Rituximab

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique contre l'antigène CD20 des cellules B (rituximab, MabThera). Le rituximab est utilisé depuis 1997 pour traiter les lymphomes non hodgkiniens à cellules B, ainsi que d'autres lymphomes résistants au traitement standard.

Lymphocytes B des cellules du système immunitaire impliquées dans le développement et le maintien de l'immunité adaptative, ils sont formés à partir de cellules précurseurs hématopoïétiques dans la moelle osseuse tout au long de la vie d'une personne. Les lymphocytes B expriment les récepteurs membranaires, y compris les récepteurs autoréactifs, et sont impliqués dans le maintien de la tolérance immunologique à leurs propres antigènes (autoantigènes). Des défauts de la tolérance des cellules B, se manifestant notamment par la violation du répertoire des cellules B autoréactives, conduisent à la synthèse d'auto-anticorps. Cependant, l'importance des cellules B dans le développement de maladies auto-immunes ne se limite pas à la synthèse d'auto-anticorps. Il a été établi que les cellules B (lymphocytes T) et impliqués et régulation de la réponse immunitaire normale, et sur l'arrière-plan des processus immunodéprimés, par conséquent, les cellules B peuvent être prometteuses « cibles » thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes rhumatismales .

Le choix de la molécule CD20 comme cible pour les anticorps monoclonaux est lié aux particularités de la différenciation des lymphocytes B. Lors de la maturation des cellules souches en plasmocytes, les lymphocytes B subissent plusieurs étapes successives. Pour chaque stade de différenciation des cellules B, la présence de certaines molécules membranaires est caractéristique. L'expression de CD20 a été observée sur la membrane de « début » et les lymphocytes B matures (mais pas la tige), « début » pré-B, les cellules dendritiques et de plasma, de sorte que leur épuisement n'est pas « annuler » la régénération de la piscine des lymphocytes B et ne modifie pas la synthèse d'anticorps plasmatiques myrte. En outre, SB20 est pas libéré de la membrane des lymphocytes B était absent en circulation (soluble) forme, qui pourrait être potentiellement interférer avec l'interaction des anti-CD20-anticorps dirigés contre les cellules B. On croit que la capacité de rituximab à éliminer les cellules B est mis en œuvre au moyen de plusieurs mécanismes dont le complément et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et induction de l'apoptose.

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Indications d'utilisation et de dosage

• Réponse inadéquate aux inhibiteurs du TNF-a.
• Intolérance aux inhibiteurs du TNF-a.
• Réponse inadéquate à BPD.

Schéma posologique: 2 perfusions de 1000 mg (jours 1 et 15), l'application du médicament à une dose de 500 mg est également significativement plus efficace que le placebo chez les patients résistants au traitement par BPVP standard. Pour réduire la sévérité des réactions d'injection avant l'administration du rituximab prémédication de préférence réalisée (administration de méthylprednisolone 100 mg i.v., et des antihistaminiques et du paracétamol si nécessaire). Pour améliorer l'effet, il est recommandé de prescrire simultanément le méthotrexate. Si nécessaire, un deuxième traitement est effectué après 24 semaines.

Selon Edwards, ayant une grande expérience utilisation prolongée de rituximab, alors que les indications pour la réintroduction du médicament sont des signes marqués de concentration aiguë ou une augmentation de CRP de 50% par rapport au départ (RF et les titres IgM) ainsi que l'augmentation de l'intensité de la raideur matinale et la douleur dans les articulations.

Indications d'un traitement répété du rituximab:

• activité résiduelle: DAS 28 est supérieur à 3,2;
• réactivation de la maladie avec une faible activité; Augmenter les DAS 28 à 3.2.

