Fièvre méditerranéenne familiale (maladie périodique): symptômes, diagnostic, traitement

La fièvre méditerranéenne familiale (FMF, une maladie périodique) est une maladie héréditaire caractérisée par des épisodes récurrents de fièvre et de péritonite, parfois associés à une pleurésie, des lésions cutanées, de l'arthrite et, très rarement, une péricardite. Une amylose rénale peut se développer, pouvant entraîner une insuffisance rénale. Cette maladie est plus fréquente chez les personnes d'origine méditerranéenne. Le diagnostic est essentiellement clinique, bien que des tests génétiques soient disponibles. Le traitement comprend la colchicine pour prévenir les crises aiguës, ainsi que l'amylose rénale chez la plupart des patients. Le pronostic sous traitement est bon.

La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est une maladie qui touche les personnes d'origine méditerranéenne, principalement les Juifs séfarades, les Arabes d'Afrique du Nord, les Arméniens, les Turcs, les Grecs et les Italiens. Cependant, des cas ont également été signalés dans d'autres groupes (par exemple, les Juifs ashkénazes, les Cubains et les Belges), ce qui met en garde contre l'exclusion du diagnostic sur la seule base de l'ascendance. Environ 50 % des patients ont des antécédents familiaux de la maladie, généralement parmi leurs frères et sœurs.

La FMF, la plus fréquente des maladies décrites, touche principalement les nationalités vivant dans le bassin méditerranéen (Juifs séfarades, Turcs, Arméniens, Nord-Africains et Arabes), bien que des cas de maladie périodique aient été décrits chez des Juifs ashkénazes, des Grecs, des Russes, des Bulgares et des Italiens. La fréquence d'apparition varie de 1/1 000 à 1/100 000 selon la nationalité. Elle est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes (1,8/1).

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Causes maladie récurrente

La fièvre méditerranéenne familiale est causée par des mutations du gène MEFV, situé sur le bras court du chromosome 16, et se transmet selon un mode autosomique récessif. Le gène MEFV code normalement une protéine (appelée pyrine ou marénostrine) exprimée par les neutrophiles circulants. Sa fonction présumée est de réduire la réponse inflammatoire, probablement en inhibant l'activation et la chimiotaxie des neutrophiles. Les mutations du gène entraînent la synthèse de molécules de pyrine défectueuses; on pense que des déclencheurs mineurs et inconnus de la réponse inflammatoire, normalement contrôlés par la pyrine intacte, ne sont pas supprimés en raison de la déficience de la pyrine. Les séquelles cliniques incluent des épisodes spontanés d'inflammation à prédominance neutrophile dans la cavité péritonéale et ailleurs.

Pathogénèse de la fièvre méditerranéenne familiale

Le gène défectueux responsable de cette maladie est localisé sur le bras court du chromosome 16 (Ibr13.3), appelé MEFV. Il est principalement exprimé dans les granulocytes et code pour une protéine appelée pyrine (ou marénostrine). Ce gène est composé de 10 exons régulant une séquence de 781 acides aminés. 26 mutations ont été décrites, principalement dans l'exon 10 et l'exon 2. La mutation la plus fréquente est M694V (substitution de la méthionine à la valine). Elle survient chez 80 % des patients examinés atteints de la maladie périodique et est associée à une évolution sévère de la maladie et à un risque élevé d'amylose. La pyrine appartient à la famille des facteurs de transcription et est présente dans le cytoplasme des cellules myéloïdes. Diverses études suggèrent que la pyrine joue un rôle régulateur négatif dans le développement du processus inflammatoire.

Symptômes maladie récurrente

La fièvre méditerranéenne familiale débute généralement entre 5 et 15 ans, mais peut survenir beaucoup plus tard ou plus tôt, même dès la petite enfance. Les crises sont récurrentes et varient chez un même patient. Elles durent généralement 24 à 72 heures, mais certaines durent une semaine ou plus. La fréquence des épisodes varie de deux crises par semaine à une par an (le plus souvent une toutes les 2 à 6 semaines). La gravité et la fréquence des crises tendent à diminuer pendant la grossesse et avec le développement de l'amylose. Les rémissions spontanées peuvent durer des années.

La principale manifestation est une élévation de la température corporelle jusqu'à 40 °C, généralement accompagnée de symptômes de péritonite. Des douleurs abdominales (débutant généralement dans un quadrant et se propageant à tout l'abdomen) sont observées chez environ 95 % des patients et leur intensité peut varier d'une crise à l'autre. Une diminution du péristaltisme, une distension abdominale, une tension musculaire abdominale et des symptômes d'irritation péritonéale se développent souvent au plus fort d'une crise et sont impossibles à distinguer d'une perforation d'un organe interne à l'examen physique.

