Études génétiques: indications, méthodes

Ces dernières années, on a observé une augmentation de la part des maladies héréditaires dans la structure globale des maladies. À cet égard, le rôle de la recherche génétique en médecine pratique s'accroît. Sans connaissances en génétique médicale, il est impossible de diagnostiquer, de traiter et de prévenir efficacement les maladies héréditaires et congénitales.

La prédisposition héréditaire est probablement inhérente à presque toutes les maladies, mais son ampleur varie considérablement. Si l'on considère le rôle des facteurs héréditaires dans l'apparition de diverses maladies, on distingue les groupes suivants.

• Maladies dont l'origine est entièrement déterminée par des facteurs génétiques (impact d'un gène pathologique); ce groupe comprend les maladies monogéniques, dont l'hérédité est soumise aux règles de base des lois de Mendel (maladies mendéliennes), et l'impact de l'environnement extérieur ne peut affecter que l'intensité de certaines manifestations du processus pathologique (ses symptômes).
• Maladies dont l'apparition est déterminée principalement par l'influence de l'environnement extérieur (infections, blessures, etc.); l'hérédité ne peut influencer que certaines caractéristiques quantitatives de la réaction de l'organisme, déterminer les caractéristiques de l'évolution du processus pathologique.
• Maladies dans lesquelles l'hérédité est un facteur causal, mais pour sa manifestation certaines influences environnementales sont nécessaires, leur hérédité n'obéit pas aux lois de Mendel (maladies non mendéliennes); elles sont dites multifactorielles.

Maladies héréditaires

Le développement de chaque individu résulte de l'interaction de facteurs génétiques et environnementaux. L'ensemble des gènes humains est constitué lors de la fécondation et, avec l'aide de facteurs environnementaux, détermine les caractéristiques du développement. L'ensemble des gènes d'un organisme est appelé génome. Le génome dans son ensemble est relativement stable, mais sous l'influence de conditions environnementales changeantes, des modifications (mutations) peuvent s'y produire.

Les unités fondamentales de l'hérédité sont les gènes (sections de la molécule d'ADN). Le mécanisme de transmission de l'information héréditaire repose sur la capacité de l'ADN à se dupliquer (se répliquer). L'ADN contient un code génétique (système d'enregistrement des informations sur la localisation des acides aminés dans les protéines, utilisant la séquence des nucléotides de l'ADN et de l'ARN messager), qui détermine le développement et le métabolisme des cellules. Les gènes sont situés dans les chromosomes, éléments structuraux du noyau cellulaire contenant l'ADN. L'emplacement occupé par un gène est appelé locus. Les maladies monogéniques sont monolocus, les maladies polygéniques (multifactorielles) sont multilocus.

Les chromosomes (structures en forme de bâtonnets situées dans le noyau des cellules, visibles au microscope optique) sont constitués de plusieurs milliers de gènes. Chez l'homme, chaque cellule somatique, ou non sexuelle, contient 46 chromosomes, représentés par 23 paires. L'une de ces paires, les chromosomes sexuels (X et Y), détermine le sexe de l'individu. Dans le noyau des cellules somatiques, les femmes possèdent deux chromosomes X, tandis que les hommes en possèdent un X et un Y. Les chromosomes sexuels des hommes sont hétérologues: le chromosome X est plus gros et contient de nombreux gènes responsables à la fois de la détermination du sexe et d'autres caractéristiques de l'organisme; le chromosome Y est petit, de forme différente de celle du chromosome X, et porte principalement les gènes qui déterminent le sexe masculin. Les cellules contiennent 22 paires d'autosomes. Les chromosomes autosomiques humains sont divisés en 7 groupes: A (1ère, 2ème, 3ème paires de chromosomes), B (4ème, 5ème paires), C (6ème, 7ème, 8ème, 9ème, 10ème, 11ème, 12ème paires, ainsi que le chromosome X, de taille similaire aux chromosomes 6 et 7), D (13ème, 14ème, 15ème paires), E (16ème, 17ème, 18ème paires), F (19ème, 20ème paires), G (21ème, 22ème paires et chromosome Y).

Les gènes sont disposés linéairement le long des chromosomes, chaque gène occupant un emplacement (locus) strictement défini. Les gènes qui occupent des locus homologues sont dits alléliques. Chaque personne possède deux allèles du même gène: un sur chaque chromosome de chaque paire, à l'exception de la plupart des gènes des chromosomes X et Y chez l'homme. Lorsque des régions homologues d'un chromosome contiennent des allèles identiques, on parle d'homozygotie; lorsqu'elles contiennent des allèles différents du même gène, on parle d'hétérozygotie pour un gène donné. Si un gène (allèle) exerce son effet lorsqu'il est présent sur un seul chromosome, il est dit dominant. Un gène récessif n'exerce son effet que s'il est présent chez les deux membres d'une paire de chromosomes (ou sur le chromosome X unique chez l'homme ou chez la femme avec le génotype X0). Un gène (et le trait correspondant) est dit lié à l'X s'il est localisé sur le chromosome X. Tous les autres gènes sont dits autosomiques.

