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Hépatite aiguë induite par un médicament
Dernière revue: 23.04.2024
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L'hépatite aiguë n'apparaît que chez une faible proportion de patients prenant des médicaments et se manifeste environ 1 semaine après le début du traitement. La probabilité de développer une hépatite aiguë n'est généralement pas prévisible. Il ne dépend pas de la dose, mais il augmente avec l'utilisation répétée du médicament.
Isoniazide
Des lésions hépatiques graves ont été signalées chez 19 des 2231 employés en bonne santé qui ont reçu de l'isoniazide en raison d'un test tuberculinique positif. Les symptômes de la lésion sont apparus dans les 6 mois après le début du médicament; ictère développé chez 13 patients, 2 patients sont décédés.
Après l'acétylation, l'isoniazide est transformé en hydrazine, à partir de laquelle un puissant agent acétylant se forme sous l'action des enzymes lysantes, provoquant une nécrose du foie.
L'effet toxique de l'isoniazide est renforcé lorsqu'il est pris avec des inducteurs enzymatiques, par exemple avec la rifampicine, ainsi qu'avec de l'alcool, des anesthésiques et du paracétamol. Augmentation significative de la mortalité avec l'association d'ioniazide et de pyrazinamide. Dans le même temps, le PASK ralentit la synthèse des enzymes et, peut-être, cela explique la sécurité relative de la combinaison de PASK avec l'isoniazide, précédemment utilisée pour traiter la tuberculose.
Chez les personnes appartenant aux acétylateurs "lents", l'activité de l'enzyme N-acétyltransférase est réduite ou absente. Comme la capacité à acétyler sur l'hépatotoxicité des effets de l'isoniazide, il est inconnu, il est néanmoins constaté que dans les acétylateurs japonais "rapides" sont plus sensibles à l'isoniazide.
Peut-être des dommages au foie se produit avec la participation des mécanismes immunitaires. Cependant, les manifestations allergiques ne sont pas observées, et l'incidence des lésions hépatiques subcliniques est très élevée - de 12 à 20%.
Au cours des 8 premières semaines de traitement, une augmentation de l'activité des transaminases est souvent observée. Habituellement, il est asymptomatique, et même avec l'utilisation continue de l'isoniazide, leur activité est encore réduite. Néanmoins, l'activité des transaminases doit être déterminée avant et après le début du traitement après 4 semaines. Quand il augmente, le test est répété à intervalles d'une semaine. Avec une augmentation supplémentaire de l'activité des transaminases, le médicament doit être arrêté.
Manifestations cliniques
L'hépatite lourde se développe souvent chez les personnes de plus de 50 ans, en particulier chez les femmes. Après 2-3 mois de traitement, des symptômes non spécifiques peuvent apparaître: anorexie et perte de poids. Après 1-4 semaines, la jaunisse se développe.
Après l'arrêt du médicament, l'hépatite est généralement résolue rapidement, mais si la jaunisse se développe, le taux de mortalité atteint 10%.
La sévérité de l'hépatite augmente considérablement si après le développement des manifestations cliniques ou l'augmentation de l'activité des transaminases, le médicament est poursuivi. Si plus de 2 mois se sont écoulés depuis le début du traitement, l'hépatite évolue plus sévèrement. La malnutrition et l'alcoolisme exacerbent les dommages au foie.
Quand une biopsie du foie révèle une image d'hépatite aiguë. La poursuite de la prise du médicament favorise la transition de l'hépatite aiguë à chronique. L'abolition du médicament, apparemment, empêche la poursuite de la progression de la lésion.
Rifampicine
La rifampicine est habituellement utilisée en association avec l'isoniazide. La rifampicine et elle-même peuvent causer une hépatite légère, mais elle se manifeste habituellement par la manifestation d'une réaction allergique générale.
Metildofa
Dans le traitement de la méthyldopa, une augmentation de l'activité des transaminases, qui disparaît habituellement même dans le contexte d'une utilisation continue du médicament, est décrite dans 5% des cas. Peut-être cette augmentation est-elle due au métabolite, puisque dans les microsomes humains, la méthyldopa peut être convertie en une puissante substance arylante.
