Anémie hémolytique chez l'enfant

L'anémie hémolytique chez l'enfant représente environ 5,3 % des autres maladies du sang et 11,5 % des anémies. Les formes héréditaires de maladies prédominent dans la structure des anémies hémolytiques.

L'anémie hémolytique est un groupe de maladies dont la principale caractéristique est une destruction accrue des globules rouges due à une réduction de leur durée de vie. La durée de vie normale des globules rouges est de 100 à 120 jours; environ 1 % des globules rouges sont éliminés du sang périphérique chaque jour et remplacés par un nombre équivalent de nouvelles cellules provenant de la moelle osseuse. Ce processus crée un équilibre dynamique dans des conditions normales, garantissant un nombre constant de globules rouges dans le sang. Lorsque la durée de vie des globules rouges diminue, leur destruction dans le sang périphérique est plus intense que leur formation dans la moelle osseuse et leur libération dans le sang périphérique. En réponse à une réduction de la durée de vie des globules rouges, l'activité de la moelle osseuse est multipliée par 6 à 8, ce qui est confirmé par la réticulocytose dans le sang périphérique. Une réticulocytose persistante associée à un certain degré d'anémie, voire à un taux d'hémoglobine stable, peut indiquer la présence d'une hémolyse.

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Quelles sont les causes de l’anémie hémolytique?

Hémoglobinurie aiguë

1. Transfusion de sang incompatible
2. Médicaments et agents chimiques
   1. Anémie hémolytique chronique: médicaments: phénylhydrazine, sulfones, phénacétine, acétanilide (à fortes doses); produits chimiques: nitrobenzène, plomb; toxines: morsures de serpents et d'araignées.
   2. Provoquant périodiquement une anémie hémolytique:
      1. Associés à un déficit en G6PD: antipaludéen (primaquine); antipyrétiques (aspirine, phénacétine); sulfamides; nitrofuranes; vitamine K; naphtalène; favisme
      2. Associé à HbZurich: sulfamides
      3. En cas d'hypersensibilité: quinine; quinidine; acide para-aminosalicylique; phénacétine
3. Infections
   1. bactérien: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parasitaire: paludisme
4. Brûlures
5. Mécanique (par exemple valves artificielles)

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Hémoglobinurie chronique

1. Hémoglobinurie paroxystique froide; syphilis;
2. Hémoglobinurie paroxystique nocturne idiopathique
3. Hémoglobinurie de mars
4. Dans l'hémolyse causée par les agglutinines froides

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Pathogénèse de l'anémie hémolytique

Les patients atteints d'anémie hémolytique avec hyperplasie compensatrice du germe érythroïde peuvent présenter périodiquement des crises aplasiques, caractérisées par une insuffisance médullaire sévère avec atteinte prédominante du germe érythroïde. Lors d'une crise aplasique, on observe une forte diminution du nombre de réticulocytes, pouvant aller jusqu'à leur disparition complète du sang périphérique. L'anémie peut rapidement évoluer vers une forme grave, potentiellement mortelle, car même une compensation partielle du processus est impossible en raison de la durée de vie réduite des érythrocytes. Les crises sont des complications potentiellement dangereuses et potentiellement mortelles de tout processus hémolytique.

L'hémolyse est la diffusion de l'hémoglobine à partir des érythrocytes. Lorsque les « vieux » érythrocytes sont détruits dans la rate, le foie et la moelle osseuse, l'hémoglobine est libérée et se lie aux protéines plasmatiques haptoglobine, hémopexine et albumine. Ces composés complexes sont ensuite captés par les hépatocytes. L'haptoglobine est synthétisée dans le foie et appartient à la classe des alpha _-2- globulines. Lors de l'hémolyse, un complexe hémoglobine-haptoglobine se forme. Il ne traverse pas la barrière glomérulaire des reins, ce qui assure une protection contre les lésions des tubules rénaux et la perte de fer. Les complexes hémoglobine-haptoglobine sont éliminés du lit vasculaire par les cellules du système réticulo-endothélial. L'haptoglobine est un indicateur précieux du processus hémolytique; en cas d'hémolyse sévère, la consommation d'haptoglobine dépasse la capacité du foie à la synthétiser, ce qui fait que son taux dans le sérum est considérablement réduit.

