Syndrome de dysrégulation immunitaire, polyendocrinopathies, entéropathies (IPEX)

L'immunodysrégulation, la polyendocrinopathie et l'entéropathie (liées à l'X – IPEX) sont une maladie rare et grave. Elle a été décrite pour la première fois il y a plus de 20 ans dans une grande famille où une transmission liée au sexe a été identifiée.

Pathogénèse du syndrome de dysrégulation immunitaire lié à l'X, de la polyendocrinopathie et de l'entéropathie

Il a été démontré que l'IPEX se développe suite à une altération de la régulation des fonctions des cellules CD4+, se traduisant par une augmentation de l'activité des lymphocytes T et une hyperproduction de cytokines. Le modèle IPEX est la souris « Scurfy » (sf). Chez ces souris, la maladie est liée à l'X et se caractérise par des lésions cutanées, un retard de développement, une anémie progressive, une thrombocytopénie, une leucocytose, une lymphadénopathie, un hypogonadisme, des infections, des diarrhées, des saignements intestinaux, une cachexie et une mort prématurée. Des études immunologiques ont révélé une augmentation de l'activité des cellules CD4+ et une hyperproduction de cytokines (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y et TNF-a). En 2001, une mutation du gène f0xp3 a été détectée chez la souris. Ce gène code pour la protéine scurfin, impliquée dans la régulation de la transcription des gènes.

Le gène f0xp3, responsable du développement de l'IPEX, est localisé en Xp11.23-Xq13.3, à proximité du gène WASP. Il est spécifiquement exprimé par les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+. Des mutations de ce gène ont été identifiées chez des patients atteints d'IPEX.

Normalement, les lymphocytes T et B autoréactifs subissent une élimination rapide au cours de la maturation. Parallèlement aux mécanismes passifs d'autotolérance, les lymphocytes T CD4+ régulateurs (lymphocytes T) participent à ce processus, maintenant l'autotolérance périphérique en supprimant l'activation et la croissance des lymphocytes T autoréactifs. La plupart des lymphocytes T CD4+ expriment constitutionnellement le CD25.

Le gène F0xp3 codant pour la protéine scurfin, qui inhibe la transcription, est spécifiquement exprimé sur les lymphocytes T CD25+ CD4+ du thymus et de sa périphérie. Les lymphocytes T CD25+ CD4+ sont une population de lymphocytes fonctionnellement matures qui reconnaissent un large éventail d'antigènes « auto-immuns » et « étrangers ». L'absence de lymphocytes T dans le thymus entraîne le développement de maladies auto-immunes. Il a été démontré que les lymphocytes T CD25+ CD4+ du sang périphérique expriment f0xp3 et sont capables de supprimer l'activation et la croissance d'autres lymphocytes T. L'activation des lymphocytes T CD25- CD4+ par stimulation du TCR induit l'expression de f0xp3, et les lymphocytes T f0xp3+ CD25- CD4+ ont la même activité suppressive que les lymphocytes T CD25+ CD4+. Les cellules CD25- Tr peuvent devenir CD25+ lors d'une stimulation antigénique.

Symptômes du syndrome de dysrégulation immunitaire lié à l'X, de la polyendocrinopathie et de l'entéropathie

Les principaux symptômes du syndrome de dysrégulation immunitaire lié à l'X, de la polyendocrinopathie et de l'entéropathie sont l'endocrinopathie, l'entéropathie cœliaque négative, l'eczéma et l'anémie hémolytique auto-immune. Les manifestations cliniques se développent généralement en période périnatale ou au cours des premiers mois de vie. Des cas isolés d'apparition tardive d'IPEX (après la première année de vie, voire chez l'adulte) ont été décrits.

Généralement, les premiers symptômes du syndrome de dysrégulation immunitaire lié à l'X, de la polyendocrinopathie et de l'entéropathie sont un diabète de type 1 et une entéropathie, caractérisés par une diarrhée sécrétoire ou un iléus. Chez les patients diabétiques, malgré l'utilisation d'insuline, il est difficile d'atteindre un état d'euglycémie. La cause du diabète dans l'IPEX est la destruction des cellules des îlots due à l'inflammation, et non leur agénésie, comme on le pensait auparavant. La diarrhée apparaît parfois avant le début de l'alimentation et s'aggrave systématiquement avec celle-ci, rendant souvent impossible la nutrition entérale. Le recours à un régime à base d'agliadine est dans la plupart des cas inefficace. La diarrhée s'accompagne souvent de saignements intestinaux.

