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Hépatite aiguë médicamenteuse
Dernière revue: 04.07.2025
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L'hépatite aiguë médicamenteuse ne se développe que chez une faible proportion de patients prenant ces médicaments et survient environ une semaine après le début du traitement. Le risque de développer une hépatite aiguë médicamenteuse est généralement impossible à prévoir. Il ne dépend pas de la dose, mais augmente avec la répétition du traitement.
Isoniazide
Des lésions hépatiques graves ont été décrites chez 19 des 2 231 employés en bonne santé à qui l'isoniazide avait été prescrit en raison d'un test tuberculinique positif. Les symptômes sont apparus dans les six mois suivant le début du traitement; un ictère est apparu chez 13 patients et deux sont décédés.
Après acétylation, l'isoniazide est converti en hydrazine, à partir de laquelle, sous l'action d'enzymes lysantes, se forme une puissante substance acétylante, provoquant une nécrose du foie.
L'effet toxique de l'isoniazide est accru en cas de prise concomitante d'inducteurs enzymatiques, tels que la rifampicine, ainsi que d'alcool, d'anesthésiques et de paracétamol. La mortalité augmente significativement lorsque l'isoniazide est associé au pyrazinamide. Parallèlement, le PAS ralentit la synthèse enzymatique, ce qui explique peut-être la relative innocuité de l'association PAS-isoniazide, utilisée auparavant pour traiter la tuberculose.
Chez les personnes présentant une acétylation lente, l'activité de l'enzyme N-acétyltransférase est réduite, voire absente. On ignore comment la capacité d'acétylation affecte l'hépatotoxicité de l'isoniazide. Cependant, il a été établi que chez les Japonais, les acétyleurs rapides sont plus sensibles à l'isoniazide.
Des lésions hépatiques peuvent survenir avec l'intervention de mécanismes immunitaires. Cependant, aucune manifestation allergique n'est observée et la fréquence des lésions hépatiques subcliniques est très élevée, de 12 à 20 %.
Au cours des 8 premières semaines de traitement, une augmentation de l'activité des transaminases est souvent observée. Elle est généralement asymptomatique et, même avec la poursuite de l'administration d'isoniazide, leur activité diminue par la suite. Cependant, l'activité des transaminases doit être mesurée avant et après le début du traitement, après 4 semaines. Si elle augmente, les tests sont répétés à une semaine d'intervalle. Si l'activité des transaminases continue d'augmenter, le traitement doit être arrêté.
Manifestations cliniques
L'hépatite sévère se développe le plus souvent chez les personnes de plus de 50 ans, en particulier chez les femmes. Après 2 à 3 mois de traitement, des symptômes non spécifiques peuvent apparaître: anorexie et perte de poids. Une jaunisse apparaît après 1 à 4 semaines.
Après l’arrêt du médicament, l’hépatite disparaît généralement rapidement, mais si une jaunisse se développe, le taux de mortalité atteint 10 %.
La gravité de l'hépatite augmente significativement si le traitement est poursuivi après l'apparition de manifestations cliniques ou d'une augmentation de l'activité des transaminases. Plus de deux mois après le début du traitement, l'hépatite est plus grave. La malnutrition et l'alcoolisme aggravent les lésions hépatiques.
La biopsie hépatique révèle une hépatite aiguë. La poursuite du traitement favorise la transformation de l'hépatite aiguë en hépatite chronique. L'arrêt du traitement semble prévenir la progression de la lésion.
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Rifampicine
La rifampicine est généralement utilisée en association avec l'isoniazide. La rifampicine elle-même peut provoquer une hépatite légère, mais elle se manifeste généralement par une réaction allergique généralisée.
Méthyldopa
Lors d'un traitement par méthyldopa, une augmentation de l'activité des transaminases, qui disparaît généralement même en cas d'utilisation continue du médicament, a été décrite dans 5 % des cas. Cette augmentation pourrait être due à l'action d'un métabolite, la méthyldopa pouvant être convertie en un puissant agent arylant dans les microsomes humains.