On distingue l'hérédité dominante et l'hérédité récessive. Dans l'hérédité dominante, un trait se manifeste à la fois à l'état homozygote et hétérozygote. Dans l'hérédité récessive, les manifestations phénotypiques (ensemble de traits externes et internes d'un organisme) ne sont observées qu'à l'état homozygote, tandis qu'elles sont absentes à l'état hétérozygote. Une hérédité dominante ou récessive liée au sexe est également possible; ainsi, les traits associés aux gènes localisés dans les chromosomes sexuels sont hérités.

Les maladies héréditaires dominantes affectent généralement plusieurs générations d'une même famille. Dans le cas d'une transmission récessive, le portage hétérozygote latent d'un gène mutant peut persister longtemps au sein d'une même famille, ce qui peut entraîner la naissance d'enfants malades issus de parents sains, voire de familles où la maladie est absente depuis plusieurs générations.

Les mutations génétiques sont à l'origine de maladies héréditaires. Comprendre les mutations est impossible sans une compréhension moderne du terme « génome ». Actuellement, le génome est considéré comme une structure symbiotique multigénomique composée d'éléments obligatoires et facultatifs. Les éléments obligatoires reposent sur des loci structuraux (gènes), dont le nombre et la localisation dans le génome sont relativement constants. Les gènes structuraux représentent environ 10 à 15 % du génome. Le concept de « gène » inclut la région transcrite: les exons (la région codante proprement dite) et les introns (une région non codante séparant les exons); et les séquences flanquantes: le leader, précédant le début du gène, et la région non traduite de la queue. Les éléments facultatifs (85 à 90 % du génome entier) sont de l'ADN qui ne contient pas d'informations sur la séquence d'acides aminés des protéines et n'est pas strictement obligatoire. Cet ADN peut participer à la régulation de l'expression génétique, assurer des fonctions structurales, améliorer la précision de l'appariement homologue et de la recombinaison, et favoriser la réplication de l'ADN. La participation d'éléments facultatifs à la transmission héréditaire des caractères et à la formation de la variabilité mutationnelle est désormais prouvée. Une structure génomique aussi complexe détermine la diversité des mutations génétiques.

Au sens large, une mutation est une modification stable et héréditaire de l'ADN. Les mutations peuvent s'accompagner de modifications de la structure des chromosomes, visibles au microscope: délétion (perte d'une section d'un chromosome); duplication (doublement d'une section d'un chromosome); insertion (inversion) (rupture d'une section d'un chromosome, rotation de 180° et fixation au site de la rupture); translocation (rupture d'une section d'un chromosome et fixation à un autre). Ces mutations sont celles qui ont les effets les plus dévastateurs. Dans d'autres cas, les mutations peuvent consister en le remplacement d'un nucléotide purique ou pyrimidique d'un seul gène (mutations ponctuelles). Ces mutations comprennent: les mutations faux-sens (mutations avec changement de sens) (remplacement de nucléotides dans les codons avec des manifestations phénotypiques); les mutations non-sens (sans sens) (remplacement de nucléotides formant des codons de terminaison, ce qui entraîne un arrêt prématuré de la synthèse de la protéine codée par le gène); mutations d'épissage - substitutions de nucléotides à la jonction des exons et des introns, ce qui conduit à la synthèse de molécules protéiques allongées.

Une nouvelle classe de mutations a été identifiée relativement récemment: les mutations dynamiques, ou mutations d'expansion, associées à une instabilité du nombre de répétitions de trinucléotides dans des parties fonctionnellement significatives des gènes. De nombreuses répétitions de trinucléotides localisées dans des régions transcrites ou régulatrices des gènes se caractérisent par une forte variabilité de population, au sein de laquelle on n'observe pas de troubles phénotypiques (c'est-à-dire que la maladie ne se développe pas). La maladie ne se développe que lorsque le nombre de répétitions à ces sites dépasse un certain seuil critique. De telles mutations ne sont pas héréditaires selon la loi de Mendel.

Ainsi, les maladies héréditaires sont des maladies causées par des dommages au génome cellulaire, qui peuvent affecter l’ensemble du génome, des chromosomes individuels et provoquer des maladies chromosomiques, ou affecter des gènes individuels et être à l’origine de maladies génétiques.

Toutes les maladies héréditaires sont généralement divisées en trois grands groupes:

• monogénique;
• polygénique, ou multifactoriel, dans lequel des mutations de plusieurs gènes et des facteurs non génétiques interagissent;
• anomalies chromosomiques, ou anomalies dans la structure ou le nombre de chromosomes.

Les maladies appartenant aux deux premiers groupes sont souvent appelées maladies génétiques, et celles appartenant au troisième groupe sont appelées maladies chromosomiques.