De plus, des mécanismes immunitaires de l'hépatotoxicité du médicament associés à l'activation des métabolites et à la production d'anticorps spécifiques sont possibles.
Les lésions sont plus fréquentes chez les femmes ménopausées qui prennent du méthyldofu pendant plus de 1 à 4 semaines. Habituellement, l'hépatite se développe dans les 3 premiers mois de traitement. L'hépatite peut être précédée d'une fièvre à court terme. Dans la biopsie du foie, les ponts et la nécrose multilobulaire sont identifiés. Dans la phase aiguë, un résultat létal est possible, mais généralement après l'arrêt du médicament, l'état des patients s'améliore.
D'autres médicaments antihypertenseurs
Le métabolisme d'autres médicaments antihypertenseurs, comme la débrisoquine, est déterminé par le polymorphisme génétique du cytochrome P450-II-D6. L'hépatotoxicité du métoprolol, de l'aténolol, du labétalol, de l'acébutolol et des dérivés de l'hydralazine a été établie.
L'énalapril (un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) peut provoquer une hépatite accompagnée d'éosinophilie. Le vérapamil est également capable de provoquer une réaction ressemblant à une hépatite aiguë.
à Halle
La défaite du foie causée par l'halothane est très rare. Elle se déroule soit doucement, se manifestant seulement par une augmentation de l'activité des transaminases, soit de façon fulminante (habituellement chez les patients déjà exposés à l'halothane).
Mécanisme
L'hépatotoxicité des produits des réactions réductrices est augmentée par l'hypoxémie. Les produits des réactions oxydatives sont également actifs. Les métabolites actifs provoquent la LPO et l'inactivation des enzymes qui assurent le métabolisme du médicament.
L'halothane s'accumule dans le tissu adipeux et est sécrété lentement; L'hépatite à Halothane se développe souvent dans le contexte de l'obésité.
Compte tenu du développement de l'hépatite halothane, généralement après une administration répétée du médicament, ainsi que la nature de la fièvre et le développement dans un certain nombre de cas de éosinophilie et des éruptions cutanées, peuvent assumer une partie des mécanismes immunitaires. Dans le cas de l'hépatite à l'halothane, des anticorps spécifiques dirigés contre les protéines du foie microsomiques auxquelles se lient les métabolites de l'halothane sont détectés dans le sérum.
Les patients et leurs familles reçoivent un diagnostic de cytotoxicité accrue des lymphocytes. L'extrême rareté de l'hépatite fulminante témoigne de la possibilité pour les individus prédisposés de biotransformer le médicament en fonction du mécanisme inhabituel et / ou de la réaction pathologique des tissus aux métabolites polaires de l'halothane.
Manifestations cliniques
Chez les patients présentant une anesthésie halotoxique réalisée à plusieurs reprises, l'hépatite halothane se développe significativement plus souvent. Risque particulièrement élevé chez les femmes âgées obèses. Dommages au foie possibles chez les enfants.
En cas de réaction toxique se développe dans la première introduction de halothane, la fièvre, le plus souvent un malaise accompagné de refroidissement, les phénomènes de dyspepsie non spécifiques et la douleur dans le quadrant supérieur droit, il n'y a pas plus tôt que 7 jours (de 8 x à jour 13-x) après la chirurgie . Dans le cas de multiples élévation de la température de l'halothane observée à 1-11 jours après la chirurgie. Peu de temps après la fièvre, généralement après 10-28 jours après la première administration de halothane et après 3-17 jours dans le cas de l'anesthésie halothane répétée, jaunisse. L'intervalle de temps entre la fièvre et la jaunisse, approximativement égale à 1 semaine, a une signification diagnostique et évite les causes post-opératoires d'autres de la jaunisse.
