Syndrome de Fanconi

Le syndrome de Fanconi (de Toni-Debré-Fanconi) est considéré comme un dysfonctionnement tubulaire « majeur », caractérisé par une altération de la réabsorption de la plupart des substances et des ions (aminoacidurie, glucosurie, hyperphosphaturie, augmentation de l'excrétion de bicarbonate) et des modifications métaboliques systémiques.

Le syndrome de Fanconi implique de multiples anomalies de la réabsorption dans les tubules rénaux proximaux, entraînant une glycosurie, une phosphaturie, une aminoacidurie généralisée et une diminution des concentrations de bicarbonate. Chez l'enfant, les symptômes incluent la malnutrition, un retard de croissance et le rachitisme; chez l'adulte, l'ostéomalacie et une faiblesse musculaire. Le diagnostic repose sur la présence d'une glycosurie, d'une phosphaturie et d'une aminoacidurie. Le traitement comprend le remplacement du déficit en bicarbonate et le traitement de l'insuffisance rénale.

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Épidémiologie

Le syndrome de Fanconi est présent dans diverses régions du monde. Selon les données actuelles, son incidence est de 1 nouveau-né sur 350 000. Apparemment, non seulement le syndrome de Fanconi est pris en compte, mais aussi celui qui s'est développé pendant la période néonatale.

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Causes Syndrome de Fanconi

Le syndrome de Fanconi est congénital ou se développe dans le cadre de maladies acquises.

La nature de l'anomalie génétique et le produit biochimique primaire restent mal compris. On suppose que le syndrome est dû soit à une anomalie des protéines de transport du tubule rénal, soit à une mutation génétique entraînant une infériorité des enzymes responsables de la réabsorption du glucose, des acides aminés et du phosphore. Des anomalies mitochondriales primaires sont mises en évidence dans le syndrome de Fanconi. L'anomalie génétique détermine la gravité de la maladie. On distingue le syndrome de Fanconi complet et incomplet, c'est-à-dire qu'il peut présenter les trois anomalies biochimiques principales ou seulement deux d'entre elles.

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Facteurs de risque

Le syndrome de Fanconi (maladie de de Toni-Debre-Fanconi) est plus souvent considéré comme un syndrome associé à une cystinose, une galactosémie, des glycogénoses, une tyrosinémie, une intolérance au fructose, une maladie de Wilson-Konovalov, une leucodystrophie métachromatique, un déficit en pyruvate carboxylase, un déficit en phosphoénolpyruvate carboxykinase mitochondriale, une exposition à des substances toxiques (ifosfamide, aminosides, tétracyclines périmées, métaux lourds) ou se développant en lien avec des maladies acquises telles que l'amylose, la carence en vitamine D, etc. Cependant, selon un certain nombre d'auteurs, le syndrome de Fanconi peut être une maladie indépendante, apparentée aux maladies les plus graves de type rachitisme.

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Pathogénèse

Dans la littérature russe, le terme « syndrome de Fanconi » ou « syndrome de Debre-de-Tony-Fanconi » est le plus souvent utilisé; les termes suivants sont également courants: « diabète glucoamine-phosphate », « diabète glucosamine », « nanisme rénal avec rachitisme résistant à la vitamine D », « syndrome de Fanconi rénal idiopathique », « syndrome de Fanconi héréditaire ». Dans la littérature étrangère, les termes les plus courants sont: « syndrome de Fanconi rénal », « syndrome de Fanconi », « syndrome de Debre-de-Tony-Fanconi primaire », « syndrome de Fanconi héréditaire », etc.

Les données cliniques et expérimentales confirment la perturbation du transport transmembranaire dans les tubules contournés proximaux du néphron. On ignore encore si un défaut structurel ou biochimique est à l'origine de la maladie. Des modifications de type rachitique se développent soit sous l'effet combiné de l'acidose et de l'hypophosphatémie, soit uniquement de l'hypophosphatémie. Selon certains chercheurs, la pathologie serait due à une diminution des réserves intracellulaires d'ATP.

