La maladie de Fabry

La maladie de Fabry (syndrome de Fabry, maladie d'Anderson, angiokératome diffus) est une sphingolipidose causée par un déficit en alpha-galactosidase A, qui provoque des angiokératomes, une acroparesthésie, une opacité cornéenne, des épisodes récurrents de fièvre à des niveaux fébriles et une insuffisance rénale ou cardiaque.

Le déficit en alpha-galactosidase A (céramidase) entraîne une perturbation du clivage de l'alpha-galactosyl de la molécule de céramide. La maladie est transmise de manière récessive, liée au chromosome X, le défaut étant localisé en Xq22. Aucune caractéristique ethnique de la maladie n'a été identifiée. Le résultat de ce défaut enzymatique est l'accumulation de tri- et dihexosylcéramide non scindé, principalement dans le muscle cardiaque et les reins, ainsi que dans l'endothélium vasculaire, l'hypophyse, les neurones du tronc cérébral, la région diencéphalique, les plexus nerveux du tube digestif et les muscles squelettiques.

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Symptômes de la maladie de Farbi

La maladie se manifeste généralement chez les enfants de 1 à 10 ans, parfois chez les adultes et rarement dans la petite enfance. Les premiers symptômes sont généralement des douleurs et des brûlures dans les bras et les jambes (paresthésies) survenant pendant la période prépubère ou pubertaire, qui peuvent s'intensifier au contact de la chaleur (par exemple, de l'eau chaude) et sont provoqués par un effort physique, une faiblesse, de la fatigue, des douleurs dans les membres, une diminution de la transpiration, une protéinurie inexpliquée, de la fièvre et de petites lésions cutanées violacées. Des éruptions maculopapuleuses (angiokératomes) sont localisées sur les fesses, le nombril, l'aine, les lèvres et les doigts. Les enfants présentent souvent des troubles végétatifs avec troubles vasomoteurs pouvant aller jusqu'à une hypotension orthostatique prononcée. Environ un tiers des enfants atteints de la maladie de Fabry présentent un syndrome articulaire évoquant un rhumatisme. Au fur et à mesure que la maladie progresse, des douleurs musculaires et de la fatigue apparaissent ou augmentent, la vision diminue (lésions des vaisseaux rétiniens, cataractes), des signes de lésions du système cardiovasculaire et des reins apparaissent, la pression artérielle augmente et, vers l'âge de 30-40 ans, une insuffisance cardiaque et/ou rénale se développe.

Les lésions cardiovasculaires de la maladie de Fabry se caractérisent par diverses manifestations et déterminent souvent le pronostic de la maladie: une cardiomyopathie hypertrophique, un dysfonctionnement valvulaire, des troubles du rythme et de la conduction cardiaques, des manifestations thromboemboliques et une hypertension rénovasculaire peuvent être observés.

La douleur dans la maladie de Fabry peut se présenter sous forme de « crises », sous forme d’attaques de douleurs intenses, atroces, brûlantes dans les bras et les jambes et irradiant vers d’autres parties du corps, durant de quelques minutes à plusieurs jours, accompagnées de fièvre, de causalgie et d’augmentation de la VS.

Les angiokératomes se présentent sous la forme d'une éruption vasculaire ponctuelle, kératinisée, ne dépassant pas quelques millimètres de diamètre, localisée au niveau du nombril, des genoux et des coudes, là où la peau est la plus sollicitée. Les biopsies cutanées de la maladie de Fabry révèlent un œdème et un gonflement mucoïde des parois vasculaires, des télangiectasies prononcées, une dégénérescence et une mort des endothéliocytes, une prolifération compensatoire des péricytes et une hyperplasie des mastocytes. Au niveau ultrastructural, la transformation des endothéliocytes et des péricytes en dépocytes est observée en raison de l'accumulation dans le cytoplasme de gros granules polymorphes spécifiques de densité électronique variable, présentant de fines stries régulières, pathognomoniques de la maladie de Fabry. L'ensemble de ces modifications structurelles peut être interprété comme une manifestation de vasculopathie systémique. Le plus souvent, les angiokératomes surviennent à l'adolescence et peuvent, dans certains cas, constituer la première manifestation de la maladie.

L'un des premiers symptômes peut également être un symptôme cornéen caractéristique en forme d'étoile, révélé à la lampe à fente et n'affectant pas l'acuité visuelle.

