Lymphome lymphoplasmocytaire à cellules B de Waldenström

Appartenant à la catégorie des maladies malignes lymphoprolifératives (immunoprolifératives), le lymphome lymphoplasmocytaire ou la macroglobulinémie de Waldenström est un néoplasme cellulaire de petits lymphocytes B - cellules B qui assurent les fonctions de protection du système lymphatique et l'immunité humorale du corps. Le diagnostic ne doit être posé qu'après que tous les autres lymphomes à petites cellules B ont été exclus. La macroglobulinémie de Waldenström a été décrite en 1944 par Jan G. Waldenstrom, qui a rapporté des manifestations inhabituelles de saignement de lymphadénopathie, d'anémie, d'augmentation de la vitesse de sédimentation, d'hyperviscosité et d'hypergammaglobulinémie chez deux patients. [1], [2]

Épidémiologie

Ce type de lymphome est une hémopathie maligne rare et indolente, et les statistiques cliniques estiment son incidence dans ce groupe de maladies à environ 2 %. De plus, il y a presque deux fois plus de patients hommes que de femmes.

Selon certains rapports, la fréquence des cas annuels de lymphome lymphoplasmocytaire en Europe est de un pour 102 000 personnes et aux États-Unis - un pour 260 000. [3] 

Causes lymphome lymphoplasmocytaire

À ce jour, l'étiologie de la plupart des cancers reste inconnue, mais les recherches sur les bases génétiques de certains d'entre eux se poursuivent. En étudiant les causes des maladies  plasmocytaires malignes , y compris le lymphome lymphoplasmocytaire à cellules B -  la macroglobulinémie  de Waldenström, les chercheurs ont trouvé un lien entre la prolifération pathologique (division cellulaire) des lymphocytes  B à un stade tardif de leur différenciation avec la présence de certaines molécules moléculaires troubles génétiques qui altèrent les fonctions cellulaires de base. 

Chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, des modifications de certains gènes ont été révélées - des mutations somatiques, c'est-à-dire affectant uniquement les tissus présentant des dommages aux gènes d'une population clonale distincte de cellules et formant des variantes de leur génome, entraînant des troubles cycliques et structurels au niveau cellulaire.

Il s'agit tout d'abord de mutations somatiques du gène MYD88 (L265P) et CXCR4, qui code pour une protéine cytosolique importante pour la réponse immunitaire innée et adaptative : en tant qu'adaptateur, il assure la signalisation du médiateur pro-inflammatoire IL-1 (interleukine-1) et les cellules de type Toll, récepteurs qui activent la réponse immunitaire. À la suite d'une mutation somatique, des anomalies de la chaîne polypeptidique d'une molécule protéique donnée, sa base structurelle, se produisent. [4]

Facteurs de risque

En plus des facteurs de risque généraux (exposition à des niveaux élevés de rayonnement, produits chimiques cancérigènes, etc.), les prédicteurs d'une probabilité accrue de développer la macroglobulinémie de Waldenström en tant que maladie lymphoproliférative de bas grade sont :

• vieillesse (plus de 65 ans);
• la présence de parents avec ce diagnostic, ainsi qu'avec un lymphome non hodgkinien à cellules B ou une leucémie lymphoïde chronique ;
• hépatite C chronique  ;
• une histoire de gammapathie monoclonale bénigne, une maladie hématologique idiopathique, dont l'essence est la production de gamma globulines de type M anormalement altérées par les plasmocytes lymphocytaires ;
• les maladies auto-immunes, en particulier  le syndrome de Sjögren .

Pathogénèse

Lors du contact avec un antigène ou de la stimulation des lymphocytes T, une partie des lymphocytes B se transforme en plasmocytes - plasmocytes lymphocytaires, qui, après certaines transformations, commencent à produire des protéines globulaires protectrices, c'est-à-dire des gamma globulines (immunoglobulines ou anticorps).