Le syndrome de Fanconi héréditaire est généralement associé à d'autres maladies congénitales, notamment la cystinose. Il peut également être associé à la maladie de Wilson, à l'intolérance héréditaire au fructose, à la galactosémie, aux glycogénoses, au syndrome de Lowe et à la tyrosinémie. Le mode de transmission varie selon la maladie associée.

Le syndrome de Fanconi acquis peut être causé par divers médicaments, notamment certains agents de chimiothérapie anticancéreuse (p. ex., ifosfamide, streptozocine), les antirétroviraux (p. ex., didanosine, cidofovir) et la tétracycline périmée. Tous ces médicaments sont néphrotoxiques. Le syndrome de Fanconi peut également se développer en cas de transplantation rénale, de myélome multiple, d'amylose, d'intoxication aux métaux lourds ou à d'autres substances chimiques, ou de carence en vitamine D.

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Symptômes Syndrome de Fanconi

Les symptômes du syndrome de Fanconi sont variés. Chez l'enfant, ils ressemblent souvent à ceux d'un diabète phosphoré. Chez l'adulte, on observe une polyurie, une hyposthénurie, une faiblesse musculaire et des douleurs osseuses. Une hypertension artérielle est possible et, en l'absence de traitement, une insuffisance rénale chronique peut se développer.

En règle générale, les premiers symptômes de la maladie se manifestent dès la première année de vie de l'enfant. Cependant, chez les 10 enfants atteints de la maladie de Toni-Debre-Fanconi que nous avons observés, les premiers symptômes sont apparus après un an et demi. Au début, une polyurie et une polydipsie, une fièvre légère, des vomissements et une constipation persistante attirent l'attention. L'enfant commence à présenter un retard de développement physique, des déformations osseuses apparaissent, principalement au niveau des membres inférieurs, de type valgus ou varus. Une hypotonie musculaire se développe et, vers 5-6 ans, l'enfant ne peut plus marcher seul. Avec la progression des troubles tubulaires vers 10-12 ans, une insuffisance rénale chronique peut se développer. Outre les symptômes mentionnés ci-dessus, des modifications pathologiques sont également détectées dans d'autres organes. Parmi les 10 enfants mentionnés ci-dessus qui étaient sous notre observation, 7 présentaient des anomalies ophtalmologiques, 6 une pathologie du SNC, 5 une pathologie cardiovasculaire et des anomalies anatomiques de l'appareil urinaire, 4 une pathologie ORL et gastro-intestinale, et dans des cas isolés, des troubles endocriniens et des états d'immunodéficience.

Formes

Idiopathique (primaire):

• héréditaire (autosomique dominant, autosomique récessif, lié à l'X);
• sporadique;
• Syndrome de Dent.

Secondaire:

• En cas de troubles congénitaux du métabolisme ou du transport:
  • cystinose;
  • tyrosinémie de type I;
  • glycogénose de type XI;
  • galactosémie;
  • intolérance congénitale au fructose;
  • Maladie de Wilson-Konovalov.
• Pour les maladies acquises:
  • paraprotéinémie (myélome multiple, maladie des chaînes légères);
  • néphropathie tubulo-interstitielle;
  • syndrome néphrotique;
  • néphropathie liée à la transplantation rénale;
  • tumeurs malignes (syndrome paranéoplasique).
• En cas d’intoxication:
  • métaux lourds (mercure, plomb, cadmium, uranium);
  • substances organiques (toluène, acide maléique, lysol);
  • médicaments (préparations à base de platine, tétracycline périmée, gentamicine).
• Brûlures graves.

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Diagnostics Syndrome de Fanconi

Pour confirmer le diagnostic, des études radiographiques des os et des analyses de laboratoire approfondies de sang et d’urine sont nécessaires.