D'autres manifestations incluent une pleurésie aiguë (dans 30 % des cas); une arthrite (dans 25 % des cas), touchant généralement les genoux, les coudes et les hanches; une éruption cutanée érysipélienne sur la partie inférieure des jambes; et un gonflement et une sensibilité du scrotum causés par une inflammation des membranes testiculaires. La péricardite est très rare. Cependant, la fréquence des manifestations pleurales, synoviales et cutanées de la fièvre méditerranéenne familiale varie selon les populations et est moins fréquente aux États-Unis qu'ailleurs.

La complication la plus grave de la fièvre méditerranéenne familiale est l'insuffisance rénale chronique causée par des dépôts amyloïdes dans les reins. Ces dépôts peuvent également se retrouver dans le tube digestif, le foie, la rate, le cœur, les testicules et la thyroïde.

Diagnostics maladie récurrente

Le diagnostic de la fièvre méditerranéenne est essentiellement clinique, mais des méthodes de diagnostic génétique sont désormais disponibles et particulièrement utiles pour examiner les enfants présentant des manifestations cliniques atypiques. Les signes non spécifiques incluent une leucocytose neutrophile, une VS accélérée, une augmentation des taux de protéine C-réactive et de fibrinogène. Une protéinurie quotidienne supérieure à 0,5 g/jour indique le développement d'une amylose rénale. Le diagnostic différentiel est établi avec la porphyrie aiguë intermittente, l'angio-œdème héréditaire avec crises abdominales, la pancréatite récidivante et d'autres fièvres récurrentes héréditaires.

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Traitement maladie récurrente

Bien que les symptômes soient sévères lors des crises aiguës, ils disparaissent rapidement chez la plupart des patients et ceux-ci restent en bonne santé jusqu'à l'épisode suivant. L'utilisation généralisée de la colchicine prophylactique a entraîné une réduction significative de l'incidence de l'amylose et de l'insuffisance rénale qui en résulte.

La dose prophylactique de colchicine est de 0,6 mg par voie orale deux fois par jour (certains patients nécessitent 4 doses, tandis que d'autres peuvent en prendre une seule). Cette dose permet une rémission complète ou une amélioration marquée chez environ 85 % des patients. Chez les patients présentant des crises rares se développant après une période prodromique, la colchicine ne peut être prescrite qu'au moment de l'apparition des premiers symptômes, à la dose de 0,6 mg par voie orale toutes les heures pendant 4 heures, puis toutes les 2 heures pendant 4 heures, puis toutes les 12 heures pendant 48 heures. En règle générale, l'administration de colchicine au plus fort de la crise, même par voie intraveineuse, est inefficace. Pour obtenir un bon effet prophylactique, les enfants ont souvent besoin de doses adultes. La colchicine n'augmente pas le risque d'infertilité et de fausse couche chez les femmes atteintes de fièvre méditerranéenne périodique, et n'augmente pas la fréquence des malformations congénitales chez le fœtus lorsqu'elle est prise par la mère pendant la grossesse.

L'échec de réponse à la colchicine est souvent dû au non-respect du schéma thérapeutique ou de la dose recommandée, mais une corrélation a également été observée entre une faible réponse au traitement par colchicine et de faibles concentrations de colchicine dans les monocytes circulants. L'administration intraveineuse hebdomadaire de colchicine peut réduire la fréquence et la gravité des crises chez les patients qui ne répondent pas aux schémas prophylactiques classiques à base de colchicine. Parmi les alternatives à la colchicine non étudiées figurent l'interféron alpha 3 à 10 millions d'unités par voie sous-cutanée, la prazosine 3 mg par voie orale 3 fois par jour et la thalidomide.

Parfois, des opioïdes peuvent être nécessaires pour soulager la douleur, mais ils doivent être prescrits avec prudence pour éviter la dépendance.

Critères diagnostiques de la fièvre méditerranéenne familiale (maladie périodique)

Principaux critères diagnostiques	Critères diagnostiques supplémentaires
1 Péritonite diffuse et/ou pleurésie périodiques (2 à 3 jours), accompagnées d'un syndrome douloureux intense 2 Fièvre accompagnant la douleur 3 Amylose 4 Effet thérapeutique de la colchicine	5. Crises d'arthrite récurrentes 6. Érythème érysipéloïde 7. Début de la maladie dans la petite enfance ou à la puberté 3. Nationalité 9. Histoire familiale chargée 10. Interventions chirurgicales répétées injustifiées de forme abdominale ou mixte 11. Rémission pendant la grossesse et reprise des crises après l'accouchement

Prévoir

Une complication de cette pathologie est l'amylose (type AA) avec atteinte rénale prédominante. La probabilité de développer une amylose augmente avec les facteurs suivants: présence d'amylose secondaire chez des apparentés, sexe masculin, mutation M694V et homozygotie pour SAA1-6.