Cryoglobulinémie mixte et lésions rénales

La cryoglobulinémie mixte est un type particulier de vascularite systémique des petits vaisseaux caractérisée par le dépôt de cryoglobulines dans la paroi vasculaire et se manifestant le plus souvent par des lésions cutanées sous forme de purpura et de glomérules rénaux.

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Causes cryoglobulinémie mixte

Actuellement, le terme « cryoglobulinémie essentielle » doit être considéré comme conditionnel, car la cause de la cryoglobulinémie mixte est clairement établie: il s’agit d’infections virales. Dans la grande majorité des cas, la cryoglobulinémie est associée au VHC, le rôle d’autres virus (Epstein-Barr, hépatites A et B) étant moins significatif. Chez les patients infectés par le VHC, la fréquence de détection de la cryoglobulinémie varie de 34 à 54 %. Dans la cryoglobulinémie mixte, des marqueurs d’infection par le VHC sont détectés dans le sang dans 63 à 76 % des cas, et dans les cryoprécipités dans 75 à 99 % des cas.

On pense que le VHC stimule la prolifération d'un clone spécifique de lymphocytes B produisant du facteur rhumatoïde polyclonal (IgM) ou monoclonal (IgMic). La liaison de ce dernier, dans le sang ou in situ, aux IgG (dans l'infection par le VHC, les IgG présentent les propriétés des anticorps anti-VHC) conduit à la formation de cryoglobulines de type II, dont le dépôt dans la paroi des petits vaisseaux, notamment les capillaires glomérulaires, s'accompagne de la consommation de composants du complément, induisant des lésions de la paroi vasculaire et le développement d'une inflammation.

Il s'est avéré que le facteur rhumatoïde IgMic monoclonal des cryoglobulines mixtes a la capacité de se lier à la fibronectine de la matrice mésangiale des glomérules, ce qui explique la forte néphritogénicité des cryoglobulines de type II. Des lésions rénales sont observées dans les deux types de cryoglobulinémie mixte, mais trois fois plus souvent dans le type II.

Contrairement au type III, dans lequel les manifestations rénales ne sont pas spécifiques, le type II avec IgMic monoclonal développe une glomérulonéphrite avec des caractéristiques morphologiques particulières, lui permettant d'être considéré comme une variante distincte de la glomérulonéphrite - cryoglobulinémique.

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Pathogénèse

Morphologiquement, la glomérulonéphrite cryoglobulinémique est une variante de la glomérulonéphrite mésangiocapillaire associée presque exclusivement à la cryoglobulinémie mixte de type II. Elle présente des caractéristiques qui la distinguent de la glomérulonéphrite mésangiocapillaire idiopathique de type I et de la néphrite lupique proliférative diffuse. Parmi celles-ci, on peut citer:

• Infiltration massive des glomérules par des leucocytes, principalement des monocytes/macrophages, provoquant une prolifération endocapillaire prononcée.
• Présence de thrombus dits « intraluminaux » dans les capillaires glomérulaires: des dépôts amorphes éosinophiles PAS positifs de taille variable, adjacents à la surface interne de la paroi capillaire et obstruant souvent complètement la lumière des capillaires. L'immunofluorescence a révélé la présence de cryoglobulines identiques aux cryoglobulines circulantes dans la composition de ces dépôts intracapillaires. La microscopie électronique révèle une structure fibrillaire ou microtubulaire de ces dépôts, identique à celle du cryoprécipité obtenu in vitro chez le même patient.
• Membrane basale glomérulaire à double paroi due à l'interposition de monocytes/macrophages entre la membrane basale glomérulaire et les cellules endothéliales ou un matériau membranaire néoformé. La membrane basale glomérulaire à double paroi est plus prononcée dans la glomérulonéphrite cryoglobulinémique que dans la glomérulonéphrite mésangiocapillaire, où elle résulte de l'interposition de cellules mésangiales. Environ 30 % des patients atteints de glomérulonéphrite cryoglobulinémique présentent des signes de vascularite des artères de petit et moyen calibre, caractérisée par une nécrose fibrinoïde et une infiltration monocytaire de la paroi vasculaire. Une vascularite rénale peut survenir en l'absence d'atteinte glomérulaire et est souvent corrélée à la gravité du purpura ou de la vascularite des artères mésentériques.

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Symptômes cryoglobulinémie mixte

Les symptômes de la cryoglobulinémie mixte incluent le développement d'une vascularite cryoglobulinémique, observée chez 50 à 67 % des patients, en moyenne après 15 ans d'infection par le VHC. La vascularite cryoglobulinémique se développe le plus souvent chez les femmes, le plus souvent entre 40 et 50 ans. Les symptômes de la vascularite cryoglobulinémique sont caractérisés par un polymorphisme important. Les plus fréquents sont un purpura palpable sur la peau des membres inférieurs, parfois accompagné d'ulcérations, d'arthralgies, d'un syndrome de Raynaud et d'une polyneuropathie périphérique. Un syndrome de douleurs abdominales (conduisant parfois à des interventions chirurgicales) et une hépatosplénomégalie sont également caractéristiques. Le syndrome de Sjögren et les adénopathies sont moins fréquents.

