Lymphome lymphoplasmocytaire à cellules B de Waldenström

Maladie lymphoproliférative maligne (immunoproliférative), le lymphome lymphoplasmocytaire ou macroglobulinémie de Waldenström est une tumeur cellulaire des petits lymphocytes B, qui assurent les fonctions protectrices du système lymphatique et l'immunité humorale de l'organisme. Le diagnostic ne doit être posé qu'après exclusion de tous les autres lymphomes à petites cellules B. La macroglobulinémie de Waldenström a été décrite en 1944 par Jan G. Waldenström, qui a signalé des manifestations inhabituelles de saignements lymphadénopathiques, d'anémie, d'augmentation de la vitesse de sédimentation, d'hyperviscosité et d'hypergammaglobulinémie chez deux patients. [ 1 ], [ 2 ]

Épidémiologie

Ce type de lymphome est une hémopathie maligne rare et lente, et les statistiques cliniques estiment son taux de détection dans ce groupe de maladies à environ 2 %. De plus, on compte près de deux fois plus de patients masculins que féminins.

Selon certaines données, l’incidence des cas annuels de lymphome lymphoplasmocytaire dans les pays européens est d’un sur 102 000 personnes, et aux États-Unis d’un sur 260 000. [ 3 ]

Causes lymphome lymphoplasmocytaire

À ce jour, l'étiologie de la plupart des maladies oncologiques reste inconnue, mais les recherches sur les bases génétiques de certaines d'entre elles se poursuivent. En étudiant les causes des maladies malignes des plasmocytes, notamment le lymphome lymphoplasmocytaire à cellules B ( macroglobulinémie de Waldenström ), les chercheurs ont découvert un lien entre la prolifération pathologique (division cellulaire) des lymphocytes B à un stade tardif de leur différenciation et la présence de certaines anomalies moléculaires géniques qui altèrent les fonctions cellulaires fondamentales.

Chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, des modifications de certains gènes ont été identifiées - des mutations somatiques, c'est-à-dire affectant uniquement les tissus avec des dommages aux gènes d'une population clonale distincte de cellules et formant des variantes de leur génome, qui conduisent à des troubles cycliques et structurels au niveau cellulaire.

Il s'agit tout d'abord de mutations somatiques des gènes MYD88 (L265P) et CXCR4, codant pour une protéine cytosolique importante pour la réponse immunitaire innée et adaptative: en tant qu'adaptateur, elle assure la transmission des signaux du médiateur pro-inflammatoire IL-1 (interleukine-1) et des cellules réceptrices de type Toll qui activent la réponse immunitaire. Suite à cette mutation somatique, des anomalies apparaissent dans la chaîne polypeptidique de la molécule de cette protéine, sa base structurelle. [ 4 ]

Facteurs de risque

Outre les facteurs de risque généraux (exposition à des niveaux élevés de rayonnement, à des produits chimiques cancérigènes, etc.), les éléments suivants sont considérés comme des facteurs prédictifs d’une probabilité accrue de développer une macroglobulinémie de Waldenström en tant que maladie lymphoproliférative de bas grade:

• vieillesse (plus de 65 ans);
• la présence de parents atteints de ce diagnostic, ainsi que d’un lymphome non hodgkinien à cellules B ou d’une leucémie lymphoïde chronique;
• hépatite C chronique;
• antécédents de gammapathie monoclonale bénigne, une maladie hématologique idiopathique dont l’essence est la production de gammaglobulines de type M anormalement altérées par les plasmocytes lymphocytaires;
• maladies auto-immunes, en particulier le syndrome de Sjögren.

Pathogénèse

Au contact d'un antigène ou d'une stimulation par les lymphocytes T, certains lymphocytes B se transforment en plasmocytes – plasmocytes lymphocytaires, qui, après certaines transformations, commencent à produire des protéines globulaires protectrices, c'est-à-dire des gammaglobulines (immunoglobulines ou anticorps).