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Diagnostic en laboratoire du syndrome de Fanconi

Lors d'un test sanguin biochimique, les signes caractéristiques sont une diminution du calcium (< 2,1 mmol/l), du phosphore (< 0,9 mmol/l), une augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline et une acidose métabolique (EB = 10-12 mmol/l). On observe également une glucosurie, une phosphaturie et une hyperaminocidurie généralisée (jusqu'à 2-2,5 g/24 h). On observe alors une perte de glycine, d'alanine, de proline et d'acide glutamique, ce qui entraîne une perturbation de tous les systèmes de transport membranaire dans les tubules. Une protéinurie tubulaire est caractéristique: présence de chaînes légères d'immunoglobulines, de lysozyme et de bêta- _2- microglobulines dans les urines. On observe également une diminution des concentrations sanguines de sodium et de potassium, une augmentation de la clairance de l'acide urique et une diminution de sa teneur. Une perte excessive de bicarbonates dans les urines entraîne un tableau prononcé d'acidose métabolique. Un trouble bioénergétique a été révélé, se traduisant par une diminution de l'activité des enzymes du métabolisme énergétique: α-glycérophosphate déshydrogénase, glutamate déshydrogénase et succinate déshydrogénase. Parallèlement, presque tous les patients présentaient un trouble de la peroxydation se traduisant par une augmentation des taux d'acide lactique et d'acide pyruvique dans le sang.

Tests de laboratoire

• Aminoacidurie généralisée.
• Acidose tubulaire rénale proximale avec bicarbonaturie.
• Phosphaturie, hypophosphatémie, diabète phosphaté.
• Hyposthénurie, polyurie.
• Protéinurie tubulaire (bêta _2- microglobuline, chaînes légères d'immunoglobulines, protéines de faible poids moléculaire).
• Hypokaliémie.
• Hypocalcémie.
• Hyponatrémie.
• Hyperuricosurie.

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Diagnostic instrumental du syndrome de Fanconi

Les radiographies osseuses sont largement utilisées comme examens instrumentaux obligatoires dans le diagnostic du syndrome de Fanconi. Elles permettent de détecter des déformations des membres et des troubles de la structure osseuse, comme l'ostéoporose (généralement systémique) et un retard de croissance osseuse par rapport à l'âge de l'enfant. Le tissu osseux est caractérisé par une structure fibreuse grossière, et une épiphysiolyse est souvent observée. Dans les parties distales du fémur et proximales du tibia, on observe une structure osseuse cellulaire et des formations en éperons. L'ostéoporose est détectée aux stades avancés de la maladie, et des fractures des os tubulaires sont possibles. La densitométrie à rayons X permet de déterminer la gravité de l'ostéoporose.

Les études de radio-isotopes révèlent une accumulation de radio-isotopes dans les zones osseuses de croissance intensive du patient.

L'examen morphologique des biopsies de tissu osseux révèle que la structure des faisceaux osseux est perturbée, révélant des lacunes et une faible minéralisation osseuse.

La néphrobiopsie révèle une image particulière des tubules proximaux (en forme de « col de cygne »), une atrophie épithéliale et une fibrose interstitielle. Les glomérules sont impliqués dans le processus aux tout derniers stades de la maladie. L'examen au microscope électronique révèle un grand nombre de mitochondries dans l'épithélium.

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Exemples de formulation de diagnostic

Syndrome de Fanconi. OMIM-134 600. Insuffisance rénale chronique, stade terminal. Hyperparathyroïdie secondaire. Ostéoporose systémique. Déformation en varus des membres.

Glycogénose de type I. Syndrome de Fanconi. Insuffisance rénale chronique de stade I.

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Diagnostic différentiel

Un diagnostic différentiel est réalisé pour toutes les maladies pouvant entraîner un syndrome de Fanconi. Il s'agit notamment des maladies héréditaires suivantes:

• galactosémie;
• glycogénose de type I;
• tyrosinémie;
• cystinose;
• ostéogenèse imparfaite;
• maladie de Konovalov-Wilson;
• thalassémie;
• syndrome néphrotique congénital;
• acidose tubulaire rénale.