La bilirubine est un produit du catabolisme de l'hème. Sous l'influence de l'hème oxygénase, présente dans les macrophages de la rate, du foie et de la moelle osseuse, le pont α-méthine du noyau tétrapyrrole est rompu en hème, ce qui conduit à la formation de verdoghémoglobine. À l'étape suivante, le fer est clivé et la biliverdine est formée. Sous l'influence de la biliverdine réductase cytoplasmique, la biliverdine est convertie en bilirubine. La bilirubine libre (non conjuguée) libérée par les macrophages, lorsqu'elle pénètre dans la circulation sanguine, se lie à l'albumine, qui la livre aux hépatocytes. Dans le foie, l'albumine est séparée de la bilirubine, puis dans l'hépatocyte, la bilirubine non conjuguée se lie à l'acide glucuronique, formant ainsi du monoglucuronide de bilirubine (MGB). Le MGB est excrété dans la bile, où il est transformé en diglucuronide de bilirubine (DBG). Le DBG est excrété de la bile dans l'intestin, où il est réduit en urobilinogène, un pigment incolore, sous l'influence de la microflore, puis en stercobiline pigmentée. Lors de l'hémolyse, la teneur en bilirubine libre (non conjuguée, indirecte) dans le sang augmente fortement. L'hémolyse favorise l'excrétion accrue de pigments hémiques dans la bile. Dès la quatrième année de vie, des calculs pigmentaires constitués de bilirubinate de calcium peuvent se former chez l'enfant. Dans tous les cas de lithiase biliaire pigmentaire chez l'enfant, il est nécessaire d'exclure la possibilité d'un processus hémolytique chronique.

Si la quantité d'hémoglobine libre dans le plasma dépasse la capacité de réserve de l'haptoglobine à se lier à l'hémoglobine, et que le flux d'hémoglobine provenant des érythrocytes hémolysés dans le lit vasculaire se poursuit, une hémoglobinurie apparaît. La présence d'hémoglobine dans les urines leur donne une couleur foncée (couleur de la bière brune ou d'une solution concentrée de permanganate de potassium). Ceci est dû à la teneur en hémoglobine et en méthémoglobine formées lors de la stagnation de l'urine, ainsi qu'aux produits de dégradation de l'hémoglobine: l'hémosidérine et l'urobiline.

Selon la localisation, on distingue habituellement les variantes d'hémolyse intracellulaire et intravasculaire. Dans l'hémolyse intracellulaire, la destruction des érythrocytes se produit dans les cellules du système réticulo-endothélial, principalement dans la rate, et dans une moindre mesure dans le foie et la moelle osseuse. Cliniquement, on observe un ictère cutané et sclérotique, une splénomégalie et une hépatomégalie. On observe une augmentation significative du taux de bilirubine indirecte et une diminution du taux d'haptoglobine.

Lors d'une hémolyse intravasculaire, la destruction des globules rouges se produit directement dans la circulation sanguine. Les patients présentent de la fièvre, des frissons et des douleurs localisées. L'ictère cutané et sclérotique est modéré, et la splénomégalie est rare. La concentration plasmatique d'hémoglobine libre augmente fortement (le sérum sanguin brunit au repos en raison de la formation de méthémoglobine), le taux d'haptoglobine diminue significativement jusqu'à disparaître complètement, une hémoglobinurie apparaît, pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë (obstruction des tubules rénaux par des détritus) etun syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). À partir du 7e jour suivant le début de la crise hémolytique, de l'hémosidérine est détectée dans les urines.

