Classification des maladies mitochondriales

Il n'existe pas de classification unifiée des maladies mitochondriales en raison de l'incertitude quant à la contribution des mutations du génome nucléaire à leur étiologie et à leur pathogénèse. Les classifications existantes reposent sur deux principes: la participation de la protéine mutante aux réactions de phosphorylation oxydative et le fait que la protéine mutante soit codée par l'ADN mitochondrial ou nucléaire.

Sur la base de la dualité du codage des protéines mitochondriales des processus de respiration tissulaire et de phosphorylation oxydative (nucléaire et purement mitochondriale), 3 groupes de maladies héréditaires sont distingués selon le principe étiologique.

• Maladies mitochondriales causées par des mutations génétiques de l’ADN nucléaire:
  • défauts des substrats de transport;
  • défauts des substrats d'utilisation;
  • défauts des enzymes du cycle de Krebs;
  • trouble de la phosphorylation oxydative;
  • troubles de la chaîne respiratoire; o défauts d'importation des protéines.
• Maladies mitochondriales basées sur des mutations de l'ADN mitochondrial:
  • mutations sporadiques;
  • mutations ponctuelles de gènes de structure;
  • mutations ponctuelles de gènes synthétiques.
• Maladies mitochondriales associées à une perturbation des effets de la signalisation intergénomique:
  • délétions multiples de l’ADN mitochondrial, mais héritées de manière autosomique dominante;
  • délétions (réduction de la quantité) d'ADN mitochondrial, héritées de manière autosomique récessive.

Il existe également des maladies mitochondriales acquises associées à l’exposition aux toxines, aux médicaments et au vieillissement.

La pathogenèse des maladies mitochondriales est désormais bien étudiée. Un schéma permet de la représenter étape par étape: transport des substrats, leur oxydation, cycle de Krebs, fonctionnement de la chaîne respiratoire, couplage respiration tissulaire et phosphorylation oxydative. Le transport des substrats s'effectue grâce à des protéines de transport spécifiques, les translocases, qui transportent les acides dicarboxyliques, l'ATP, l'ADP, les ions calcium, le glutamate, etc. Les principaux substrats des mitochondries sont le pyruvate et les acides gras, dont le transport est assuré par la carnitine palmitoyl transférase et la carnitine.

L'oxydation des substrats se produit avec la participation des enzymes du complexe pyruvate déshydrogénase, composé de trois enzymes: la pyruvate déshydrogénase, la lipoate acétyltransférase et la lipoamide déshydrogénase, avec formation d'acétyl-CoA, impliquée dans le cycle de Krebs. L'utilisation des acides gras se déroule par étapes lors du processus de bêta-oxydation. Au cours de ces réactions, les électrons formés sont transférés à la chaîne respiratoire des mitochondries. La décomposition complète du pyruvate se produit lors du cycle de Krebs, entraînant la formation de molécules de NAD et de FAD qui transfèrent leurs électrons à la chaîne respiratoire. Cette dernière est formée de cinq complexes multienzymatiques, dont quatre transportent des électrons et le cinquième catalyse la synthèse d'ATP. Le complexe de la chaîne respiratoire est sous le double contrôle des génomes nucléaire et mitochondrial.

Du point de vue de la pathogénèse, on peut distinguer 3 groupes principaux de maladies mitochondriales.

• Maladies des processus de phosphorylation oxydative.
• Maladies de la bêta-oxydation des acides gras.
• Défauts du métabolisme du pyruvate et du cycle de Krebs.

Du point de vue du défaut biochimique principal, les maladies mitochondriales sont divisées en groupes suivants.

• Défauts dans le transport du substrat.
  • Déficit en monocarboxytranslocase.
  • Troubles du transport de la carnitine-acylcarnitine (déficit musculaire primaire en carnitine, déficit systémique en carnitine, formes mixtes de déficit en carnitine, déficit secondaire en carnitine, déficit en carnitine palmitoyltransférase 1 et 2, déficit combiné en carnitine et carnitine palmitoyltransférase).
• Défauts dans l'utilisation du substrat.
  • Défauts d'oxydation du pyruvate:
    • déficit en pyruvate décarboxylase;
    • déficit en dihydrolipoyltransacétylase;
    • déficit en dihydrolipoyl déshydrogénase;
    • déficit en pyruvate déshydrogénase;
    • déficit en pyruvate carboxylase;
    • déficit en carnitine acétyltransférase.
• Défauts du métabolisme des acides gras libres: défauts de la bêta-oxydation des acides gras.
• Défauts de la chaîne respiratoire.
  • Défauts du complexe NADH:KoQ réductase (avec des taux de carnitine normaux et avec une carence en carnitine).
  • Défauts du complexe KoQ cytochrome b, cl-réductase (déficit en KoQ-10, déficit en protéine Fe-S, déficit en cytochrome b, déficit combiné en cytochromes b et cl).
  • Déficit en cytochrome A, A3.
  • Déficit en cytochromes a, a3 et b.
• Défauts dans le stockage et la transmission de l'énergie.
  • Troubles de la phosphorylation oxydative avec hypermétabolisme (maladie de Luft).
  • Troubles de la phosphorylation oxydative sans hypermétabolisme.
  • Déficit en ATPase mitochondriale.
  • Déficit en adénine nucléotide translocase.

Actuellement, la classification adoptée repose sur le principe étiologique, chaque groupe identifiant plusieurs sous-groupes de maladies. C'est la plus justifiée.

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