cas d'une transmission dominante, le trait se manifeste à la fois dans les états homozygotes et hétérozygotes. En cas de transmission récessive, des manifestations phénotypiques (un ensemble de caractéristiques externes et internes du corps) ne sont observées qu'à l'état homozygote, alors qu'elles sont absentes avec l'hétérozygotie. Un mode de succession dominant ou récessif lié au sexe est également possible; de cette manière, les traits associés aux gènes situés sur les chromosomes sexuels sont hérités.

Lorsque les maladies héréditaires dominantes affectent généralement plusieurs générations de la même famille. En cas de transmission récessive, un porteur hétérozygote latent du gène mutant peut exister longtemps dans la famille et, par conséquent, les enfants malades peuvent naître de parents en bonne santé ou même de familles n’ayant pas la maladie depuis plusieurs générations.

Les maladies héréditaires sont basées sur des mutations géniques. La compréhension des mutations est impossible sans une compréhension moderne du terme "gène". Actuellement, le génome est considéré comme une construction symbiotique multigénomique constituée d'éléments obligatoires et facultatifs. La base des éléments obligatoires est constituée par des loci structurels (gènes), dont le nombre et l'emplacement dans le génome sont relativement constants. Les gènes structurels représentent environ 10-15% du génome. Le terme «gène» comprend la région transcrite: les exons (la région codante réelle) et les introns (une région non codante qui sépare les exons); et séquences flanquantes - leader, précédant le début du gène, et région non traduite de la queue. Les éléments facultatifs (85 à 90% du génome entier) sont un ADN qui ne contient aucune information sur la séquence d'acides aminés des protéines et qui n'est pas strictement requis. Cet ADN peut participer à la régulation de l'expression des gènes, remplir des fonctions structurelles, augmenter la précision de la conjugaison et de la recombinaison homologues et contribuer à la réplication réussie de l'ADN. La participation d'éléments électifs à la transmission héréditaire des caractères et à la formation de la variabilité mutationnelle est maintenant prouvée. Une telle structure complexe du génome détermine la diversité des mutations géniques.

Au sens le plus large, la mutation est un changement hérité de l’ADN, stable et héréditaire. Les mutations peuvent être accompagnées de modifications de la structure des chromosomes visibles à la microscopie: la suppression est la perte d'une partie d'un chromosome; duplication - dédoublement de la région chromosomique, insertion (inversion) - rupture de la région chromosomique, rotation de 180 ° et fixation au lieu de rupture; translocation - séparation d'une partie d'un chromosome et son rattachement à un autre. Ces mutations ont le plus grand effet dommageable. Dans d'autres cas, les mutations peuvent impliquer le remplacement de l'un des nucléotides purine ou pyrimidine d'un gène unique (mutations ponctuelles). Ces mutations comprennent: les mutations faux-sens (mutations avec un changement de signification) - remplacement des nucléotides dans les codons avec des manifestations phénotypiques; mutations non-sens (sans signification) - substitutions de nucléotides au cours desquelles des codons de terminaison sont formés, de sorte que la synthèse de la protéine codée par le gène est terminée prématurément; Les mutations d'épissage sont des substitutions de nucléotides à la jonction des exons et des introns, ce qui conduit à la synthèse de molécules protéiques étendues.

Récemment, une nouvelle classe de mutations a été identifiée - les mutations dynamiques ou les mutations d'expansion associées à l'instabilité du nombre de répétitions de trinucléotides dans des parties de gènes fonctionnellement significatives. De nombreuses répétitions trinucléotidiques localisées dans des régions transcrites ou régulatrices de gènes sont caractérisées par un niveau élevé de variabilité de la population, au sein duquel aucun trouble phénotypique n’est observé (c’est-à-dire que la maladie ne se développe pas). Une maladie ne se développe que lorsque le nombre de répétitions dans ces sites dépasse un certain niveau critique. De telles mutations ne sont pas héritées selon la loi de Mendel.

Ainsi, les maladies héréditaires sont des maladies provoquées par des dommages au génome de la cellule, qui peuvent affecter le génome entier, des chromosomes individuels et provoquer des maladies chromosomiques, ou affecter des gènes individuels et des maladies génétiques.

Toutes les maladies héréditaires peuvent être divisées en trois grands groupes:

• monogénique;
• polygénique, ou multifactorielle, dans lequel des mutations de plusieurs gènes et de facteurs non génétiques interagissent;
• anomalies chromosomiques ou anomalies de la structure ou du nombre de chromosomes.