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Physiopathologie de l'anémie hémolytique

La membrane des globules rouges sénescents subit une destruction progressive et ils sont éliminés de la circulation sanguine par les cellules phagocytaires de la rate, du foie et de la moelle osseuse. La destruction de l'hémoglobine se produit dans ces cellules et les hépatocytes via le système d'oxygénation, avec préservation (et réutilisation ultérieure) du fer, dégradation de l'hème en bilirubine par une série de transformations enzymatiques et réutilisation des protéines.

Une augmentation de la bilirubine non conjuguée (indirecte) et un ictère surviennent lorsque la conversion de l'hémoglobine en bilirubine dépasse la capacité du foie à former du glucuronide de bilirubine et à l'excréter avec la bile. Le catabolisme de la bilirubine entraîne une augmentation de la stercobiline dans les selles et de l'urobilinogène dans les urines, et parfois la formation de calculs biliaires.

Anémie hémolytique

Mécanisme

Maladie

Anémies hémolytiques associées à une anomalie intrinsèque des globules rouges

Anémies hémolytiques héréditaires associées à des troubles structurels ou fonctionnels de la membrane des globules rouges	Porphyrie érythropoïétique congénitale. Elliptocytose héréditaire. Sphérocytose héréditaire.
Anémies hémolytiques acquises associées à des troubles structurels ou fonctionnels de la membrane érythrocytaire	Hypophosphatémie. Hémoglobinurie paroxystique nocturne. Stomatocytose
Anémies hémolytiques associées à une altération du métabolisme des globules rouges	Défaut enzymatique de la voie d'Embden-Meyerhof. Déficit en G6PD.
Anémies associées à une synthèse altérée de la globine	Portage d'Hb anormale stable (CS-CE). Drépanocytose. Thalassémie

Anémies hémolytiques associées à des influences externes

Hyperactivité du système réticulo-endothélial	Hypersplénisme
Anémies hémolytiques liées aux anticorps	Anémies hémolytiques auto-immunes: avec anticorps chauds; avec anticorps froids; hémoglobinurie paroxystique froide
Anémies hémolytiques associées à l'exposition à des agents infectieux	Plasmodium. Bartonella spp
Anémies hémolytiques associées à un traumatisme mécanique	Anémies causées par la destruction des globules rouges lorsqu’ils entrent en contact avec une prothèse valvulaire cardiaque. Anémie induite par un traumatisme. Hémoglobinurie de mars

L'hémolyse se produit principalement de manière extravasculaire dans les cellules phagocytaires de la rate, du foie et de la moelle osseuse. La rate contribue généralement à réduire la survie des globules rouges en détruisant les globules rouges anormaux et ceux qui présentent des anticorps chauds à leur surface. Une rate hypertrophiée peut séquestrer même des globules rouges normaux. Les globules rouges présentant des anomalies graves et ceux qui présentent des anticorps froids ou du complément (C3) à leur surface membranaire sont détruits dans la circulation sanguine ou dans le foie, où les cellules détruites peuvent être efficacement éliminées.

L'hémolyse intravasculaire est rare et entraîne une hémoglobinurie lorsque la quantité d'hémoglobine libérée dans le plasma dépasse la capacité de liaison des protéines (par exemple, l'haptoglobine, normalement présente dans le plasma à une concentration d'environ 1,0 g/L). L'hémoglobine libre est réabsorbée par les cellules tubulaires rénales, où le fer est converti en hémosidérine, dont une partie est assimilée pour être réutilisée, et une autre partie est excrétée dans les urines lorsque les cellules tubulaires sont surchargées.

L'hémolyse peut être aiguë, chronique ou épisodique. L'hémolyse chronique peut se compliquer d'une crise aplasique (défaillance temporaire de l'érythropoïèse), le plus souvent consécutive à une infection, généralement causée par un parvovirus.