Les autres symptômes cliniques du syndrome de dysrégulation immunitaire lié à l'X, la polyendocrinopathie et l'entéropathie, surviennent principalement chez les patients de plus de trois ans. Comme mentionné précédemment, ils comprennent l'eczéma (dermatite exfoliative ou atopique), la thrombopénie, l'anémie hémolytique positive à Coombs, la neutropénie auto-immune, les adénopathies et l'hypothyroïdie. Chez les patients non diabétiques, une polyarthrite, un asthme, une rectocolite hémorragique, une glomérulonéphropathie membraneuse et une néphrite interstitielle, une sarcoïdose et une polyneuropathie périphérique se développent souvent.

Les manifestations infectieuses (septicémie, y compris la septicémie associée au cathéter, la péritonite, la pneumonie, l'arthrite septique) ne sont pas toujours une complication du traitement immunosuppresseur. Les principaux agents pathogènes des infections sont Enterococcus et Staphylococcus aureus. Les causes d'une sensibilité accrue aux infections peuvent être un dérèglement immunitaire et/ou une neutropénie. La présence d'entéropathie et de lésions cutanées contribue à l'infection.

Un retard de croissance peut débuter avant la naissance, et la cachexie est une caractéristique fréquente du syndrome IPEX. L'OCA peut avoir plusieurs causes: entéropathie, diabète sucré mal contrôlé, augmentation de la libération de cytokines.

Les causes de décès les plus fréquentes chez les patients sont les hémorragies, la septicémie, la diarrhée incontrôlée et les complications du diabète. Les décès sont souvent associés à la vaccination, aux infections virales et à d'autres effets immunostimulants exogènes.

Résultats de laboratoire du syndrome de dysrégulation immunitaire lié à l'X, de la polyendocrinopathie et de l'entéropathie

Le rapport CD4+/CD8+ des sous-populations de lymphocytes T du sang périphérique est normal chez la plupart des patients. Le nombre de lymphocytes T HLA-DR+ et CD 25+ est augmenté. La réponse proliférative des lymphocytes aux mitogènes est légèrement réduite ou normale. La stimulation des lymphocytes par des mitogènes in vitro entraîne une augmentation de l'expression d'IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 et une diminution de l'expression d'INF-y. Chez la plupart des patients, les concentrations sériques d'immunoglobulines IgA, IgG et IgM sont normales. Seuls quelques cas isolés d'hypogammaglobulinémie, de diminution de la production d'anticorps spécifiques après vaccination et de diminution de l'activité proliférative des lymphocytes T ont été détectés. La concentration d'IgE est augmentée. Une éoinophilie est souvent détectée. Des auto-anticorps sont présents chez la plupart des patients; il s'agit d'anticorps dirigés contre les cellules des îlots pancréatiques, l'insuline, l'acide glutamique décarboxylase (GAD), le muscle lisse, les érythrocytes, l'épithélium intestinal, la gliadine, les antigènes rénaux, les hormones thyroïdiennes et les kératinocytes.

L'examen histologique révèle une atrophie de la muqueuse intestinale, une infiltration de la lamina propria et de la couche sous-muqueuse par des cellules inflammatoires. Une infiltration inflammatoire est présente dans de nombreux organes. Au niveau du pancréas, on observe des foyers d'inflammation et une diminution ou une absence de cellules insulaires; au niveau du foie, on observe une cholestase et une dégénérescence graisseuse; au niveau de la peau, on observe une infiltration par des cellules immunitaires et des modifications caractéristiques de la dysplasie psoriasique; au niveau des reins, on observe une néphrite tubulo - interstitielle, une aplasie tubulaire focale, une glomérulopathie membraneuse et des dépôts immuns granulaires dans les membranes basales des glomérules et des tubules.

Traitement du syndrome de dysrégulation immunitaire lié à l'X, de la polyendocrinopathie et de l'entéropathie

Un traitement immunosuppresseur chronique, incluant la ciclosporine A, le tacrolimus, les corticoïdes, l'infliximab et le rituximab, a un effet positif chez certains patients. L'utilisation à long terme du tacrolimus est limitée en raison de sa toxicité. Dans la plupart des cas, malgré le traitement, la maladie continue de progresser régulièrement.

La transplantation de cellules souches n’a été réalisée que chez quelques patients et les résultats disponibles ne permettent pas de juger de son efficacité dans le syndrome IPEX.