Mécanisme d'action du rituximab

Chez les patients souffrant d'arthrite rhumatoïde administration rituximab conduit à l'épuisement presque complet (plus de 97%) du pool de cellules B (CD19) dans le sang pendant plusieurs jours. Cet effet persiste chez la grande majorité des patients depuis au moins 6 mois. En plus de la diminution du nombre de cellules synoviales La diminution observée de l'infiltration des cellules T de membranes synoviales (SDZ) et les monocytes / fibroblastes (CD68). Dans ce cas, un lien clair entre le nombre de cellules B et de l'efficacité du rituximab est pas établie. 80% des cellules résistantes au rituximab B sont positives au CD27, ce qui est caractéristique des cellules B mémoire. La régénération des lymphocytes B CD27 est lente, le nombre de ces cellules ne parvient pas à la ligne de base de 50% pendant plus de 2 ans après la perfusion du médicament. Des traitements répétés avec le rituximab entraînent une diminution progressive du nombre de lymphocytes B CD27. Comme la concentration de « pathogène » aytoantitel (antigène RF de peptide cyclique de tsitrullinovomu (anti-CCP) a significativement réduit suggèrent que le rituximab épuise autorektivnye cellules B impliquées dans le développement du processus pathologique dans la polyarthrite rhumatoïde. Rituximab efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde est associée à une fonction de changement important monocytes / macrophages de la synthèse de TNF-alpha de diminution et une augmentation de la production d'IL-10, qui a une activité anti-inflammatoire L'efficacité du rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde e est en corrélation avec une diminution de la concentration des marqueurs biologiques, qui reflètent la gravité des réactions auto-immunes et l'inflammation (titres de RF et anti-CCP, IL-6, CRP, la protéine amyloïde sérique A, la protéine de liaison de calcium S100 A8 / 9), et des concentrations croissantes de marqueurs du métabolisme osseux ( Propeptide N-terminal prokollagène de type 1 et ostéocalcine).

Dans la pathogenèse de SLE, la perturbation des mécanismes de suppression de la réponse auto-immune est d'une importance particulière. Sur le fond du traitement avec rituximab, la variation de la quantité de cellules régulatrices T CD4 / CD25 et leur fonction suppresseur, capable de supprimer la prolifération des lymphocytes autoréactifs, a été évaluée. Le nombre de cellules régulatrices T CD4 / CD25 a augmenté de manière significative, et leur activité suppressive a augmenté aux 30ème et 90ème jours après le traitement par rituximab. Avec un traitement au rituximab inefficace, la quantité de cellules T régulatrices CD4 / CD25 a augmenté de façon insignifiante, et leur fonction est restée inchangée. Une augmentation du taux de BohRZ (un marqueur spécifique des cellules régulatrices T) chez les patients en rémission après un traitement par rituximab a été notée. Le développement de la rémission s'est accompagné d'une diminution de l'activation des assistants T et des titres ANF. L'atteinte de la rémission partielle de la néphrite lupique s'est développée dans le contexte de la suppression de l'expression cellulaire du CD40L sur les lymphocytes T CD4, l'expression de CD699 et HLA-DR. Chez les patients atteints de lésion du SNC, une corrélation a été établie entre l'apparition de l'effet clinique du rituximab et la suppression de l'expression de CD40 et CD80 impliquée dans la stimulation des cellules T. Dans le contexte du traitement par le rituximab, une diminution des taux d'anticorps (aux nucléosomes et à l'ADN) participant à l'immunopathogenèse du LED est notée.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques rituximab (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, clairance, volume de distribution à l'état d'équilibre) ne dépendent pas de la façon dont le médicament est administré seul ou en combinaison avec le cyclophosphamide ou le méthotrexate.

Chez les hommes par rapport aux femmes, la distribution est plus grande et le médicament est excrété plus rapidement.

Dans le contexte de l'administration de rituximab à la dose de 1000 mg x 2, une disparition rapide et presque complète des lymphocytes B (CD191) a été notée. Chez la plupart des patients, après mon traitement par rituximab, la population de cellules B a commencé à se rétablir après 6 mois; la réduction du nombre de cellules B périphériques a pris un caractère prolongé seulement dans une petite partie des patients (2 ans après un seul traitement, le nombre de cellules B est resté faible). Il n'y a pas de relation directe entre le degré d'épuisement du pool de lymphocytes B et l'efficacité du traitement ou de l'exacerbation de la maladie.

Polyarthrite rhumatoïde et rituximab

Les résultats d'une étude sur l'efficacité et l'innocuité du rituximab ont servi de base à l'homologation d'un médicament pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde aux États-Unis, en Europe occidentale et en Russie.

Il a été établi que le rituximab est efficace contre la polyarthrite rhumatoïde sévère, à la fois en monothérapie et en association avec le méthotrexate, qui est résistant aux HDL standard et aux inhibiteurs du TNF-a. L'efficacité de la monothérapie est légèrement inférieure à celle de la polythérapie. Avec la nomination de rituximab, l'amélioration clinique est rapidement différente (dans les 3 premières semaines après le cours du traitement), atteignant un maximum et pendant 16 semaines et pendant 6-12 mois.