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Symptômes de l'anémie hémolytique

L'anémie hémolytique, quelles que soient les causes directes de l'hémolyse, évolue en trois phases: la crise hémolytique, la sous-compensation de l'hémolyse et la compensation de l'hémolyse (rémission). Une crise hémolytique peut survenir à tout âge et est le plus souvent provoquée par une maladie infectieuse, une vaccination, un refroidissement ou la prise de médicaments, mais elle peut aussi survenir sans raison apparente. Pendant la crise, l'hémolyse augmente fortement et l'organisme est incapable de reconstituer rapidement le nombre de globules rouges requis et de convertir l'excès de bilirubine indirecte en bilirubine directe. Ainsi, la crise hémolytique comprend l'intoxication à la bilirubine et le syndrome anémique.

Les symptômes de l'anémie hémolytique, et plus particulièrement du syndrome d'intoxication à la bilirubine, se caractérisent par un ictère de la peau et des muqueuses, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, des étourdissements, des céphalées, de la fièvre et, dans certains cas, des troubles de la conscience et des convulsions. Le syndrome anémique se caractérise par une pâleur de la peau et des muqueuses, une hypertrophie des bords du cœur, des sons étouffés, une tachycardie, un souffle systolique à l'apex, un essoufflement, une faiblesse et des étourdissements. L'hémolyse intracellulaire est caractérisée par une hépatosplénomégalie, tandis que l'hémolyse intravasculaire ou mixte se caractérise par une modification de la couleur des urines due à l'hémoglobinurie.

Lors d'une crise hémolytique, les complications suivantes de l'anémie hémolytique sont possibles: insuffisance cardiovasculaire aiguë (choc anémique), syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), crise arégénératrice, insuffisance rénale aiguë et syndrome d'épaississement de la bile. La période de sous-compensation de l'hémolyse est également caractérisée par une activité accrue du germe érythroïde de la moelle osseuse et du foie, mais seulement dans la mesure où elle n'entraîne pas de compensation des principaux syndromes. À cet égard, le patient peut conserver des symptômes cliniques modérés: pâleur, peau et muqueuses subictériques, hypertrophie légère (ou prononcée selon la forme de la maladie) du foie et/ou de la rate. Des fluctuations du nombre d'érythrocytes de la limite inférieure de la norme à 3,5-3,2 x 10 ¹² /l et, par conséquent, du taux d'hémoglobine entre 120 et 90 g/l, ainsi qu'une hyperbilirubinémie indirecte pouvant atteindre 25-40 μmol/l sont possibles. Pendant la période de compensation de l'hémolyse, l'intensité de la destruction érythrocytaire est significativement réduite, le syndrome anémique est complètement stoppé grâce à l'hyperproduction d'érythrocytes dans le bourgeon érythroïde de la moelle osseuse, tandis que la teneur en réticulocytes est constamment augmentée. Parallèlement, le travail actif du foie pour convertir la bilirubine indirecte en bilirubine directe assure un retour à la normale du taux de bilirubine.

Ainsi, les deux principaux mécanismes pathogéniques déterminant la gravité de l'état du patient lors d'une crise hémolytique sont stoppés pendant la période de compensation grâce à l'augmentation des fonctions médullaire et hépatique. À ce stade, l'enfant ne présente pas de manifestations cliniques d'anémie hémolytique. Durant la période de compensation de l'hémolyse, des complications telles qu'une hémosidérose des organes internes, une dyskinésie biliaire et une pathologie splénique (infarctus, ruptures sous-capsulaires, syndrome d'hypersplénisme) sont également possibles.

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Structure des anémies hémolytiques

Actuellement, il est généralement admis de faire la distinction entre les formes héréditaires et acquises d’anémie hémolytique.

Parmi les anémies hémolytiques héréditaires, selon la nature de l'atteinte érythrocytaire, on distingue des formes associées à une altération de la membrane érythrocytaire (altération de la structure des protéines membranaires ou des lipides membranaires); des formes associées à une altération de l'activité des enzymes érythrocytaires (cycle des pentoses phosphates, glycolyse, métabolisme du glutathion, etc.); et des formes associées à une altération de la structure ou de la synthèse de l'hémoglobine. Dans les anémies hémolytiques héréditaires, la réduction de la durée de vie des érythrocytes et l'hémolyse prématurée sont génétiquement déterminées: on distingue 16 syndromes à transmission dominante, 29 à transmission récessive et 7 phénotypes héréditaires liés au chromosome X. Les formes héréditaires prédominent dans la structure des anémies hémolytiques.