Le nombre de leucocytes dans le sang est généralement normal, parfois éosinophilie est possible. Le taux sérique de bilirubine peut être très élevé, surtout en cas de décès, mais 40% des patients ne dépassent pas 170 μmol / l (10 mg%). L'hépatite à l'halothane peut également survenir sans jaunisse. L'activité des transaminases correspond aux valeurs caractéristiques de l'hépatite virale. Parfois, il y a une augmentation significative de l'activité de la phosphatase alcaline sérique. Avec le développement de l'ictère, la létalité augmente considérablement. Selon une étude, 139 (46%) des 310 patients atteints d'hépatite halothane sont décédés. Avec le développement du coma et une augmentation significative de IIb, il n'y a pratiquement aucune chance de guérison.
Changements dans le foie
Les changements dans le foie ne peuvent pas différer en quoi que ce soit de ceux particuliers à l'hépatite virale aiguë. L'étiologie du médicament peut être suspectée sur la base de l'infiltration leucocytaire des sinusoïdes, la présence de granulomes et de changements de graisse. La nécrose peut être soumise et drainante ou massive.
En outre, à la semaine 1, l'image des lésions hépatiques peut correspondre à des dommages directs causés par des métabolites avec une nécrose hépatocytaire massive de la zone 3, couvrant les deux tiers de chaque acinus et plus.
Au moindre soupçon, même une légère réaction après la première anesthésie à l'halotane, l'administration répétée d'halothane est inacceptable. Avant l'introduction de tout autre anesthésique devrait soigneusement analyser l'histoire de la maladie.
Une anesthésie répétée à l'halothane peut être effectuée au plus tôt 6 mois après la première. S'il y a un besoin de chirurgie avant l'expiration de cette période, un autre anesthésique doit être utilisé.
L'enflurane et l' isoflurane sont métabolisés à un degré beaucoup moindre que l'halothane, et une mauvaise solubilité dans le sang provoque leur libération rapide avec l'air expiré. Par conséquent, des métabolites moins toxiques sont formés. Néanmoins, l'utilisation répétée d'isoflurane a marqué le développement de FPN. Bien que des cas de lésions hépatiques après administration d'enflurane aient été décrits, ils sont extrêmement rares. Malgré le coût élevé, ces médicaments sont plus préférables que l'halothane, mais ils ne devraient pas être utilisés à de courts intervalles. Après l'hépatite à l'halothane, il reste des anticorps capables de «reconnaître» les métabolites de l'enflurane. Par conséquent, le remplacement de l'halothane par de l'enflurane lors d'une anesthésie répétée ne réduira pas le risque de lésions hépatiques chez les patients présentant une prédisposition.
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Kétoconazole (nizoral)
Des réactions hépatiques cliniquement significatives dans le traitement du kétoconazole se développent très rarement. Néanmoins, 5 à 10% des patients prenant ce médicament ont une augmentation réversible de l'activité transaminase.
La lésion est observée principalement chez les patients âgés (âge moyen 57,9 ans), plus souvent chez les femmes, généralement avec une durée de traitement de plus de 4 semaines; Prendre le médicament pendant moins de 10 jours ne provoque pas de réaction toxique. L'examen histologique révèle souvent une cholestase qui peut entraîner la mort.
La réaction se réfère à l'idiosyncrasie, mais n'est pas immunisée, car elle présente rarement de la fièvre, des éruptions cutanées, une éosinophilie ou une granulomatose. Deux cas de mort par nécrose hépatique massive, principalement de la zone des 3 acini, sont décrits.
L'hépatotoxicité peut être caractéristique des agents antifongiques plus modernes - le fluconazole et l'itraconazole.
Les médicaments cytotoxiques
L'hépatotoxicité de ces médicaments et de la BEP a déjà été discutée ci-dessus.
Flutamide, un médicament anti-androgène utilisé pour traiter le cancer de la prostate, peut provoquer à la fois l'hépatite et la jaunisse cholestatique.
L'hépatite aiguë peut causer la cyprotérone et l'étoposide.
Les moyens qui affectent le système nerveux
La tacrine, un médicament utilisé pour traiter la maladie d'Alzheimer, provoque l'hépatite chez près de 13% des patients. Une augmentation de l'activité des transaminases, habituellement au cours des 3 premiers mois de traitement, est notée chez la moitié des patients. Les manifestations cliniques sont rares.
