Neutropénies congénitales

La neutropénie est définie comme une diminution du nombre de neutrophiles circulants dans le sang périphérique en dessous de 1 500/mL (chez les enfants âgés de 2 semaines à 1 an, la limite inférieure de la norme est de 1 000/mL). Une diminution du nombre de neutrophiles à moins de 1 000/mL est considérée comme une neutropénie légère; 500 à 1 000/mL est considérée comme modérée; moins de 500 est considérée comme une neutropénie sévère (agranulocytose).

On distingue la neutropénie congénitale et acquise.

Les principales formes de neutropénie congénitale comprennent deux maladies rares associées à un défaut primaire de production de neutrophiles: la neutropénie congénitale sévère (NCS) et la neutropénie cyclique (NC). Les résultats des études de génétique moléculaire menées au cours de la dernière décennie indiquent une anomalie génétique commune à ces deux maladies.

Neutropénie congénitale sévère

Pathogénèse

La neutropénie congénitale sévère est un syndrome génétiquement hétérogène à transmission autosomique dominante. Les deux sexes sont touchés avec la même fréquence. L'anomalie génétique la plus fréquente chez les patients atteints de neutropénie congénitale sévère est une mutation du gène ELA2 (localisé sur le chromosome 19 p13.3), codant pour l'élastase neutrophile ELA-2. Des mutations de ce gène sont également détectées dans la neutropénie cyclique. Dans la neutropénie congénitale sévère, les mutations se produisent sur toute la longueur du gène BLA2. Le criblage moléculaire du gène ELA2 chez les patients a révélé une trentaine de mutations différentes. L'élastase neutrophile, une protéase xérine, est contenue dans les granules primaires des neutrophiles et est synthétisée au stade promyélocyte. Le rôle exact de cette enzyme reste flou, mais il est suggéré que les promyélocytes porteurs d'une élastase neutrophile mutante subissent une apoptose accélérée dans la moelle osseuse.

De plus, dans de rares cas de SCN, des mutations des gènes GFII (facteur d'activation de l'élastase des neutrophiles) et 6-CSFR codant pour le récepteur du G-CSF sont détectées. Syndrome de Kostmann

Le syndrome de Kostmann est une variante du SCN qui est héritée de manière autosomique récessive.

En 1956, R. Kostmann fut l'un des premiers à décrire un cas d'agranulocytose congénitale chez six enfants issus d'un mariage consanguin, au sein d'une famille suédoise dont la transmission autosomique récessive était traçable. Chez tous les patients, la neutropénie était associée à un blocage de la myélopoïèse au stade promyélocyte. En 1975, dix autres cas furent décrits en Suède. À ce jour, on ne connaît qu'un seul représentant survivant de la « famille Kostmann », dont cinq autres enfants sont nés après 1975.

Neutropénie liée à l'X (XLN)

Plusieurs cas de neutropénie liée à l'X ont été décrits dans la littérature. Deux de ces patients présentaient une mutation du gène WASP, un gène affecté chez les patients atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich. Il est intéressant de noter que malgré des mutations du même gène, les patients atteints de XLN ne présentent pas de thrombopénie ni d'autres caractéristiques du syndrome de Wiskott-Aldrich. On suppose que la mutation du gène XLIM entraîne une activation permanente de la protéine WASP. Cependant, la pathogénèse de la neutropénie elle-même est inconnue.

Symptômes de la neutropénie liée à l'X

Les premiers signes de neutropénie congénitale sévère apparaissent dès les premiers mois de vie. En période néonatale, des épisodes de fièvre non motivée, des foyers locaux d'infection bactérienne de la peau et du tissu sous-cutané, une cicatrisation prolongée de la plaie ombilicale et une omphalite purulente peuvent être observés. Une lymphadénite et une hépatosplénomégalie sont également observées. Une manifestation typique de la maladie est une stomatite ulcéreuse sévère et récurrente et une gingivite. Les patients souffrent d'otites purulentes, d'infections respiratoires sévères, de pneumonies récurrentes, d'abcès pulmonaires, d'infections urinaires et d'infections gastro-intestinales. Sans traitement adéquat, des processus septiques sévères, une septicémie, des abcès hépatiques et une péritonite se développent. Les agents pathogènes typiques comprennent diverses souches de Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli et Clostridia. Outre les manifestations infectieuses, un retard de croissance et de développement physique est possible.