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Anémies hémolytiques acquises

Dans les anémies hémolytiques acquises, la durée de vie des globules rouges diminue sous l'influence de divers facteurs. Elles sont donc classées selon le principe de la spécification des facteurs responsables de l'hémolyse. Il s'agit d'anémies associées à l'influence d'anticorps (immunitaires), à une lésion mécanique ou chimique de la membrane des globules rouges, à la destruction des globules rouges par un parasite ( paludisme ), à une carence en vitamines (carence en vitamine E), à une modification de la structure des membranes causée par une mutation somatique ( hémoglobinurie paroxystique nocturne ).

Outre les signes mentionnés ci-dessus, communs à toutes les anémies hémolytiques, il existe des symptômes pathognomoniques d'une forme spécifique de la maladie. Chaque forme héréditaire d'anémie hémolytique possède ses propres signes diagnostiques différentiels. Le diagnostic différentiel entre les différentes formes d'anémie hémolytique doit être réalisé chez les enfants de plus d'un an, car à cet âge, les caractéristiques anatomiques et physiologiques du sang des jeunes enfants disparaissent: macrocytose physiologique, fluctuations du nombre de réticulocytes, prédominance de l'hémoglobine fœtale, limite relativement basse de la stabilité osmotique minimale des érythrocytes.

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Anémies hémolytiques héréditaires

Anémies hémolytiques héréditaires associées à un trouble de la membrane des globules rouges (membranopathies)

Les membranopathies se caractérisent par un défaut héréditaire de la structure des protéines membranaires ou par une altération des lipides de la membrane érythrocytaire. Elles se transmettent selon un mode autosomique dominant ou augosomal récessif.

L'hémolyse est généralement localisée au niveau intracellulaire, c'est-à-dire que la destruction des globules rouges se produit principalement dans la rate et, dans une moindre mesure, dans le foie.

Classification des anémies hémolytiques associées à des lésions de la membrane des globules rouges:

1. Perturbation de la structure de la protéine membranaire des érythrocytes
   1. microsphérocytose héréditaire;
   2. elliptocytose héréditaire;
   3. stomatocytose héréditaire;
   4. pyropoïkilocytose héréditaire.
2. Perturbation des lipides de la membrane érythrocytaire
   1. acanthocytose héréditaire;
   2. anémie hémolytique héréditaire due à un déficit de l'activité de la lécithine-cholestérol acyltransférase;
   3. anémie hémolytique non sphérocytaire héréditaire causée par une augmentation de la phosphatidylcholine (lécithine) dans la membrane érythrocytaire;
   4. pycnocytose infantile.

Perturbation de la structure de la protéine membranaire des érythrocytes

Formes rares d'anémie héréditaire causées par un trouble de la structure des protéines membranaires des globules rouges

Dans ces formes d'anémie, l'hémolyse se produit intracellulairement. L'anémie hémolytique présente des degrés de gravité variables, de légère à sévère, nécessitant des transfusions sanguines. On observe une pâleur de la peau et des muqueuses, un ictère, une splénomégalie et un possible développement de lithiase biliaire.

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Diagnostic de l'anémie hémolytique

Une hémolyse est suspectée chez les patients présentant une anémie et une réticulocytose, notamment en présence d'une splénomégalie, ainsi que d'autres causes possibles d'hémolyse. En cas de suspicion d'hémolyse, un frottis sanguin périphérique est réalisé, ainsi que le dosage de la bilirubine sérique, des LDH et des ALAT. En l'absence de résultats, l'hémosidérine, l'hémoglobine urinaire et l'haptoglobine sérique sont dosées.