Par données de rayons X, la thérapie de combinaison avec le rituximab et le méthotrexate inhibe la progression de la destruction articulaire chez les patients présentant une réponse inadéquate aux DMARD et les inhibiteurs standards TNF-alpha (selon les critères de l'American College of Rheumatology et la Ligue européenne antirhumatismaux). Ralentir la destruction des articulations ne dépend pas de l'effet clinique.

Les données sur la relation entre l'efficacité du rituximab et la séropositivité dans les RF, ainsi que les anti-CCP sont contradictoires. Certaines études ont montré que le rituximab tout aussi efficace à la fois dans séronégatifs et séropositifs RF pour l'arthrite rhumatoïde, tandis que l'autre - l'effet est observé principalement chez les patients séropositifs. Cependant, séronégatifs pour RF et / ou les patients anti-CCP traités avec (bonne réponse ou modérée des critères de la Ligue européenne antirhumatismaux) rituximab, l'efficacité du traitement était plus élevé que dans le groupe placebo.

L'efficacité des cycles répétés de rituximab chez les patients ayant «répondu» ou «n'ayant pas répondu» au premier cycle de traitement, ainsi que les «prédicteurs» de la réponse au médicament, nécessitent une étude plus approfondie. Au moment de décider de la répétition des traitements (6 mois en moyenne), il est nécessaire de se concentrer sur la dynamique des manifestations cliniques et biologiques de la maladie. Les données sur l'utilisation à long terme du rituximab (plus de 5 ans) indiquent une efficacité élevée des cycles répétés (5 et plus) chez 80% des patients

Chez les patients présentant des inhibiteurs du TNF inefficaces, le rituximab est plus susceptible de supprimer l'inflammation des articulations (diminution du DAS28) que le remplacement d'un inhibiteur du TNF par un autre (p = 0,01). L'efficacité du rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde est plus élevée chez les patients présentant une réponse inadéquate à un seul inhibiteur du TNF que chez plusieurs inhibiteurs du TNF. L'administration précoce du rituximab est donc recommandée.

Les études qui ont examiné l'efficacité de l'administration répétée de rituximab chez les patients n'ayant pas ou pas de réponse à la première série de traitement n'a pas été menée. Il n'est pas recommandé de prescrire des inhibiteurs du TNF-α si le traitement par rituximab est inefficace, car il est associé à un risque élevé de complications infectieuses, en particulier lorsque le taux de lymphocytes B dans le sang périphérique diminue.

Contre-indications

• Hypersensibilité au médicament ou aux protéines de souris.
• Infections sévères aiguës.
• Insuffisance cardiaque (IV NYHA).

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Effets secondaires

Le traitement par rituximab est bien toléré et conduit rarement au développement d'effets secondaires nécessitant l'arrêt du traitement.

Un effet secondaire courant est la réaction à la perfusion (30 à 35% après la première perfusion de glucocorticostéroïdes en prémédication). La fréquence de cette complication est significativement réduite lors de l'utilisation de l'infusomat et de l'administration répétée du médicament. L'intensité des réactions à la perfusion est modérée, seulement des interventions thérapeutiques supplémentaires sont parfois nécessaires (prescription d'antihistaminiques, bronchodilatateurs, GK). Les réactions graves se développent extrêmement rarement et, en règle générale, ne nécessitent pas d'interruption du traitement. Puisque le rituximab est un anticorps chimérique, sa perfusion entraîne la synthèse d'anticorps anti-chimériques (environ 10%). La production d'anticorps anti-chimériques peut augmenter le risque de réactions allergiques et réduire l'efficacité de l'épuisement du pool de lymphocytes B.

Le risque de complications infectieuses chez les patients recevant le rituximab est légèrement supérieur à celui des patients recevant le placebo. Le risque accru d'infections opportunistes (y compris la tuberculose), la réactivation des infections virales, ainsi que l'apparition du cancer n'ont pas été notés.

L'analyse des résultats de l'utilisation à long terme du rituximab (jusqu'à 7 cycles répétés) indique une grande innocuité de la thérapie avec ce médicament.

Il y a eu une réduction de l'incidence globale des effets secondaires et des réactions à la perfusion. Bien que la fréquence des complications infectieuses ait légèrement augmenté (ce qui correspond dans une certaine mesure à une diminution de la concentration des immunoglobulines IgG et IgM), l'incidence des infections graves n'a pas augmenté.