La pathogenèse du lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström réside dans l'hyperprolifération des cellules B, un excès du niveau normal d'un clone de plasmocytes lymphocytaires et un excès dans le sang de leur immunoglobuline M (IgM) produite, également appelée immunoglobuline monoclonale ou M -protéine. Il s'agit d'un anticorps pentamérique majeur de haut poids moléculaire produit lors de l'attaque initiale par des antigènes bactériens ou viraux spécifiques. [5]

Presque tous les symptômes de cette maladie sont associés à des manifestations de l'activité de la protéine M, qui peuvent perturber les propriétés rhéologiques du sang, augmenter sa viscosité; imprégner les tissus lymphoïdes et myéloïdes de la moelle osseuse, s'accumuler dans les tissus lymphoïdes périphériques (avec formation de néoplasies à croissance lente pouvant exercer une pression sur les organes environnants, les fibres nerveuses ou les vaisseaux sanguins).

Bien que la leucémie lymphoïde chronique, la macroglobulinémie de Waldenström ou le lymphome lymphoplasmocytaire et  le myélome multiple  soient des maladies distinctes, elles sont toutes causées par une prolifération accrue des lymphocytes B.

Symptômes lymphome lymphoplasmocytaire

Les premiers signes de la maladie sont non spécifiques et peuvent se manifester par une faiblesse et une fatigue (dues au développement d'une anémie normochrome), une perte de poids, un essoufflement, une hyperhidrose nocturne et une faible fièvre récurrente.

De plus, au stade initial de la maladie, il y a une violation de la sensibilité des mains et des pieds, une neuropathie périphérique apparaît (engourdissement ou picotement dans les pieds et les jambes), de petites hémorragies focales des capillaires cutanés (purpura) apparaissent, ainsi que l'urticaire au froid (due à la formation et à l'agrégation de protéines cryoglobulines anormales dans le sérum).

Les symptômes associés au syndrome d'hyperviscosité comprennent des maux de tête et des étourdissements, des lésions rétiniennes et une vision floue, des acouphènes et une perte auditive, des convulsions, des douleurs musculaires, une hypertension artérielle, des saignements de nez spontanés et des saignements des gencives. Chez les femmes, des saignements utérins sont possibles.

Également observé : une augmentation des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie); hypertrophie de la rate (splénomégalie); insuffisance cardiaque avec cardialgie et arythmie cardiaque. Bien que l'infiltration viscérale soit rare, l'estomac et les intestins peuvent être touchés, entraînant une diarrhée (souvent accompagnée de selles grasses). [6], [7]

Formes

La classification 2017 de l'Organisation mondiale de la santé des tumeurs des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes établit quatre critères de diagnostic pour la macroglobulinémie de Waldenström, notamment :

• Présence de gammapathie IgM monoclonale
• Infiltration de la moelle osseuse avec de petits lymphocytes présentant une différenciation plasmacytoïde ou plasmocytaire
• Infiltration de moelle osseuse avec structure intertrabéculaire
• Immunophénotype prenant en charge la macroglobulinémie de Waldenström qui comprend les IgM+ de surface, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5 variable, CD10-, CD23-, CD103- et CD108-

Complications et conséquences

Les patients atteints de lymphome lymphoplasmocytaire développent des complications et des conséquences sous la forme de :

• diminution de l'immunité;
• insuffisance de la moelle osseuse avec violation de ses fonctions hématopoïétiques et développement de l'anémie;
• carence en éléments sanguins formés tels que les érythrocytes, les leucocytes, les plaquettes;
• dommages aux structures du tractus gastro-intestinal avec diarrhée chronique et absorption intestinale altérée (syndrome de malabsorption);
• inflammation des parois des vaisseaux sanguins (vascularite immunitaire complexe);
• augmentation de la fragilité osseuse (ostéoporose);
• déficiences visuelles et auditives;
• amylose  secondaire  des organes internes;
• évolution vers une hémoblastose paraprotéinémique sous forme de myélome multiple;
• transformation en un type de lymphome hautement malin - lymphome diffus à grandes cellules B.