Les maladies appartenant aux deux premiers groupes sont souvent appelées maladies génétiques et le troisième maladies chromosomiques.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Classification des maladies héréditaires

Chromosomique	Monogénique	Multifactoriel (polygénique)
Anomalies du nombre de chromosomes sexuels: - syndrome de Shereshevsky-Turner; - syndrome de Kleinfelter; - syndrome de trisomie X; - Syndrome 47, autosome XYY : - syndrome de Down; - syndrome d'Edwards; - syndrome de Patau; - trisomie partielle 22 Anomalies structurelles des chromosomes: Syndrome des pleurs félins; Syndrome de délétion 4p; Syndromes de microdélétion de gènes voisins	Autosomno-dominant: Syndrome de Marfan; maladie de von Willebrand; Anémie Minskskogo-Shophfara et d'autres Autosomique récessive: - phénylcétonurie; - galactosémie; - fibrose kystique, etc. Récessif lié à l'X: Hémophilie A et B; Myopathie Dushena; Et autres Dominante liée à l'X: - rachitisme résistant à la vitamine D; - couleur marron émaux dentaires, etc.	SNC: certaines formes d'épilepsie, de schizophrénie, etc. Système cardiovasculaire: rhumatismes, maladie hypertensive, athérosclérose, etc. Peau: dermatite atopique, psoriasis, etc. Système respiratoire: asthme bronchique, alvéolite allergique, etc. Système urinaire: urolithiase, énurésie, etc. Le système digestif: ulcère peptique, colite ulcéreuse, etc.

Les maladies chromosomiques peuvent être causées par des anomalies chromosomiques quantitatives (mutations génomiques), ainsi que par des anomalies chromosomiques structurelles (aberrations chromosomiques). Cliniquement, presque toutes les maladies chromosomiques se manifestent par un développement intellectuel altéré et de multiples malformations congénitales, souvent incompatibles avec la vie.

Les maladies monogéniques se développent à la suite de dommages causés à des gènes individuels. La majorité des maladies métaboliques héréditaires (phénylcétonurie, galactosémie, mucopolysaccharidoses, fibrose kystique, syndrome adrénogénital, glycogénose, etc.) appartiennent aux maladies monogéniques. Les maladies monogéniques sont héritées selon les lois de Mendel et peuvent être divisées en autosomiques dominantes, autosomiques récessives et liées au chromosome X par le type d'héritage.

Les maladies multifactorielles sont polygéniques car leur développement nécessite l’influence de certains facteurs environnementaux. Les symptômes communs des maladies multifactorielles sont les suivants.

• Fréquence élevée dans la population.
• Polymorphisme clinique prononcé.
• La similitude des manifestations cliniques du proband et du plus proche parent.
• Différences d'âge et de sexe.
• Apparition plus précoce et une certaine amplification des manifestations cliniques chez les générations inférieures.
• Efficacité thérapeutique variable des médicaments.
• La similitude des manifestations cliniques et autres de la maladie dans la famille immédiate et dans le probant (le coefficient d'héritabilité pour les maladies multifactorielles dépasse 50-60%).
• L'incohérence des lois de succession avec les lois de Mendel.

Pour la pratique clinique, il est important de comprendre l’essence du terme «malformations congénitales», qui peut être unique ou multiple, héréditaire ou sporadique. Les maladies héréditaires ne peuvent pas être attribuées aux maladies congénitales qui surviennent pendant des périodes critiques d'embryogenèse sous l'influence de facteurs environnementaux défavorables (physiques, chimiques, biologiques, etc.) et ne sont pas héritées. Les cardiopathies congénitales, qui sont souvent causées par des effets pathologiques lors de la pose du cœur (un trimestre de grossesse), constituent par exemple une pathologie congénitale, par exemple une infection virale tropicale pour les tissus du cœur en développement; syndrome d'alcoolisme du fœtus, développement anormal des membres, des oreilles, des reins, du tube digestif, etc. Dans ce cas, les facteurs génétiques ne forment qu'une prédisposition héréditaire ou une susceptibilité accrue à l'action de certains facteurs environnementaux. Selon l'OMS, des anomalies du développement sont présentes chez 2,5% des nouveau-nés; 1,5% d'entre eux sont dus à l'action de facteurs exogènes défavorables pendant la grossesse, le reste étant principalement de nature génétique. La distinction entre les maladies héréditaires et congénitales qui ne sont pas héritées revêt une grande importance pratique pour prédire la progéniture d'une famille donnée.

[8], [9], [10], [11]

Méthodes de diagnostic des maladies héréditaires

Actuellement, la médecine pratique dispose de tout un arsenal de méthodes de diagnostic permettant d'identifier les maladies héréditaires avec une certaine probabilité. La sensibilité et la spécificité diagnostiques de ces méthodes sont différentes - certaines ne permettent que de suggérer la présence de la maladie, d’autres identifient avec une grande précision les mutations sous-jacentes à la maladie ou définissent les caractéristiques de son évolution.

[12], [13], [14], [15], [16]

Méthodes cytogénétiques

Les méthodes de recherche cytogénétiques sont utilisées pour diagnostiquer les maladies chromosomiques. Ils comprennent:

• recherche de la chromatine sexuelle - détermination de la chromatine X et Y;
• caryotypage (caryotype - combinaison de chromosomes cellulaires) - détermination du nombre et de la structure des chromosomes afin de diagnostiquer les maladies chromosomiques (mutations génomiques et aberrations chromosomiques).

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]