La cardiomyopathie hypertrophique dans la maladie de Fabry est le plus souvent symétrique non obstructive, plus rarement obstructive ou apicale. Dans certains cas, la cardiomyopathie hypertrophique chez l'adolescent peut survenir de manière isolée, sans angiokératose ni protéinurie. La maladie de Fabry peut être suspectée en cas de cardiomégalie inexpliquée associant un espace PR raccourci (inférieur ou égal à 0,12 s), une tension complexe ventriculaire élevée dans les dérivations thoraciques gauches et des ondes T négatives géantes. En cas d'hypertension vasorénale, l'hypertrophie myocardique, associée à une lésion spécifique (accumulation de glycolipides), est associée à une hypertension artérielle persistante et entraîne une insuffisance ventriculaire gauche. En cas d'hypertrophie excessive du septum interventriculaire (généralement supérieure à 20 mm), une forme obstructive de cardiopathie hypertrophique se développe.

L'échocardiographie révèle une compaction myocardique avec inclusions « granuleuses », une hypertrophie du septum interventriculaire et de la paroi postérieure du ventricule gauche. La scintigraphie myocardique au TL-201 révèle une augmentation de l'entrée d'isotopes dans le myocarde, principalement à l'apex du cœur, causée par le dépôt de glycosphingolipides et enregistrée avant même le développement d'une hypertrophie cardiaque évidente. La microscopie optique d'une biopsie endomyocardique du ventricule droit révèle une vacuolisation du cytoplasme, et la microscopie électronique révèle des dépôts myéliniques denses aux électrons.

Le dysfonctionnement valvulaire se manifeste le plus souvent par une insuffisance aortique associée au dépôt de dépôts de phospholipides dans le stroma valvulaire ou, moins fréquemment, en raison d'une dilatation de la racine aortique.

Environ 50 % des patients présentent un prolapsus de la valve mitrale associé à une dilatation aortique et à une cardiomyopathie latente.

Les troubles du rythme et de la conduction cardiaques se manifestent par diverses variantes d'arythmies et de blocs hétérotopiques et sont associés à des lésions des nœuds sinusaux et auriculo-ventriculaires. Une faiblesse du nœud sinusal, se manifestant par une bradycardie pathologique, une fibrillation/flutter auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire transverse ou leur association, est possible. Cette faiblesse est à l'origine du syndrome de mort subite chez les patients atteints de la maladie de Fabry.

Les troubles thromboemboliques sont associés à une augmentation de l'agrégation plaquettaire et à des taux élevés de bêta-thromboglobulines dans le plasma sanguin. La thrombose veineuse périphérique profonde et la thromboembolie porte dans le système artériel pulmonaire sont plus fréquentes.

Le dysfonctionnement rénal, associé principalement au dépôt de glycolipides dans l'endothélium des glomérules rénaux, se manifeste par une hypertension artérielle, une protéinurie et le développement ultérieur d'une insuffisance rénale chronique.

Souvent, dans la maladie de Fabry, des douleurs abdominales surviennent après avoir mangé, des nausées et de la diarrhée.

Diagnostic de la maladie de Fabry

Chez les hommes, le diagnostic est clinique et repose sur la présence de lésions cutanées typiques (angiokératomes) dans la partie inférieure du tronc, ainsi que sur des signes caractéristiques de neuropathie périphérique (provoquant des brûlures aux extrémités), une opacité cornéenne et des épisodes récurrents de fièvre à des niveaux fébriles. Le décès survient par insuffisance rénale ou par des complications cardiaques ou cérébrales liées à l'hypertension ou à d'autres lésions vasculaires. Les femmes hétérozygotes sont généralement asymptomatiques, mais peuvent présenter une forme légère de la maladie, souvent caractérisée par une opacité cornéenne.

Le diagnostic repose sur la recherche de l'activité de la galactosidase, soit avant la naissance dans les amnyocytes ou les villosités choriales, soit après la naissance dans le sérum ou les leucocytes.

La méthode la plus accessible pour diagnostiquer la maladie de Fabry consiste à déterminer l'activité alpha-galactosidase dans les leucocytes ou les fibroblastes cutanés en culture. L'étude des biopsies, notamment cutanées et rénales, est également importante pour le diagnostic. Le diagnostic prénatal de la maladie est possible en déterminant l'activité alpha-galactosidase dans des cellules en culture issues du liquide amniotique.

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Traitement de la maladie de Fabry

Le traitement le plus prometteur à ce jour est le traitement substitutif par alpha-galactosidase A humaine recombinante, administrée par voie intraveineuse toutes les deux semaines. Ce médicament a démontré une efficacité significative, se traduisant à la fois par une diminution (jusqu'à disparition complète) des dépôts glycolipidiques dans l'endothélium vasculaire et par une diminution de la gravité des manifestations cliniques de la maladie. Le traitement par Fabrazyme est complété par la prescription d'agents symptomatiques. Toutefois, en cas d'impossibilité d'utiliser ce médicament, le traitement symptomatique devient le principal et est déterminé en fonction de la nature des manifestations cliniques du patient. La transplantation rénale est efficace dans le traitement de l'insuffisance rénale.