De plus, des mécanismes immunitaires d’hépatotoxicité médicamenteuse associés à l’activation de métabolites et à la production d’anticorps spécifiques sont possibles.
La lésion est plus fréquente chez les femmes ménopausées prenant de la méthyldopa pendant plus de 1 à 4 semaines. L'hépatite se développe généralement au cours des 3 premiers mois de traitement. Elle peut être précédée d'une fièvre de courte durée. La biopsie hépatique révèle une nécrose pontante et multilobulaire. Au stade aigu, l'issue est fatale, mais l'état des patients s'améliore généralement après l'arrêt du traitement.
Autres médicaments antihypertenseurs
Le métabolisme d'autres antihypertenseurs, comme la débrisoquine, est déterminé par le polymorphisme génétique du cytochrome P450-II-D6. L'hépatotoxicité du métoprolol, de l'aténolol, du labétalol, de l'acébutolol et des dérivés de l'hydralazine a été établie.
L'énalapril (un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) peut provoquer une hépatite avec éosinophilie. Le vérapamil peut également provoquer une réaction ressemblant à une hépatite aiguë.
Halothane
Les lésions hépatiques causées par l'halothane sont très rares et sont soit légères, se manifestant uniquement par une augmentation de l'activité des transaminases, soit fulminantes (généralement chez les patients déjà exposés à l'halothane).
Mécanisme
L'hépatotoxicité des produits des réactions de réduction augmente avec l'hypoxémie. Les produits des réactions d'oxydation sont également actifs. Les métabolites actifs provoquent une peroxydation lipidique et l'inactivation des enzymes qui assurent le métabolisme des médicaments.
L'halothane s'accumule dans le tissu adipeux et est excrété lentement; l'hépatite à l'halothane se développe souvent dans le contexte de l'obésité.
Compte tenu du développement de l'hépatite à l'halothane, généralement lié à l'administration répétée du médicament, ainsi que de la nature de la fièvre et de l'apparition d'une éosinophilie et d'éruptions cutanées dans certains cas, on peut supposer l'implication de mécanismes immunitaires. Dans l'hépatite à l'halothane, des anticorps spécifiques dirigés contre des protéines microsomales hépatiques, qui se lient aux métabolites de l'halothane, sont détectés dans le sérum.
Une cytotoxicité lymphocytaire accrue est observée chez les patients et leurs proches. L'extrême rareté de l'hépatite fulminante suggère que les personnes prédisposées peuvent biotransformer le médicament par un mécanisme inhabituel et/ou présenter une réaction tissulaire pathologique aux métabolites polaires de l'halothane.
Manifestations cliniques
Chez les patients soumis à des anesthésies répétées à l'halothane, l'hépatite à l'halothane se développe beaucoup plus fréquemment. Le risque est particulièrement élevé chez les femmes âgées obèses. Des lésions hépatiques sont également possibles chez les enfants.
Si une réaction toxique se développe dès la première administration d'halothane, une fièvre, généralement accompagnée de frissons, de malaises, de symptômes dyspeptiques non spécifiques et de douleurs abdominales supérieures droites, apparaît au plus tôt 7 jours (8 à 13 jours) après l'opération. En cas d'anesthésies répétées à l'halothane, une augmentation de la température est constatée entre le 1er et le 11e jour suivant l'opération. L'ictère apparaît peu après la fièvre, généralement 10 à 28 jours après la première administration d'halothane et 3 à 17 jours en cas d'anesthésies répétées. L'intervalle entre la fièvre et l'apparition de l'ictère, d'environ une semaine, a une valeur diagnostique et permet d'exclure d'autres causes d'ictère postopératoire.