Avec le retrait du médicament, l'activité des transaminases diminue, avec la reprise de la réception ne dépasse généralement pas la norme, ce qui suggère la possibilité d'adapter le foie à la tacrine. Les cas de décès dus à l'effet hépatotoxique du médicament ne sont pas décrits. Toutefois, au cours des trois premiers mois de traitement par la tacrine, l'activité des transaminases doit être surveillée.
La pémoline, un stimulant du système nerveux central utilisé chez les enfants, provoque une hépatite aiguë (probablement causée par un métabolite), qui peut entraîner la mort des patients.
Le disulfirame, utilisé pour traiter l'alcoolisme chronique, provoque une hépatite aiguë, parfois mortelle.
Glafenin. La réaction hépatique à cet analgésique se développe dans les 2 semaines - 4 mois après le début de la procédure. Cliniquement, cela ressemble à une réaction à zinhoven. De 12 patients avec une réaction toxique à 5 glaphenin tué.
Clozapine. Ce médicament pour le traitement de la schizophrénie peut causer FPN.
Les médicaments de l'acide nicotinique à action prolongée (niacine)
Les médicaments de l'acide nicotinique à action prolongée (contrairement aux formes cristallines) peuvent avoir un effet hépatotoxique.
La réaction toxique se développe 1-4 semaines après le début du traitement à une dose de 2-4 mg / jour, se manifeste comme une psychose et peut être fatale.
Les symptômes de l'hépatite médicamenteuse aiguë
Dans la période pré-zheltushnom il y a des symptômes non spécifiques des lésions du tractus gastro-intestinal, observées dans l'hépatite aiguë. Après cela, la jaunisse se développe, accompagnée de selles décolorées et d'assombrissement de l'urine, ainsi que d'une augmentation et de la douleur du foie. Une étude biochimique révèle une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques, indiquant la présence d'une cytolyse des hépatocytes. Le taux de y-globulines dans le sérum augmente.
Chez les patients en convalescence, le taux de bilirubine sérique commence à diminuer à partir de la 2-3 ème semaine. Si le débit est défavorable, le foie diminue et le patient meurt d'insuffisance hépatique. La mortalité chez les personnes ayant un diagnostic établi est plus élevée - plus élevée que chez les patients atteints d'hépatite virale sporadique. Avec le développement du préome ou du coma hépatique, le taux de mortalité atteint 70%.
Les changements histologiques dans le foie ne diffèrent en rien du schéma observé dans l'hépatite virale aiguë. Avec une activité modérée, les motes nécrotiques sont révélées, dont la zone se dilate et peut couvrir de façon diffuse le foie entier avec le développement de son effondrement. La nécrose de pont se développe souvent; L'infiltration inflammatoire est exprimée à différents degrés. Parfois, développe plus tard une hépatite chronique.
Le mécanisme de ces lésions hépatiques peut se trouver soit en effet néfaste direct de métabolites toxiques des médicaments ou leur action indirecte lorsque ces métabolites en agissant comme des haptènes, des protéines liées aux cellules et causer des dommages au foie immunitaire.
L'hépatite médicamenteuse peut causer de nombreux médicaments. Parfois, cette propriété du médicament est détectée après sa mise en vente. Des informations sur les produits individuels peuvent être obtenues dans des manuels spéciaux. Les réactions toxiques à l'isoniazide, au méthyldofu et à l'halothane sont décrites en détail, bien qu'elles puissent se produire avec l'utilisation d'autres médicaments. Chaque médicament individuel peut provoquer plusieurs types de réactions, et les manifestations d'hépatite aiguë, de cholestase et de réaction allergique peuvent être combinées.
Les réactions ont généralement lieu très dur, surtout si vous n'arrêtez pas de prendre le médicament. En cas de développement de FPN, une transplantation hépatique peut être nécessaire. L'efficacité des corticostéroïdes n'a pas été prouvée.
L'hépatite aiguë d'origine médicamenteuse survient particulièrement souvent chez les femmes plus âgées, alors qu'elle est rare chez les enfants.
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