Lésions rénales dans la cryoglobulinémie mixte

La glomérulonéphrite est la viscérite la plus fréquente, observée chez 35 à 50 % des patients atteints de cryoglobulinémie mixte. Les symptômes de cryoglobulinémie mixte et les lésions rénales apparaissent généralement plusieurs mois ou années après les premiers signes de la maladie (purpura, arthralgies), mais chez certains patients, la glomérulonéphrite s'associe à des symptômes extrarénaux dès le début de la cryoglobulinémie. Dans de rares cas, l'apparition d'une glomérulonéphrite précède d'autres manifestations de cryoglobulinémie mixte (masque néphritique). Le processus rénal se manifeste par un syndrome néphritique aigu chez environ un quart des patients, un syndrome néphrotique chez 20 %, et plus de 50 % présentent un syndrome urinaire modéré, se manifestant par une protéinurie et une érythrocyturie. Chez moins de 5 % des patients, la glomérulonéphrite évolue rapidement dès le début ou se manifeste par une insuffisance rénale aiguë oligurique. Les patients atteints de glomérulonéphrite cryoglobulinémique présentent une hypertension artérielle précoce et, dans la plupart des cas, sévère, dont les complications (infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral) peuvent entraîner le décès des patients.

L'évolution de la glomérulonéphrite dans la cryoglobulinémie mixte est variable. Près d'un tiers des patients, notamment en présence d'un syndrome néphritique aigu, obtiennent une rémission rénale en quelques jours à quelques semaines. Dans la plupart des cas, on observe une évolution stable de la néphrite, avec un syndrome urinaire minimal et une fonction rénale normale. Chez 20 % des patients, la glomérulonéphrite évolue en vagues, avec de fréquentes rechutes du syndrome néphritique aigu, coïncidant généralement avec une exacerbation de la vascularite et une récidive des symptômes extrarénaux. La progression de la glomérulonéphrite cryoglobulinémique avec le développement d'une insuffisance rénale terminale est rarement observée (10 % des cas), généralement chez les patients présentant une cryoglobulinémie constamment élevée ou en augmentation. On pense toutefois que la gravité des lésions rénales dans la vascularite cryoglobulinémique n'est généralement pas corrélée au niveau de cryoglobulinémie, dans l'étude de la NA. Mukhina, LV Kozlovskaya a établi une fréquence élevée de glomérulonéphrite à progression rapide et de syndrome néphrotique avec un taux élevé de cryoglobulines de type II (plus de 1 mg/ml).

Formes

Les cryoglobulines sont des immunoglobulines sériques possédant la propriété de précipitation réversible par le froid. Selon leur composition, il existe trois types de cryoglobulines.

• Les cryoglobulines de type I sont des immunoglobulines monoclonales, principalement de la classe IgM; ce type de cryoglobuline, présent dans le myélome multiple ou la maladie de Waldenström, provoque rarement des lésions rénales.
• Les cryoglobulines de types II et III sont mixtes, car elles sont constituées d'au moins deux immunoglobulines: l'une (IgG polyclonale) agit comme antigène, et l'autre, un anticorps, est une immunoglobuline qui lui est liée (anti-IgG), généralement de classe IgM, active contre le facteur rhumatoïde. Les cryoglobulines de type II contiennent des IgM monoclonales (contenant principalement un type de chaîne légère – k), tandis que celles de type III contiennent des IgM polyclonales (contenant des chaînes légères k et x).

Les cryoglobulinémies mixtes de types II et III peuvent se développer dans de nombreuses maladies infectieuses et auto-immunes; on parle alors de cryoglobulinémie mixte secondaire. Jusqu'à récemment, chez environ 30 % des patients, il était impossible d'établir un lien entre la cryoglobulinémie et une autre pathologie, ce qui a conduit à l'émergence du terme « cryoglobulinémie essentielle ». La cryoglobulinémie essentielle a été décrite par M. Meltzer en 1966 comme un syndrome associant faiblesse générale, purpura et arthralgie (triade de Meltzer) à une cryoglobulinémie de type II.

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Diagnostics cryoglobulinémie mixte

Diagnostic en laboratoire de la cryoglobulinémie mixte

Le diagnostic de cryoglobulinémie mixte repose sur la détection de cryoglobulines dans le sérum sanguin (taux de cryocrite supérieur à 1 %). Le facteur rhumatoïde IgM est souvent détecté à un titre élevé. La vascularite cryoglobulinémique se caractérise par une diminution de l'activité hémolytique totale des composants CH50, C4 et Clq du complément, avec une teneur normale en C3, une diminution typique de la glomérulonéphrite mésangiocapillaire non cryoglobulinémique.