La numération leucocytaire est généralement normale, avec une éosinophilie occasionnelle. Les taux de bilirubine sérique peuvent être très élevés, notamment dans les cas mortels, mais chez 40 % des patients, ils ne dépassent pas 170 μmol/L (10 mg %). L'hépatite à l'halothane peut également survenir sans ictère. L'activité des transaminases est similaire à celle observée dans l'hépatite virale. L'activité des phosphatases alcalines sériques peut parfois augmenter significativement. La mortalité augmente significativement en cas d'ictère. Une étude a révélé que 139 (46 %) des 310 patients atteints d'hépatite à l'halothane sont décédés. Si le coma se développe et que les taux de IIb augmentent significativement, les chances de guérison sont pratiquement nulles.
Changements dans le foie
Les modifications hépatiques peuvent être similaires à celles caractéristiques d'une hépatite virale aiguë. Une étiologie médicamenteuse peut être suspectée en fonction de l'infiltration leucocytaire des sinusoïdes, de la présence de granulomes et de modifications graisseuses. La nécrose peut être submassive et confluente ou massive.
De plus, au cours de la première semaine, le schéma des lésions hépatiques peut être cohérent avec des lésions directes causées par des métabolites avec une nécrose massive des hépatocytes de la zone 3, couvrant les deux tiers ou plus de chaque acinus.
Si l'on suspecte la moindre réaction, même légère, après la première anesthésie à l'halothane, une nouvelle administration d'halothane est inadmissible. Avant d'administrer tout autre anesthésique, il convient d'analyser attentivement les antécédents médicaux du patient.
Une nouvelle anesthésie à l'halothane ne peut être administrée que six mois après la première. Si une intervention chirurgicale est nécessaire avant ce délai, une nouvelle anesthésie devra être utilisée.
L'enflurane et l'isoflurane sont beaucoup moins métabolisés que l'halothane, et leur faible solubilité dans le sang entraîne leur excrétion rapide dans l'air expiré. Par conséquent, la formation de métabolites toxiques est moindre. Cependant, l'utilisation répétée d'isoflurane a entraîné le développement de NPF. Bien que des cas d'atteinte hépatique aient été décrits après l'administration d'enflurane, ils restent extrêmement rares. Malgré leur coût élevé, ces médicaments sont préférables à l'halothane, mais leur utilisation à intervalles rapprochés est déconseillée. Après une hépatite à l'halothane, des anticorps capables de « reconnaître » les métabolites de l'enflurane persistent. Par conséquent, le remplacement de l'halothane par l'enflurane lors d'anesthésies répétées ne réduira pas le risque d'atteinte hépatique chez les patients prédisposés.
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Kétoconazole (nizoral)
Les réactions hépatiques cliniquement significatives lors du traitement par kétoconazole sont très rares. Cependant, des augmentations réversibles de l'activité des transaminases sont observées chez 5 à 10 % des patients prenant ce médicament.
La lésion est observée principalement chez les patients âgés (âge moyen 57,9 ans), plus souvent chez les femmes, généralement après un traitement de plus de 4 semaines; une prise du médicament pendant moins de 10 jours ne provoque pas de réaction toxique. L'examen histologique révèle souvent une cholestase, potentiellement mortelle.
La réaction est idiosyncrasique, mais non d'origine immunitaire, car la fièvre, l'éruption cutanée, l'éosinophilie ou la granulomatose sont rarement présentes. Deux décès ont été signalés suite à une nécrose hépatique massive, principalement de l'acinus de la zone 3.
L'hépatotoxicité peut également être caractéristique d'agents antifongiques plus modernes - le fluconazole et l'itraconazole.
Médicaments cytotoxiques
L’hépatotoxicité de ces médicaments et du VOB ont déjà été évoquées ci-dessus.
Le flutamide, un médicament antiandrogène utilisé pour traiter le cancer de la prostate, peut provoquer à la fois une hépatite et une jaunisse cholestatique.
L’hépatite aiguë peut être provoquée par la cyprotérone et l’étoposide.
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Médicaments affectant le système nerveux
La tacrine, un médicament utilisé pour traiter la maladie d'Alzheimer, provoque une hépatite chez jusqu'à 13 % des patients. Une augmentation de l'activité des transaminases, généralement observée dans les trois premiers mois de traitement, est observée chez la moitié des patients. Les manifestations cliniques sont rares.
