Syndrome de dysrégulation immunitaire, polyendocrinopathie, entéropathie (IPEX)

Le syndrome de dysrégulation immunitaire lié à l'X, la polyendocrinopathie et l'entéropathie (immunodysregiillation, polyendocrinopathie et entéropathie, liée à l'X - IPEX) est une maladie grave rare. Pour la première fois il a été décrit il y a plus de 20 ans dans une famille nombreuse, où l'héritage lié au sexe a été révélé.

Pathogenèse du syndrome de dysrégulation immunitaire lié à l'X, polyendocrinopathie et entéropathie

Il a été montré que IPEX se développe en raison de dysrégulation des fonctions CD4 + cellules en augmentant l'activité des lymphocytes T et la tsitokinon de surproduction. Le modèle IPEX est la souris "Scurfy" (sf). La maladie est en eux et se caractérise liée au chromosome X par des lésions cutanées, retard de développement, l'anémie progressive, thrombocytopénie, leucocytose, lymphadénopathie, hypogonadisme, infections, diarrhée, saignements gastro-intestinaux, la cachexie et la mort précoce. Lorsque des études immunologiques ont révélé une activité accrue des cellules CD4 + qui hyperproduction de cytokines (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, et le TNF-a). En 2001, les souris du gène f0хр3 ont été détectées chez la souris. Ce gène code une protéine - scurfin, impliquée dans la régulation de la transcription génique.

Le gène f0xp3 responsable du développement d'IPEX est cartographié à Xp11.23-Xq13.3 près du gène WASP. Il est spécifiquement exprimé par les cellules T régulatrices CD4 + CD25 +. Chez les patients avec IPEX, des mutations de ce gène ont été identifiées.

Normalement, les cellules T et B autoréactives subissent une élimination par ondulation pendant la maturation. En plus des mécanismes passifs d'autotolérance, les cellules T CD4 + régulatrices (cellules Tia), qui supportent l'autotolérance périphérique, suppriment l'activation et l'expansion des lymphocytes T autoréactifs dans ce processus. La plupart des cellules CD4 + Tr expriment formellement CD25.

Le gène f0xp3 codant pour une protéine scurfin inhibant la transcription est spécifiquement exprimé sur les cellules CD25 + CD4 + dans le thymus et la périphérie. Les cellules CD25 + CD4 + Tr sont une population de lymphocytes fonctionnellement matures qui reconnaissent une large gamme d'antigènes "propres" et "étrangers". L'absence de Tr dans le thymus entraîne le développement de maladies auto-immunes. Il est montré que les lymphocytes T du sang périphérique CD25 + CD4 + expriment f0xp3 et sont capables de supprimer l'activation et l'expansion d'autres cellules T. L'activation des cellules CD25-T CD4 + par le biais de la stimulation du TCR induit l'expression f0xp3, un f0xp3 + CD25 lymphocytes T CD4 + ont une activité suppressive de même que CD25 + CD4 + TrLes cellules CD25-Tr peuvent devenir CD25 + après stimulation par un antigène.

Les symptômes du syndrome lié à l'X du dérèglement immunitaire, de la polyendocrinopathie et de l'entéropathie

Les principaux symptômes de dysrégulation immunitaire liée au chromosome X de syndrome, et poliendokrinopatii sont edokrinopatii entéropathie, une maladie coeliaque entéropathie négatif, l'eczéma, l'anémie hémolytique auto-immune. Les manifestations cliniques se développent, en général, pendant la période périnatale ou les premiers mois de la vie. Des cas uniques d'apparition tardive d'IPEX (après la première année de vie et même chez les adultes) sont décrits.

Typiquement, les premiers symptômes du syndrome lié à l'X de dérèglement immunitaire, de polyendocrinopathie et d'entéropathie sont le diabète de type 1 et l'entéropathie, représentée par une diarrhée sécrétoire ou un iléus. Chez les patients diabétiques, malgré l'utilisation de l'insuline, il est difficile d'obtenir l'euglycémie. La cause du diabète dans IPEX est la destruction des cellules des îlots due à l'inflammation, et non leur agénésie, comme on le pensait auparavant. La diarrhée se développe parfois avant le début de l'alimentation, et augmente toujours dans le contexte de l'alimentation, ce qui conduit souvent à l'incapacité d'utiliser la nutrition entérale. L'utilisation du régime aglyadine est dans la plupart des cas inefficace. Souvent, la diarrhée s'accompagne de saignements intestinaux.