Diagnostics lymphome lymphoplasmocytaire

Le diagnostic de lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström est généralement difficile en raison de l'absence de modifications morphologiques, immunophénotypiques ou chromosomiques spécifiques. Cette déficience permet de différencier cette maladie des autres lymphomes à petites cellules B sur la base de l'exclusion. [8], 

Outre l'évaluation des symptômes existants, pour le diagnostic du lymphome lymphoplasmocytaire, des tests sanguins généraux et biochimiques, un coagulogramme, une  immunoélectrophorèse des protéines sanguines  avec détermination du taux d'  immunoglobuline M dans le sang sont nécessaires ; analyse générale des urines. [9]

Une biopsie de la moelle osseuse est nécessaire, pour laquelle sa ponction est effectuée.

Le diagnostic instrumental est réalisé: échographie des ganglions lymphatiques et de la rate, radiographie des os, scanner du thorax et de la cavité abdominale, ophtalmoscopie.

Diagnostic différentiel

Le lymphome lymphoplasmocytaire est considéré comme un diagnostic d'exclusion, par conséquent, un diagnostic différentiel est effectué avec la leucémie lymphoïde chronique à cellules B, le myélome multiple, le lymphome folliculaire, divers sous-types de lymphome non hodgkinien, le plasmocytome, la plasmocytose réactive, l'hyperplasie lymphoïde angiofolliculaire (maladie de Castleman), etc.

Traitement lymphome lymphoplasmocytaire

Il convient de garder à l'esprit que la macroglobulinémie de Waldenström ou le lymphome lymphoplasmocytaire peuvent être asymptomatiques pendant de nombreuses années et être diagnostiqués avec une augmentation du taux de protéine M dans le sang.

S'il n'y a pas de symptôme, une surveillance active est effectuée avec des examens et des tests réguliers.

Sur la base des symptômes existants et des résultats des tests de laboratoire, une décision est prise de commencer un traitement, qui dépend de nombreux facteurs (par exemple, l'âge, la progression de la maladie, etc.).

Selon le protocole, le traitement initial des patients atteints de ce type de lymphome est généralement une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie avec l'introduction de cytostatiques, par exemple,  Cyclophosphamide , Doxorubicine, Vincristine, ainsi que des corticostéroïdes - Metprednisolone ou Dexamethasone (Dexasone).

L'efficacité des médicaments de chimiothérapie du groupe des anticorps monoclonaux, en particulier le  Rituximab, a été prouvée . [10]

En cas de maladie généralisée, le rituximab est utilisé en association avec des analogues nucléosidiques antitumoraux (pentostatine, cladribine). Dans une maladie à évolution lente avec un faible taux d'immunoglobuline monoclonale M, en plus du Rituximab, le cytostatique Chlorambucil (Leukeran) est utilisé. [11]

Pour réduire la viscosité du sang et stabiliser le niveau de ses éléments formés,  une hémaphérèse thérapeutique est utilisée .

Avec un niveau critique d'anticorps dans le sang - pour prévenir les réinfections concomitantes - une thérapie de remplacement des immunoglobulines est effectuée.

Selon les oncohématologues, malgré le fait que le traitement puisse entraîner une rémission de la maladie, la plupart des patients connaissent sa rechute. S'il survient avant 24 mois, un médicament anticancéreux tel que l'Ibrutinib (sous forme de comprimés) peut être utilisé. Avec les rechutes ultérieures, le traitement est effectué selon le schéma initial. [12].  [13]. [14]

La prévention

Les spécialistes déterminent le pronostic de l'issue du lymphome lymphoplasmocytaire selon le système pronostique international pour évaluer les principaux paramètres: l'âge du patient et les taux sériques d'hémoglobine, de plaquettes, de bêta-2-microglobuline et d'immunoglobuline monoclonale. [15], [16]

Le taux de survie moyen pour ce diagnostic est d'environ cinq ans, mais près de 40 % des patients vivent dix ans ou plus.