À l'arrêt du traitement, l'activité des transaminases diminue et, à la reprise, elle ne dépasse généralement pas la normale, ce qui suggère une possible adaptation hépatique à la tacrine. Aucun cas de décès dû à l'effet hépatotoxique du médicament n'a été décrit; cependant, l'activité des transaminases doit être surveillée pendant les trois premiers mois de traitement par tacrine.
La pémoline, un stimulant du système nerveux central utilisé chez les enfants, provoque une hépatite aiguë (probablement due à un métabolite) qui peut être mortelle.
Le disulfirame, utilisé pour traiter l’alcoolisme chronique, provoque une hépatite aiguë, parfois mortelle.
Glafénine. La réaction hépatique à cet analgésique se développe dans les 2 semaines à 4 mois suivant le début du traitement. Cliniquement, elle ressemble à la réaction au cinchophène. Sur les 12 patients ayant présenté une réaction toxique à la glafénine, 5 sont décédés.
Clozapine: Ce médicament utilisé pour traiter la schizophrénie peut provoquer une FP.
Préparations d'acide nicotinique à libération prolongée (niacine)
Les préparations d’acide nicotinique à libération prolongée (contrairement aux formes cristallines) peuvent avoir un effet hépatotoxique.
Une réaction toxique se développe 1 à 4 semaines après le début du traitement à une dose de 2 à 4 mg/jour, se manifeste par une psychose et peut être mortelle.
Symptômes de l'hépatite aiguë d'origine médicamenteuse
En période pré-ictérique, apparaissent des symptômes non spécifiques d'atteinte gastro-intestinale, observés lors d'une hépatite aiguë. S'ensuit un ictère, accompagné de selles décolorées et d'urines foncées, ainsi que d'une hypertrophie et de douleurs hépatiques. Les analyses biochimiques révèlent une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques, signe d'une cytolyse hépatocytaire. Le taux de γ-globulines sériques augmente.
Chez les patients en convalescence, le taux de bilirubine sérique commence à diminuer à partir de la deuxième ou de la troisième semaine. En cas d'évolution défavorable, le foie se rétracte et le patient décède d'une insuffisance hépatique. La mortalité chez les personnes ayant un diagnostic établi est élevée, supérieure à celle des patients atteints d'hépatite virale sporadique. En cas de précoma hépatique ou de coma, la mortalité atteint 70 %.
Les modifications histologiques du foie peuvent être similaires à celles observées lors d'une hépatite virale aiguë. En cas d'activité modérée, on observe une nécrose panachée, dont la zone s'étend et peut recouvrir l'ensemble du foie de manière diffuse, entraînant son collapsus. Une nécrose en pont se développe souvent; l'infiltration inflammatoire est plus ou moins prononcée. Parfois, une hépatite chronique se développe par la suite.
Le mécanisme de ces lésions hépatiques peut être soit l’effet néfaste direct des métabolites toxiques des médicaments, soit leur action indirecte, lorsque ces métabolites, agissant comme des haptènes, se lient aux protéines cellulaires et provoquent des lésions immunitaires du foie.
L'hépatite médicamenteuse peut être provoquée par de nombreux médicaments. Parfois, cette propriété d'un médicament est découverte après sa commercialisation. Des informations sur chaque médicament sont disponibles dans des manuels spécifiques. Les réactions toxiques à l'isoniazide, à la méthyldopa et à l'halothane sont décrites en détail, bien qu'elles puissent survenir avec d'autres médicaments. Chaque médicament peut provoquer plusieurs types de réactions, et les manifestations d'hépatite aiguë, de cholestase et de réaction allergique peuvent être combinées.
Les réactions sont généralement graves, surtout si le traitement n'est pas arrêté. Une transplantation hépatique peut être nécessaire en cas de survenue d'une NPF. L'efficacité des corticostéroïdes n'a pas été démontrée.
L’hépatite aiguë induite par les médicaments est particulièrement fréquente chez les femmes âgées, alors qu’elle est rare chez les enfants.
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