D'autres symptômes cliniques du syndrome de dérégulation immunitaire lié à l'X, de polyendocrinopathie et d'entéropathie se manifestent principalement chez les patients de plus de trois ans. Comme nous l'avons indiqué ci-dessus, ils comprennent l'eczéma (dermatite atopique exfoliative ou), thrombocytopénie, anémie hémolytique Coombs positif, neutropénie auto-immune, lymphadénopathie, hypothyroïdie. Chez les patients ne souffrant pas de diabète développent souvent l'arthrite, l'asthme, la colite ulcéreuse, membranoenaya glomerulonefropatiya et néphrite interstitielle, sarkoidoe, polyneuropathie périphérique.

Les manifestations infectieuses (sepsis, y compris les cathéters associés, la péritonite, la pneumonie, l'arthrite septique) ne sont pas toujours une complication de la thérapie immunosuppressive. Les principaux agents pathogènes des infections sont l'entérocoque et le staphylocoque doré. Les causes d'une propension accrue aux infections peuvent être un dérèglement immunitaire et / ou une neutropénie. La présence d'entéropathie et de lésions cutanées contribue à l'infection.

Le retard de croissance peut commencer en prénatal, et la cachexie est un symptôme commun du syndrome IPEX. Oka se développe pour plusieurs raisons: entéropathie, diabète mal contrôlé, libération accrue de cytokines.

Les causes les plus fréquentes de décès des patients sont les saignements, la septicémie, la diarrhée incontrôlée et les complications du diabète. Les issues fatales sont souvent associées à la vaccination, aux infections virales et à d'autres effets immunostimulants exogènes.

Indices de laboratoire du syndrome lié au chromosome X du dérèglement immunitaire, de la polyendocrinopathie et de l'entéropathie

Le rapport des cellules CD4 + / CD8 + sous-populations de lymphocytes T dans le sang périphérique de la normale chez la plupart des patients. La quantité de cellules T HLA-DR + et CD25 + est augmentée. La réponse proliférative des lymphocytes aux mitogènes est légèrement réduite ou normale. La stimulation des lymphocytes par des mitogenes in vitro conduit à une expression accrue de IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 et une diminution de l'expression d'INF-y. Dans la plupart des patients, la concentration de sérum immunoglobuline IgA, IgG et IgM normale, seulement dans des cas rares révélé hypogammaglobulinémie, une diminution de la production d'anticorps spécifiques après vaccination, et réduit l'activité proliférative des cellules T. La concentration d'IgE est augmentée. L'éoénophilie est souvent détectée. Les auto-anticorps sont trouvés dans la plupart des patients, cet anticorps à des cellules d'îlots du pancréas, l'insuline dekarboksilzze l'acide glutamique (acide glutamique décarboxylase - GAD), le muscle lisse, les erythrocytes, l'épithélium intestinal, la gliadine, des antigènes du rein, l'hormone thyroïdienne, les kératinocytes.

L'examen histologique révèle une atrophie de la muqueuse intestinale, l'infiltration de sa propre plaque et de la couche sous-muqueuse avec des cellules inflammatoires. L'infiltration inflammatoire est présente dans de nombreux organes. Dans le pancréas - foyers d'inflammation et diminution du nombre ou de l'absence de cellules d'îlots; dans le foie - cholestase et dégénérescence graisseuse; dans la peau - infiltration par les cellules immunitaires et changements caractéristiques de la dysplasie psoriasique; dans les reins - néphrite tubulo-interstitielle, aplasie tubulaire focale, glomérulopathie membraneuse et dépôts immunitaires granulaires dans les membranes basales des glomérules et des tubules.

Traitement du syndrome de dysrégulation immunitaire lié à l'X, polyendocrinopathie et entéropathie

La thérapie immunosuppressive constante, y compris la cyclosporine A, le tacrolimus, les corticostéroïdes, l'infliximab et le rituximab, a un effet positif chez certains patients. L'utilisation à long terme du tacrolimus est limitée en raison de la toxicité. Dans la plupart des cas, malgré le traitement, la maladie continue de progresser régulièrement.

La greffe de cellules souches a été réalisée chez quelques patients seulement, et les résultats disponibles ne permettent pas de juger de son efficacité dans le syndrome IREH.