Défauts d'adhésion des leucocytes

L'adhésion entre les leucocytes et l'endothélium, les autres leucocytes et les bactéries est nécessaire à l'exécution des principales fonctions phagocytaires: déplacement vers le site d'infection, communication intercellulaire et formation de la réaction inflammatoire. Les principales molécules d'adhésion comprennent les sélectines et les intégrines. Des défauts des molécules d'adhésion elles-mêmes ou des protéines impliquées dans la transmission du signal entraînent des anomalies marquées de la réponse anti-infectieuse des phagocytes. Plusieurs défauts similaires ont été décrits ces dernières années, mais le premier de ceux décrits dans ce groupe, et le plus typique dans ses manifestations cliniques, est le défaut d'adhésion leucocytaire de type I.

Pathogénèse des défauts d'adhésion des leucocytes

La LAD I est une maladie autosomique récessive causée par une mutation du gène CD18, la chaîne commune de la famille des intégrines bêta-2. Ce gène, appelé ITGB2, est situé sur le bras long du chromosome 21. Les intégrines sont des protéines transmembranaires présentes à la surface de tous les leucocytes. Elles sont nécessaires à l'adhérence étroite des leucocytes (principalement les neutrophiles) à l'endothélium et à leur migration transendothéliale ultérieure vers le site d'infection. Un défaut de la chaîne bêta des intégrines CD18 entraîne une absence d'expression du récepteur dans son intégralité, ce qui entraîne une migration inadéquate des neutrophiles.

Symptômes des défauts d'adhésion des leucocytes

À ce jour, plus de 600 cas de la maladie ont été décrits. Les infections touchent principalement la peau et les muqueuses. Les patients présentent des abcès pararectaux, des pyodermites, des otites, des stomatites ulcéreuses, des gingivites et des parodontites, entraînant la perte des dents. Ils souffrent également d'infections respiratoires, de méningites aseptiques et de sepsis. La première manifestation de la maladie est souvent la perte tardive du moignon du cordon ombilical (plus de 21 jours) et une omphalite. Les infections superficielles entraînent souvent une nécrose, caractérisée par l'absence de pus et une neutrophilie périphérique prononcée. Des lésions ulcéreuses chroniques, persistantes et non cicatrisantes, se forment souvent. Les principaux agents pathogènes sont S. aureus et les bactéries Gram-négatives. Certains patients présentent des infections fongiques sévères. La fréquence des infections virales n'est pas augmentée.

Les manifestations cliniques sont significativement moins sévères chez les patients porteurs de certaines mutations faux-sens, qui présentent une faible expression de CD18 (2,5 à 10 %). Ces patients sont généralement diagnostiqués plus tard et peuvent ne pas souffrir d'infections potentiellement mortelles. Cependant, même dans les cas légers, une leucocytose, une mauvaise cicatrisation et une maladie parodontale sévère sont observées.

Les porteurs de mutations ont une expression de CD18 de 50 %, ce qui n’est pas cliniquement évident.

Diagnostic des défauts d'adhésion des leucocytes

Le signe pathognomonique de la maladie est une leucocytose (15-160 x 109 ^/ l) avec 50-90 % de neutrophiles. Les tests fonctionnels révèlent des troubles de la migration des neutrophiles (fenêtre cutanée), de l'adhérence des granulocytes au plastique, au verre, au nylon, etc., ainsi qu'une diminution significative de la phagocytose dépendante du complément. Les autres tests fonctionnels des neutrophiles sont généralement normaux.

L'examen cytométrique en flux des neutrophiles révèle l'absence ou une réduction significative de l'expression de CD18 et des molécules associées CD11a, CD11b et CD11c sur les neutrophiles et d'autres leucocytes. Cependant, plusieurs cas d'expression normale de CD18 en présence de son dysfonctionnement complet ont été décrits.

Traitement des défauts d'adhésion des leucocytes

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est le traitement de choix. De plus, les patients atteints du syndrome de LAD, au moins de type I, constituent, dans une certaine mesure, des candidats idéaux à la transplantation, car les molécules d'adhésion jouent un rôle clé dans le rejet du greffon. Par conséquent, un défaut dans ces molécules complique le rejet du greffon et garantit sa prise. La compréhension de la nature du syndrome de LAD I a conduit, au début des années 1990, au développement d'une prophylaxie pharmacologique du rejet par anticorps monoclonaux (AcM) anti-LFA1, une méthode qui s'est avérée efficace chez les patients présentant diverses indications de greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ainsi, l'introduction d'AcM anti-LFAl entraîne un défaut d'adhésion artificiel, c'est-à-dire qu'elle « imite » le syndrome de LAD chez le patient, réduisant ainsi le risque de rejet. Cette méthode est particulièrement efficace chez les patients présentant un risque de rejet a priori élevé, par exemple dans les lymphohistiocytes hémophagocytaires. Outre la GCSH, une approche thérapeutique des patients atteints de LAD consiste à lutter contre les infections nécessitant une antibiothérapie précoce et massive. Le traitement antibactérien préventif ne réduit pas significativement l’incidence des infections.

La thérapie génique n’a pas réussi chez deux patients.

Prévision

Sans greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), 75 % des enfants atteints d’une LAD I sévère ne survivent pas au-delà de 5 ans.

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