Outre les maladies héréditaires, un diagnostic différentiel est réalisé avec les pathologies acquises:

• intoxication par des métaux lourds, des produits chimiques et des médicaments, en particulier ceux dont la date de péremption est dépassée;
• hyperparathyroïdie secondaire;
• brûlures graves;
• myélome multiple;
• diabète sucré.

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Traitement Syndrome de Fanconi

Le traitement du syndrome de Fanconi vise à corriger l'hypokaliémie, l'acidose tubulaire rénale proximale et d'autres troubles électrolytiques. Le traitement du diabète par phosphates est réalisé selon les règles générales. Il est recommandé aux patients atteints du syndrome de Fanconi de boire beaucoup de liquide.

Dans le syndrome de Fanconi secondaire, ses symptômes diminuent ou disparaissent complètement avec un traitement réussi de la maladie sous-jacente.

Objectifs du traitement

Les traitements médicamenteux et non médicamenteux des patients atteints de la maladie de Fanconi sont très proches, car ils impliquent la correction des troubles électrolytiques (élimination des carences en potassium et en bicarbonates) et des modifications de l'équilibre acido-basique. Un traitement symptomatique est également nécessaire.

Thérapie diététique

Comme il est nécessaire de limiter l'excrétion d'acides aminés soufrés, les pommes de terre et le chou constituent des aliments diététiques adaptés. Il est conseillé d'associer un traitement à base de vitamine D active à un régime alimentaire limitant la consommation de sel, notamment les produits à effet alcalinisant: lait, jus de fruits. Il est nécessaire de consommer largement des préparations contenant du potassium: pruneaux, abricots secs, raisins secs. En cas de carence prononcée en potassium, il est conseillé d'ajouter du panangin ou de l'asparkam. En cas d'acidose prononcée, un seul régime alimentaire ne suffit pas; il est conseillé de privilégier des mélanges de bicarbonate de sodium et de citrate.

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Traitement médicamenteux du syndrome de Fanconi

Les préparations actives à base de vitamine D sont largement utilisées pour traiter les troubles du métabolisme phosphore-calcium: l,25(OH)D3 _ou l(OH)D3 _. Les doses initiales de vitamine D3 _sont de 10 000 à 15 000 UI par jour, puis sont progressivement augmentées jusqu'à un maximum de 100 000 UI par jour. La dose de vitamine D3 est augmentée _sous contrôle des taux de calcium et de phosphore dans le sang et est arrêtée lorsque ces paramètres sont normalisés. La prescription de préparations à base de calcium et de phytine est obligatoire. Le traitement est effectué par cycles répétés pour prévenir les rechutes. Une fois le métabolisme phosphore-calcium normalisé et les signes d'acidose disparus, des massages et des bains de sel et de pin sont indiqués.

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Traitement chirurgical du syndrome de Fanconi

En cas de déformations osseuses sévères, une correction chirurgicale est indiquée, qui est réalisée avec une rémission clinique et biologique stable durant au moins 1,5 an.

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Indications de consultation avec d'autres spécialistes

En cas de modifications rénales prononcées: protéinurie élevée, hypertension, anomalies anatomiques, une consultation avec un néphrologue et un urologue est indiquée. En cas d'hyperparathyroïdie, une consultation avec un endocrinologue est obligatoire. En cas de troubles ophtalmologiques, une consultation avec un ophtalmologiste est recommandée.

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Indications d'hospitalisation

Indications d'hospitalisation: troubles métaboliques sévères et déformations squelettiques.

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La prévention

Prévention de la tubulopathie héréditaire primaire (syndrome de Fanconi): consultation médicale et génétique rapide en présence d'une telle maladie dans la famille. Le risque génétique pour les frères et sœurs est de 25 %.

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Prévoir

Le pronostic de la maladie est généralement associé à des modifications sévères du parenchyme rénal: pyélonéphrite, néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale chronique. L'apparition d'une insuffisance rénale chronique nécessite un traitement substitutif.

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