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Classification des maladies héréditaires

Chromosomique	Monogénique	Multifactoriel (polygénique)
Anomalies dans le nombre de chromosomes sexuels: - Syndrome de Shereshevsky-Turner; - Syndrome de Klinefelter; - syndrome de trisomie X; - syndrome 47, XYY Autosomes: - Syndrome de Down; - Syndrome d'Edwards; - Syndrome de Patau; - trisomie partielle 22 Anomalies structurelles des chromosomes: Syndrome du cri du chat; Syndrome de délétion 4p; Syndromes de microdélétion de gènes voisins	Autosomique dominant: Syndrome de Marfan; maladie de von Willebrand; Anémie de Minkowski-Shoffar et autres Autosomique récessif: - phénylcétonurie; - galactosémie; - fibrose kystique, etc. Récessif lié à l'X: Hémophilie A et B; Myopathie de Duchenne; Et d'autres. Dominante liée à l'X: - rachitisme résistant à la vitamine D; - coloration brune Émail des dents, etc.	SNC: certaines formes d’épilepsie, schizophrénie, etc. Système cardiovasculaire: rhumatismes, hypertension, athérosclérose, etc. Peau: dermatite atopique, psoriasis, etc. Système respiratoire: asthme bronchique, alvéolite allergique, etc. Système urinaire: lithiase urinaire, énurésie, etc. Appareil digestif: ulcère gastroduodénal, rectocolite hémorragique non spécifique, etc.

Les maladies chromosomiques peuvent être causées par des anomalies chromosomiques quantitatives (mutations génomiques) ou structurelles (aberrations chromosomiques). Cliniquement, presque toutes les maladies chromosomiques se manifestent par des déficiences intellectuelles et de multiples anomalies congénitales, souvent incompatibles avec la vie.

Les maladies monogéniques se développent suite à des lésions génétiques individuelles. Elles regroupent la plupart des maladies métaboliques héréditaires (phénylcétonurie, galactosémie, mucopolysaccharidoses, mucoviscidose, syndrome adrénogénital, glycogénoses, etc.). Les maladies monogéniques sont transmises selon les lois de Mendel et, selon le mode de transmission, elles peuvent être classées en maladies autosomiques dominantes, autosomiques récessives et liées à l'X.

Les maladies multifactorielles sont polygéniques et leur développement dépend de certains facteurs environnementaux. Les signes généraux des maladies multifactorielles sont les suivants:

• Fréquence élevée dans la population.
• Polymorphisme clinique prononcé.
• Similarité des manifestations cliniques chez le proposant et ses proches parents.
• Différences d'âge et de genre.
• Début plus précoce et augmentation des manifestations cliniques dans les générations descendantes.
• Efficacité thérapeutique variable des médicaments.
• Similarité des manifestations cliniques et autres de la maladie chez les proches parents et le proposant (le coefficient d'héritabilité pour les maladies multifactorielles dépasse 50-60%).
• Incohérence des modèles d'hérédité avec les lois de Mendel.

Pour la pratique clinique, il est important de comprendre l'essence du terme « malformations congénitales », qui peuvent être uniques ou multiples, héréditaires ou sporadiques. Les maladies héréditaires n'incluent pas les maladies congénitales qui surviennent pendant les périodes critiques de l'embryogenèse, sous l'influence de facteurs environnementaux défavorables (physiques, chimiques, biologiques, etc.), et qui ne sont pas héréditaires. Les malformations cardiaques congénitales, souvent causées par des effets pathologiques survenant pendant la formation du cœur (premier trimestre de la grossesse), par exemple une infection virale à tropisme des tissus du cœur en développement, le syndrome d'alcoolisation fœtale, les anomalies du développement des membres, des oreillettes, des reins, du tube digestif, etc. Dans de tels cas, les facteurs génétiques ne constituent qu'une prédisposition héréditaire ou une susceptibilité accrue aux effets de certains facteurs environnementaux. Selon l'OMS, les anomalies du développement sont présentes chez 2,5 % des nouveau-nés; 1,5 % d'entre elles sont dues à l'action de facteurs exogènes défavorables pendant la grossesse, les autres étant principalement d'origine génétique. La distinction entre maladies héréditaires et congénitales non héréditaires est d'une importance pratique majeure pour prédire la descendance d'une famille donnée.

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Méthodes de diagnostic des maladies héréditaires

La médecine pratique dispose actuellement de tout un arsenal de méthodes diagnostiques permettant de détecter les maladies héréditaires avec une certaine probabilité. La sensibilité et la spécificité diagnostiques de ces méthodes varient: certaines permettent seulement de présumer la présence d'une maladie, tandis que d'autres détectent avec une grande précision les mutations à l'origine de la maladie ou déterminent les caractéristiques de son évolution.

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Méthodes cytogénétiques

Les méthodes de recherche cytogénétique sont utilisées pour diagnostiquer les maladies chromosomiques. Elles comprennent:

• études de la chromatine sexuelle - détermination de la chromatine X et Y;
• caryotypage (le caryotype est l'ensemble des chromosomes d'une cellule) - détermination du nombre et de la structure des chromosomes dans le but de diagnostiquer des maladies chromosomiques (mutations génomiques et aberrations chromosomiques).

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