En cas d'hémolyse, on peut suspecter la présence de modifications morphologiques des globules rouges. La sphérocytose érythrocytaire est le signe le plus typique d'une hémolyse active. La présence de fragments de globules rouges (schizocytes) ou d'érythrophagocytose dans les frottis sanguins suggère une hémolyse intravasculaire. En cas de sphérocytose, on observe une augmentation de l'indice MCHC. La présence d'une hémolyse peut être suspectée par une augmentation des taux sériques de LDH et de bilirubine indirecte, une valeur d'ALAT normale et la présence d'urobilinogène urinaire. Une hémolyse intravasculaire est suspectée par la détection d'un faible taux d'haptoglobine sérique, mais cet indicateur peut être diminué en cas de dysfonctionnement hépatique et augmenté en cas d'inflammation systémique. La présence d'hémosidérine ou d'hémoglobine dans les urines est également suspectée. La présence d'hémoglobine dans les urines, ainsi que l'hématurie et la myoglobinurie, sont déterminées par un test positif à la benzidine. Le diagnostic différentiel d'hémolyse et d'hématurie est possible grâce à l'absence de globules rouges à l'examen microscopique des urines. L'hémoglobine libre, contrairement à la myoglobine, peut colorer le plasma en brun, ce qui est mis en évidence après centrifugation du sang.

Modifications morphologiques des érythrocytes dans l'anémie hémolytique

Morphologie	Raisons
Sphérocytes	Globules rouges transfusés, anémie hémolytique à anticorps chauds, sphérocytose héréditaire
Schistocytes	Microangiopathie, prothèses intravasculaires
En forme de cible	Hémoglobinopathies (Hb S, C, thalassémie), pathologie hépatique
En forme de faucille	Anémie falciforme
Cellules agglutinées	Maladie des agglutinines froides
Carrosseries Heinz	Activation de la peroxydation, Hb instable (par exemple, déficit en G6PD)
Globules rouges nucléés et basophilie	Bêta-thalassémie majeure
Acanthocytes	Anémie à cellules sillonnées

Bien que la présence d'hémolyse puisse être déterminée par ces tests simples, le critère décisif est la détermination de la durée de vie des globules rouges à l'aide d'un traceur radioactif tel que ^{le 51} Cr. La détermination de la durée de vie des globules rouges marqués peut révéler la présence d'hémolyse et le site de leur destruction. Cependant, ce test est rarement utilisé.

Lorsqu'une hémolyse est détectée, il est nécessaire d'identifier la maladie qui l'a provoquée. Une façon de limiter la recherche différentielle d'une anémie hémolytique consiste à analyser les facteurs de risque du patient (par exemple, la situation géographique du pays, l'hérédité, les maladies existantes), à identifier une splénomégalie, à réaliser un test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) et à étudier le frottis sanguin. La plupart des anémies hémolytiques présentent des anomalies dans l'une de ces variantes, ce qui peut orienter la recherche. D'autres examens de laboratoire peuvent aider à déterminer la cause de l'hémolyse: l'électrophorèse quantitative de l'hémoglobine, le dosage des enzymes érythrocytaires, la cytométrie de flux, le dosage des agglutinines froides, la résistance osmotique des érythrocytes, l'hémolyse acide et la glycémie.

Bien que certains tests puissent aider à différencier l'hémolyse intravasculaire de l'hémolyse extravasculaire, ces distinctions peuvent s'avérer difficiles. Lors d'une destruction intense des globules rouges, les deux mécanismes interviennent, bien qu'à des degrés divers.

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Traitement de l'anémie hémolytique

Le traitement de l'anémie hémolytique dépend du mécanisme spécifique de l'hémolyse. L'hémoglobinurie et l'hémosidérinurie peuvent nécessiter un traitement de substitution ferrique. Un traitement transfusionnel prolongé entraîne un dépôt important de fer, nécessitant un traitement chélateur. La splénectomie peut être efficace dans certains cas, notamment lorsque la séquestration splénique est la principale cause de destruction des globules rouges. Si possible, la splénectomie doit être différée de deux semaines après l'administration des vaccins contre le pneumocoque, le méningocoque et l'Haemophilus influenzae.

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