La pathogénèse du lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström implique une hyperprolifération des lymphocytes B, un excès de clones de plasmocytes lymphocytaires et une production excessive d'immunoglobuline M (IgM), également appelée immunoglobuline monoclonale ou protéine M, dans le sang. Il s'agit du principal anticorps, de poids moléculaire élevé et de structure pentamérique, produit lors de l'attaque initiale contre des antigènes bactériens ou viraux spécifiques. [ 5 ]

Presque tous les symptômes de cette maladie sont associés à des manifestations de l'activité de la protéine M, qui peuvent perturber les propriétés rhéologiques du sang, augmenter sa viscosité; pénétrer les tissus lymphoïdes et myéloïdes de la moelle osseuse, s'accumuler dans les tissus lymphoïdes périphériques (avec formation de néoplasmes à croissance lente capables d'exercer une pression sur les organes environnants, les fibres nerveuses ou les vaisseaux sanguins).

Bien que la leucémie lymphoïde chronique, la macroglobulinémie de Waldenström ou lymphome lymphoplasmocytaire et le myélome multiple soient des maladies distinctes, elles impliquent toutes une prolifération accrue des lymphocytes B.

Symptômes lymphome lymphoplasmocytaire

Les premiers signes de la maladie ne sont pas spécifiques et peuvent inclure une faiblesse et une fatigue accrue (dues au développement d'une anémie normochrome), une perte de poids, un essoufflement, une hyperhidrose nocturne et une fièvre subfébrile récurrente.

De plus, au stade initial de la maladie, il y a une perturbation de la sensibilité des mains et des pieds, une neuropathie périphérique (engourdissement ou picotements dans les pieds et les jambes) se produit, de petites hémorragies focales des capillaires cutanés (purpura) apparaissent, ainsi que de l'urticaire au froid (en raison de la formation et de l'agrégation de protéines cryoglobulines anormales dans le sérum sanguin).

Les symptômes associés au syndrome d'hyperviscosité comprennent des maux de tête et des étourdissements, des lésions rétiniennes et une perte de vision, des acouphènes et une perte auditive, des crampes, des douleurs musculaires, de l'hypertension artérielle, des saignements de nez spontanés et des saignements des gencives. Les femmes peuvent également présenter des saignements utérins.

On a également observé: une adénopathie; une splénomégalie; une insuffisance cardiaque avec cardialgie et troubles du rythme cardiaque. Bien que l’infiltration viscérale soit rare, l’estomac et les intestins peuvent être touchés, avec apparition de diarrhée (souvent accompagnée de selles grasses). [ 6 ], [ 7 ]

Formes

La classification 2017 de l'Organisation mondiale de la santé des tumeurs des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes établit quatre critères diagnostiques pour la macroglobulinémie de Waldenström, notamment:

• Présence d'une gammapathie monoclonale IgM
• Infiltration de la moelle osseuse par de petits lymphocytes montrant une différenciation plasmocytoïde ou plasmocytaire
• Infiltration de moelle osseuse avec structure intertrabéculaire
• Immunophénotype compatible avec la macroglobulinémie de Waldenström, qui comprend les IgM+ de surface, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5 variable, CD10-, CD23-, CD103- et CD108-

Complications et conséquences

Les patients atteints d'un lymphome lymphoplasmocytaire développent des complications et des conséquences sous la forme de:

• diminution de l'immunité;
• insuffisance de la moelle osseuse avec perturbation de ses fonctions hématopoïétiques et développement d’une anémie;
• déficit en éléments figurés du sang tels que les érythrocytes, les leucocytes, les plaquettes;
• lésions du tractus gastro-intestinal avec diarrhée chronique et altération de l'absorption intestinale (syndrome de malabsorption);
• inflammation des parois des vaisseaux sanguins (vascularite immunitaire complexe);
• fragilité osseuse accrue (ostéoporose);
• déficiences visuelles et auditives;
• amylose secondaire des organes internes;
• progression vers une hémoblastose paraprotéinémique sous forme de myélome multiple;
• transformation en un type de lymphome hautement malin – le lymphome diffus à grandes cellules B.