Les analyses sanguines réalisées dès les premiers mois de vie révèlent une neutronépinéphrose profonde. Dans la plupart des cas, le nombre de neutrophiles ne dépasse pas 200/mL, même en cas d'infection grave. Une monocytose, une augmentation du nombre de plaquettes et une légère anémie sont généralement observées. La numération leucocytaire totale est souvent normale en raison de la monocytose. Le protéinogramme montre une hypergammaglobulinémie, et le taux de complément est normal dans la plupart des cas. Aucun anticorps antineutrophile n'est détecté. Lors de l'étude de la fonction phagocytaire des neutrophiles, les indices du métabolisme des superoxydes sont proches de la normale, et la capacité d'absorption et de digestion n'est pas altérée. Contrairement aux donneurs sains, les neutrophiles des patients expriment CD64+ (récepteur FcyR1), tandis que l'expression du récepteur CD16+ FcyIII est réduite. La réponse à l'IL-8 est également réduite.

Lors de l'examen de la moelle osseuse dans un contexte d'hyperplasie myéloïde, on observe une augmentation du nombre de myéloblastes, une interruption de la maturation des promyélocytes et une éosinophilie fréquente. L'examen cytogénétique révèle un caryotype normal des cellules de la moelle osseuse.

Tous les patients atteints de neutropénie aiguë myéloïde présentent un risque élevé de développer un syndrome myélodysplasique et une leucémie aiguë myéloïde, mais le lien entre ces complications et le traitement par G-CSF reste flou. Selon le registre français, qui inclut plus de 350 patients atteints de neutropénie congénitale sévère, le taux de transformation en leucémie aiguë myéloïde est d'environ 2 % par an. Dans ce groupe de patients, aucune relation n'a été observée entre la transformation maligne de la maladie et l'âge, le sexe, la durée du traitement ou la dose de G-CSF.

Ces données indiquent la nécessité d’une surveillance continue des patients, comprenant un examen clinique régulier, une surveillance des paramètres de laboratoire et des myélogrammes au moins une fois par an.

Traitement de la neutropénie liée à l'X

Les résultats des essais cliniques utilisant des glucocorticoïdes, des androgènes, des préparations de lithium et des immunoglobulines intraveineuses ont montré leur inefficacité. Les préparations à base de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), utilisées depuis la fin des années 1980, ont significativement amélioré l'évolution de la maladie chez la plupart des patients. La dose quotidienne initiale est généralement de 3 à 5 µg/kg, puis la dose et la fréquence d'administration efficaces sont sélectionnées. Dans certains cas, une augmentation significative de la dose est nécessaire, jusqu'à 100 µg/kg par jour ou plus. Les observations à long terme des patients traités par G-CSF montrent qu'ils ne présentent pas de diminution de l'efficacité du traitement associée à la formation d'anticorps ni à une déplétion médullaire. Parmi les effets secondaires, le plus fréquent est le syndrome pseudo-grippal; environ 5 % des patients développent une thrombopénie légère ou modérée. Cependant, dans certains cas, le traitement par G-CSF est inefficace. De tels cas justifient une greffe de moelle osseuse et de cellules souches périphériques.

Un élément important du traitement du patient est une thérapie antibactérienne adéquate, prescrite, entre autres, à titre prophylactique.

Prévision

L'évolution de la maladie est grave; sans traitement adéquat, la plupart des patients meurent à un jeune âge, le taux de mortalité atteint 70 %.

Neutropénie cyclique

La neutropénie cyclique est également une maladie rare, caractérisée par une diminution significative (moins de 200/mL) du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, survenant à une fréquence d'environ 3 semaines. Sa fréquence dans la population est d'environ 1 à 2 cas pour 1 million. Les deux sexes sont touchés avec la même fréquence.

Pathogénèse de la neutropénie cyclique

La maladie survient de façon sporadique ou présente un mode de transmission autosomique dominant. Comme mentionné précédemment, elle est due à une mutation du gène ELA2. Dans les cas sporadiques de neutropénie cyclique, les mutations sont généralement localisées dans l'intron 4 du gène. L'apoptose accélérée des précurseurs des neutrophiles, plus prononcée dans la NCS, est une caractéristique courante de ces maladies.