L'innocuité du rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde porteurs des virus de l'hépatite B et C n'est pas connue. Le rituximab a été utilisé avec succès chez les porteurs du virus de l'hépatite C - les patients atteints de lymphome sans prophylaxie antivirale et l'hépatite B contre la lamivudine. Cependant, les porteurs de l'hépatite B recevant du rituximab ont décrit le développement de l'hépatite fulminante. Il n'y avait pas d'augmentation du risque de complications infectieuses chez les patients infectés par le VIH avec des lymphomes. Chez les patients recevant le rituximab, l'efficacité de la vaccination est moindre, il faut donc le faire avant l'administration du rituximab.

Évaluation de l'efficacité du traitement

L'efficacité du traitement est évaluée en utilisant des critères standardisés (indice DAS). Le traitement est considéré comme efficace avec une diminution du DAS 28 de plus de 1,2 par rapport à la ligne de base et atteignant un DAS 28 inférieur à 3,2.

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Lupus érythémateux disséminé

À ce jour, le rituximab a été utilisé dans plus de 200 patients atteints de LED (adultes et enfants). La grande majorité des patients étaient bien sûr grave de la maladie ( la moitié - néphrite lupique proliférative), réfractaire au traitement standard. Environ la moitié des patients ont reçu du rituximab pour un protocole mis au point pour le traitement de lymphomes (infusion de 4 semaines et à 375 mg / m ² ), 30% des patients ayant reçu du rituximab en association avec le cyclophosphamide. La durée de l'observation variait de 3 à 46 (moyenne 12 mois). Plus de 80% des patients recevant rituximab ont montré une diminution significative de l'activité de la maladie. Selon biopsies répétées, un an après rituksimibom thérapie a noté la dynamique positive des changements morphologiques de glomérules du rein. Avec la suppression de l'activité de la néphrite de lupus noté dynamique positive de manifestations extrarénaux de SLE (lésions de la peau et le système nerveux central, de l' arthrite, la thrombocytopénie, l' anémie hémolytique) Rituximab est utilisé pour des raisons de santé chez les patients présentant des lésions graves du système nerveux central (perte de conscience, les convulsions, la désorientation, l' ataxie, la neuropathie sensorielle) et avec la crise tsitopenichesky (anémie, thrombocytopénie, leucopénie). Dans tous les cas, la nomination de rituximab a conduit à une amélioration rapide, les sports pour quelques jours le début du traitement. La croissance de la dynamique positive, en passant par une amélioration constante a été observée dans les 6-7 mois.

Tous les patients pendant cette période ont réussi à réduire de manière significative la dose de prednisolone. Le rituximab est également efficace en cas d'APS catastrophique.

Tout cela témoigne des perspectives d'utilisation du rituximab dans le développement d'états critiques de SLE menaçant la vie des patients.

Les cycles de traitement répétés avec le rituximab sont très efficaces (7 patients - un total de 18 cycles, en moyenne 3 cycles par patient) pour maintenir une rémission de 6 à 12 mois.

Myopathies inflammatoires idiopathiques

Le traitement de la polymyosite et de la dermatomyosite est plus empirique et consiste généralement en une combinaison de HA et d'immunosuppresseurs. Pour de nombreux patients, cette thérapie n'est pas assez efficace, par conséquent, l'utilisation du rituximab dans la GIE est d'un intérêt certain. Une étude a été menée sur l'efficacité du rituximab chez sept patients atteints de dermatomyosite (six d'entre eux étaient résistants à un certain nombre de médicaments immunosuppresseurs). Les patients ont reçu une perfusion de rituximab par semaine pendant un mois sans autre traitement avec ce médicament. L'observation a été réalisée pendant 1 an. En conséquence, une amélioration clinique et en laboratoire a été notée chez tous les patients. L'effet maximal a été atteint 12 semaines après la première injection et corrélé avec une diminution des cellules B CD20. Plus tard, quatre patients ont développé une exacerbation de la maladie (avant la fin de l'observation de 52 semaines), coïncidant avec une augmentation du nombre de lymphocytes B CD20 dans le sang. Une diminution de telles manifestations de la maladie comme une éruption cutanée, une alopécie, une augmentation de la capacité vitale forcée des poumons a été notée. La tolérabilité du médicament était bonne. D'autres auteurs ont utilisé le rituximab (2 perfusions de 1000 mg deux fois tous les 14 jours) chez trois patients atteints de dermatomyosite réfractaire. Dans le contexte du traitement, une normalisation de la CK a été observée (en moyenne 4,6 mois), une augmentation de la force musculaire; à la suite de la thérapie, il était possible de réduire la dose de HA et de méthotrexate. Selon les données cliniques, le rituximab a été utilisé avec succès chez les patients présentant un syndrome antisynthétique, avec une fibrose pulmonaire interstitielle. Sur le fond du traitement par rituximab (375 mg / m ², quatre injections par mois), il y avait une amélioration de la diffusivité des poumons (4 mois après le début du traitement), ce qui a réduit la dose de glucocorticoïdes.