La détection des marqueurs de l’hépatite C dans le sérum sanguin: les anticorps anti-VHC et l’ARN du VHC présente une grande valeur diagnostique.

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Traitement cryoglobulinémie mixte

Pour le traitement de la glomérulonéphrite cryoglobulinémique active (syndrome néphritique et/ou néphrotique aigu avec développement rapide d'une insuffisance rénale), un traitement immunosuppresseur (une combinaison de glucocorticoïdes et de cytostatiques) et une plasmaphérèse (cryophérèse) doivent être prescrits.

• Le traitement de la cryoglobulinémie mixte par glucocorticoïdes commence par l'administration intraveineuse de doses ultra-élevées (1 g de méthylprednisolone) pendant 3 jours, suivie d'une administration orale de prednisolone à raison de 1 mg/kg de poids corporel par jour pendant 4 semaines, après quoi la dose est progressivement réduite jusqu'à une dose d'entretien, maintenue pendant plusieurs mois. Le cyclophosphamide est prescrit à la dose de 2 mg/kg de poids corporel par jour pendant au moins 4 mois ou en traitement pulsé à raison de 800 à 1 000 mg par voie intraveineuse à intervalles de 3 à 4 semaines jusqu'à la disparition des syndromes néphritiques aigus ou néphrotiques. La dose de cyclophosphamide dépend de l'état de la fonction rénale: si la créatinine sanguine est supérieure à 450 μmol/l, elle est réduite de 50 %.
• La plasmaphérèse ou la cryoaphérèse est réalisée 3 fois par semaine pendant 2 à 3 semaines uniquement en association avec un traitement immunosuppresseur actif, ce qui permet d'éviter le développement d'un syndrome de rebond, possible après la fin des procédures en raison d'une augmentation du cryocrite.

Actuellement, l'approche thérapeutique de la vascularite cryoglobulinémique, y compris la glomérulonéphrite, a évolué, facilitée par l'identification d'un lien entre la cryoglobulinémie et l'infection par le VHC. On pense qu'un traitement étiotrope de la cryoglobulinémie mixte, visant à éradiquer le virus, entraînera la disparition de la cryoglobulinémie et des manifestations cliniques de la vascularite qu'elle provoque. À cette fin, il est recommandé de prescrire des interférons alpha en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Il est préférable d'opter pour un traitement à long terme (12 mois) par interféron alpha à la dose de 5 millions d'UI par jour en association avec la ribavirine (1 000-1 200 mg/jour).

Un certain nombre d'études sur l'efficacité des médicaments antiviraux dans la vascularite cryoglobulinémique associée au VHC ont montré qu'ils améliorent l'évolution du processus cutané, conduisent à l'élimination des marqueurs du VHC, à une diminution du taux de cryocrite et à une augmentation du CH-50, mais n'affectent pas l'activité de la glomérulonéphrite et n'empêchent pas sa progression.

De plus, l'effet positif a été de courte durée. L'arrêt du traitement a entraîné des rechutes de virémie et s'est accompagné d'une fréquence élevée d'exacerbations de vascularite cryoglobulinémique dans les 3 à 6 mois suivants. À cet égard, un traitement antiviral est recommandé chez les patients atteints de néphrite cryoglobulinémique associée au VHC avec syndrome urinaire sévère sans dysfonctionnement rénal ou présentant des signes initiaux d'insuffisance rénale. Chez les patients atteints de néphrite cryoglobulinémique active associée au VHC, se manifestant par des syndromes néphritiques ou néphrotiques aigus et une insuffisance rénale rapidement aggravée, un traitement par glucocorticoïdes et cytostatiques en association avec la plasmaphérèse est indiqué.

Prévoir

Il existe 2 groupes de critères pronostiques de la glomérulonéphrite cryoglobulinémique associée au virus de l'hépatite C: cliniques et morphologiques.

• Les facteurs cliniques de pronostic défavorable de la cryoglobulinémie mixte comprennent l'âge supérieur à 50 ans, le sexe masculin, la combinaison d'une infection par le VHB et le VHC, les signes de réplication virale, la cirrhose du foie, le purpura cutané récurrent, l'hypertension artérielle, la concentration de créatinine sanguine supérieure à 130 μmol/l au début de la maladie, l'hypocomplémentémie, le taux de cryocritre supérieur à 10 %.
• Les signes morphologiques de néphrite tels que les thrombus intracapillaires, l'infiltration monocytaire sévère des glomérules et la vascularite aiguë des artères intrarénales sont associés à un pronostic défavorable de cryoglobulinémie mixte.

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