Diagnostics lymphome lymphoplasmocytaire

Le diagnostic du lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström est généralement difficile en raison de l'absence de modifications morphologiques, immunophénotypiques ou chromosomiques spécifiques. Cette déficience rend la différenciation de cette maladie des autres lymphomes à petites cellules B une question d'exclusion.[ 8 ]

En plus de l'évaluation des symptômes existants, pour diagnostiquer le lymphome lymphoplasmocytaire, un test sanguin général et biochimique, un coagulogramme, une immunoélectrophorèse des protéines sanguines avec détermination du taux d'immunoglobuline M dans le sang et un test d'urine général sont nécessaires. [ 9 ]

Une biopsie de moelle osseuse est nécessaire, pour laquelle une ponction de moelle osseuse est réalisée.

Des diagnostics instrumentaux sont réalisés: échographie des ganglions lymphatiques et de la rate, radiographie des os, scanner de la cavité thoracique et abdominale, ophtalmoscopie.

Diagnostic différentiel

Le lymphome lymphoplasmocytaire est considéré comme un diagnostic d'exclusion, c'est pourquoi un diagnostic différentiel est réalisé avec la leucémie lymphoïde chronique à cellules B, le myélome multiple, le lymphome folliculaire, divers sous-types de lymphome non hodgkinien, le plasmocytome, la plasmocytose réactive, l'hyperplasie lymphoïde angiofolliculaire (maladie de Castleman), etc.

Traitement lymphome lymphoplasmocytaire

Il convient de garder à l'esprit que la macroglobulinémie de Waldenström ou lymphome lymphoplasmocytaire peut être asymptomatique pendant de nombreuses années et être diagnostiquée avec une augmentation du taux de protéine M dans le sang.

En l’absence de symptômes, une surveillance active est réalisée avec des examens et des tests réguliers.

En fonction des symptômes existants et des résultats des tests de laboratoire, une décision est prise de commencer le traitement, qui dépend de nombreux facteurs (par exemple, l'âge, la progression de la maladie, etc.).

Selon le protocole, le traitement initial des patients atteints de ce type de lymphome est généralement une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie avec l'administration de cytostatiques, tels que le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine, ainsi que des corticostéroïdes - Metprednisolone ou Dexaméthasone (Dexasone).

L’efficacité de la chimiothérapie avec des médicaments du groupe des anticorps monoclonaux, en particulier le Rituximab, a été prouvée. [ 10 ]

En cas de maladie généralisée, le rituximab est utilisé en association avec des analogues nucléosidiques antitumoraux (pentostatine, cladribine). En cas de maladie à évolution lente avec de faibles taux d'immunoglobuline M monoclonale, on utilise, en complément du rituximab, le chlorambucil (Leukeran), un cytostatique. [ 11 ]

Pour réduire la viscosité du sang et stabiliser le niveau de ses éléments formés, on utilise l'hémaphérèse thérapeutique.

Lorsque le taux d’anticorps dans le sang est extrêmement bas, un traitement de substitution par immunoglobulines est mis en œuvre pour prévenir les infections répétées concomitantes.

Comme le soulignent les oncohématologues, malgré le fait que le traitement puisse conduire à une rémission de la maladie, la plupart des patients connaissent une rechute. Si celle-ci survient avant 24 mois, un médicament antitumoral tel que l'ibrutinib (sous forme de comprimé) peut être utilisé. En cas de rechute ultérieure, le traitement est maintenu selon le schéma initial. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

La prévention

Les experts déterminent le pronostic de l'issue du lymphome lymphoplasmocytaire selon le système pronostique international d'évaluation des principaux paramètres: l'âge du patient et les taux sériques d'hémoglobine, de plaquettes, de bêta-2-microglobuline et d'immunoglobuline monoclonale. [ 15 ], [ 16 ]

Le taux de survie moyen pour ce diagnostic est d’environ cinq ans, mais près de 40 % des patients vivent dix ans ou plus.