De nombreux aspects de la physiopathologie de ces maladies restent flous. En particulier, il n'existe aucune explication précise du caractère cyclique de la neutropénie. Il est possible qu'un tel caractère cyclique soit observé en cas d'accélération modérée de l'apoptose, sans perte significative de précurseurs, comme c'est le cas dans le SCN. Ainsi, les différents phénotypes de ces maladies pourraient dépendre de mutations spécifiques déterminant le taux d'apoptose des précurseurs myéloïdes.

On ne sait pas exactement pourquoi la transformation en LAM se produit uniquement en cas de neutropénie congénitale sévère. Il est possible qu'en réponse à la perte importante de myélocytes dans la moelle osseuse des patients atteints de NCS, il y ait une libération plus intense de cellules souches, plus sensibles à la transformation leucémique.

Symptômes de la neutropénie cyclique

Comparée à la neutropénie congénitale sévère, la neutropénie cyclique évolue plus favorablement. Les premiers signes de la maladie apparaissent dès la première année de vie. Le tableau clinique est caractérisé par des infections bactériennes récurrentes de localisations diverses, avec une certaine périodicité. La périodicité est de 14 à 36 jours, et chez 70 % des patients, elle est de 21 jours. Les épisodes de neutropénie durent généralement de 3 à 10 jours, après quoi le nombre de neutrophiles revient à des valeurs normales ou inférieures à la normale. Au cours de la neutropénie, le nombre de monocytes augmente. Des lésions infectieuses et inflammatoires de la peau, des tissus profonds, une lymphadénite et une paraproctite surviennent chez les patients atteints de fièvre fébrile. Des lésions ulcéreuses sévères du parodonte, une stomatite aphteuse, une glossite et une gingivite se développent. Diverses parties des voies respiratoires sont également atteintes, et les otites récidivent. Parmi les agents étiologiquement significatifs, on trouve: la flore pyogène, les agents pathogènes d'infections opportunistes, les champignons. La plus grande menace pour la vie est la bactériémie anaérobie causée par Clostridium spp., qui est la cause d'entérocolite destructrice et de péritonite.

Traitement de la neutropénie cyclique

La plupart des cas de neutropénie cyclique répondent au traitement par G-CSF, administré à la dose de 2 à 3 µg/kg par jour, quotidiennement ou tous les deux jours (chez certains patients, deux fois par semaine). L'administration de G-CSF n'affecte pas la cyclicité de la maladie, mais peut réduire la durée des épisodes neutralisants et la gravité de la neutropénie.

Contrairement aux patients atteints de neutropénie congénitale sévère, la transformation de la maladie en LAM n’a pas été observée.

Outre les formes décrites de neutropénie congénitale sévère, il existe un grand nombre de syndromes congénitaux, dont l'une des manifestations est la neutropénie.

Syndromes congénitaux sélectionnés associés à la neutropénie

Syndrome	Type d'héritage	Gène	Tableau clinique
Syndrome de Giler IgM (HIGM1)	HS	Gр39	Déficit immunitaire combiné, neutropénie de gravité variable (des formes cycliques sont connues)
Genèse de l'ADN réticulaire		Inconnu	Déficit immunitaire combiné, neutropénie, anémie
Syndrome WHIM	RA	CXCR4	Hypogammaglobupinémie, neutropénie, verrues, infections bactériennes récurrentes
Syndrome de Chediak-Higashi	RA	LYST	Neutropénie, albinisme, granules cytoplasmiques géants, infiltration lymphohistiocytaire, thrombocytopénie, dysfonctionnement des cellules NK
Syndrome de Shwachman-Damond (Schwachmann - Diamant)	RA		Neutropénie, anémie aplasique, anomalies squelettiques, retard de croissance, insuffisance pancréatique
Syndrome de Barth	HS	TAZ	Neutropénie, souvent cyclique, cardiomyopathie, acidurie ammoniacale
Dysmorphie du syndrome de Cohen	RA	COH1	Neutropénie, retard mental,

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