Vascularite systémique

À l'heure actuelle, nous avons mené une étude prospective de trois pilotes (un total de 28 patients) et quatre suivi rétrospectif (35 patients), la preuve de l'efficacité du rituximab dans vascularite systémique associée à cytoplasme anti-neutrophile (ANCA). L'efficacité du rituximab est élevée et atteint 90%. Chez 83% des patients, une rémission complète a été obtenue, qui a été préservée en l'absence de traitement ou dans le contexte de la prise de petites doses de glucocorticostéroïdes. Chez 14 patients, une exacerbation (9-21 mois), réprimée avec succès par l'administration répétée de rituximab, s'est développée. Le traitement par rituximab a été réalisé à la fois dans le cadre d'un traitement cytotoxique et sous forme de monothérapie (en association avec de faibles doses de glucocorticostéroïdes). Il convient de souligner qu'une limitation potentielle de l'utilisation du rituximab sous forme de monothérapie est le développement d'une réponse clinique complète 3 mois après la fin du traitement, ce qui est inacceptable pour les patients présentant une progression rapide des lésions organiques.

Le syndrome de Sjogren

Les résultats préliminaires d'études sur l'utilisation du rituximab dans les premières manifestations du syndrome de Sjögren primitif et le syndrome de Sjögren associé à la MALT (tissu lymphoïde associé aux muqueuses) -limfomoy (total 37 patients), montrent une grande efficacité des médicaments contre les manifestations systémiques de la maladie. Il y avait aussi une réduction marquée des symptômes de sécheresse et une amélioration de la fonction des glandes salivaires. Ces données ont permis de formuler une indication pour la nomination du rituximab dans le syndrome de Sjogren. Ceux-ci comprennent l'arthrite, la neuropathie périphérique, la glomérulonéphrite, la vascularite krioglobulinemicheskny, la sclérite réfractaire, cytopénie lourd, lymphomes à cellules B. Il convient de noter que chez les patients atteints du syndrome de Sjögren, la fréquence des réactions à la perfusion (associée à la synthèse d'anticorps anti-chimères) est plus élevée que dans d'autres maladies. Dans le syndrome de Sjögren, le rituximab est préféré non pas en monothérapie, mais en association avec des glucocorticostéroïdes et d'autres médicaments immunosuppresseurs.

Ainsi, le rituximab est efficace et médicament relativement sûr pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes rhumatismales graves, son introduction dans la pratique clinique peut vraiment être considéré comme une réalisation majeure du début Rhumatologie du XXI siècle. À l'heure actuelle, ne commence l'étude du lieu rituximab dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde. Dans un proche avenir, il est nécessaire d'optimiser la stratégie de traitement (pour déterminer la dose minimale efficace, le temps optimal pour les cours répétés, la possibilité d'une thérapie de combinaison avec d'autres traitements de fond et des agents biologiques), afin de déterminer les « prédicteurs » de l'efficacité et de la résistance au traitement (y compris l'insuffisance secondaire), la possibilité d'utiliser rituximab avec la polyarthrite rhumatoïde précoce et comme première préparation biologique. Il n'y a pas de réponse complète aux questions sur le risque d'effets secondaires (complications infectieuses, les tumeurs malignes et d'autres.) Contre l'épuisement de longueur négative de la piscine des cellules B, les stratégies de vaccination optimales pour rituksimba en toute sécurité d'utilisation en combinaison avec d'autres agents biologiques, la possibilité d'utiliser rituximab chez les femmes pendant la grossesse et l'allaitement, ainsi que chez les patients ayant des antécédents de cancer.