Rituximab

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre l'antigène CD20 des lymphocytes B (rituximab, mabthera). Il est utilisé depuis 1997 pour traiter les lymphomes non hodgkiniens à lymphocytes B, ainsi que d'autres lymphomes résistants aux traitements standards.

Les lymphocytes B sont des cellules du système immunitaire qui participent au développement et au maintien de l'immunité adaptative. Ils se forment à partir de cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse tout au long de la vie. Les lymphocytes B expriment des récepteurs membranaires, notamment autoréactifs, et participent au maintien de la tolérance immunologique à leurs propres antigènes (autoantigènes). Les déficits de tolérance des lymphocytes B, se manifestant notamment par une perturbation du répertoire des lymphocytes B autoréactifs, conduisent à la synthèse d'autoanticorps. Cependant, l'importance des lymphocytes B dans le développement des maladies auto-immunes ne se limite pas à la synthèse d'autoanticorps. Il a été établi que les lymphocytes B (comme les lymphocytes T) participent à la régulation de la réponse immunitaire, tant en conditions normales que dans le contexte du développement de processus immuno-inflammatoires. Par conséquent, les lymphocytes B peuvent constituer des cibles thérapeutiques prometteuses pour la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies rhumatismales auto-immunes.

Le choix de la molécule CD20 comme cible des anticorps monoclonaux est lié aux particularités de la différenciation des lymphocytes B. Lors de la maturation des cellules souches en plasmocytes, les lymphocytes B traversent plusieurs étapes successives. Chaque étape de différenciation des lymphocytes B est caractérisée par la présence de certaines molécules membranaires. L'expression de CD20 est observée sur la membrane des lymphocytes B « précoces » et matures (mais pas des cellules souches), des pré-B « précoces », des cellules dendritiques et des plasmocytes. Ainsi, leur déplétion n'« annule » pas la régénération du pool de lymphocytes B et n'affecte pas la synthèse d'anticorps par les plasmocytes. De plus, CD20 n'est pas libéré de la membrane des lymphocytes B et est absent sous forme circulante (soluble), ce qui pourrait potentiellement interférer avec l'interaction des anticorps anti-CD20 avec les lymphocytes B. On pense que la capacité du rituximab à éliminer les cellules B est médiée par plusieurs mécanismes, notamment la cytotoxicité cellulaire dépendante du complément et des anticorps, ainsi que l'induction de l'apoptose.

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Indications d'utilisation et posologie

• Réponse inadéquate aux inhibiteurs du TNF-a.
• Intolérance aux inhibiteurs du TNF-a.
• Réponse inadéquate aux ARMM.

Schéma posologique: 2 perfusions de 1 000 mg (jours 1 et 15). L’administration du médicament à la dose de 500 mg est également significativement plus efficace que le placebo chez les patients résistants aux traitements de fond classiques. Afin de réduire la gravité des réactions à la perfusion, une prémédication est recommandée avant l’administration du rituximab (administration de 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse et, si nécessaire, d’antihistaminiques et de paracétamol). Pour renforcer l’effet, il est recommandé de prescrire simultanément du méthotrexate. Si nécessaire, un nouveau traitement est effectué après 24 semaines.

Selon Edwards, qui possède une vaste expérience de l'utilisation à long terme du rituximab, les indications d'une administration répétée du médicament comprennent jusqu'à présent des signes prononcés d'exacerbation ou une concentration accrue de CRP de 50 % du niveau initial (ainsi que des titres d'IgM RF) ainsi qu'une intensité accrue de la raideur matinale et des douleurs articulaires.

Indications des cycles répétés de traitement par rituximab:

• activité résiduelle: DAS 28 supérieur à 3,2;
• réactivation de la maladie à faible activité; augmentation du DAS 28 à 3,2.

Mécanisme d'action du rituximab

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l'administration de rituximab entraîne une déplétion quasi complète (plus de 97 %) du pool de lymphocytes B (CD19) dans la circulation sanguine en quelques jours. Cet effet persiste chez la grande majorité des patients pendant au moins 6 mois. Parallèlement à une diminution du nombre de lymphocytes B synoviaux, une diminution de l'infiltration de la membrane synoviale par les lymphocytes T (CD3) et les monocytes/fibroblastes (CD68) a été observée. Cependant, aucune relation claire n'a été établie entre le nombre de lymphocytes B et l'efficacité du traitement par rituximab. 80 % des lymphocytes B résistants au rituximab sont CD27-positifs, ce qui est typique des lymphocytes B mémoires. La régénération des lymphocytes B CD27 est lente, et leur nombre n'atteint pas 50 % du niveau initial pendant plus de 2 ans après la perfusion du médicament. Des cycles répétés de traitement par rituximab entraînent une diminution progressive du nombre de lymphocytes B CD27. Français Étant donné que les concentrations d'autoanticorps « pathogènes » (RF, anti-peptide cyclique citrulliné (anti-CCP) sont significativement réduites, on suppose que le rituximab élimine les cellules B autoréactives impliquées dans le développement du processus pathologique dans la polyarthrite rhumatoïde. L'efficacité du rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde est associée à une modification significative de la fonction des monocytes/macrophages: une diminution de la synthèse de TNF-a et une augmentation de la production d'IL-10, qui a une activité anti-inflammatoire. L'efficacité du rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde est corrélée à une diminution de la concentration de marqueurs biologiques reflétant la gravité des réactions auto-immunes et de l'inflammation (titres de RF et d'anti-CCP, IL-6, CRP, protéine amyloïde sérique A, protéine de liaison au calcium S100 A8/9), et à une augmentation de la concentration de marqueurs du métabolisme osseux (propeptide N-terminal du procollagène de type 1 et ostéocalcine).

Dans la pathogenèse du LES, la perturbation des mécanismes de suppression de la réponse auto-immune revêt une importance particulière. Dans le contexte du traitement par rituximab, l'évolution du nombre de lymphocytes T régulateurs CD4/CD25 et de leur fonction suppressive, capable de freiner la prolifération des lymphocytes autoréactifs, a été évaluée. Le nombre de lymphocytes T régulateurs CD4/CD25 a significativement augmenté, tout comme leur activité suppressive, aux jours 30 et 90 après le traitement par rituximab. En cas d'inefficacité du traitement par rituximab, le nombre de lymphocytes T régulateurs CD4/CD25 a légèrement augmenté, sans que leur fonction ne soit modifiée. Une augmentation du taux de BoxR3 (un marqueur spécifique des lymphocytes T régulateurs) a été observée chez les patients en rémission après traitement par rituximab. Le développement de la rémission s'est accompagné d'une diminution de l'activation des lymphocytes T auxiliaires et des titres d'ANF. L'obtention d'une rémission partielle de la néphrite lupique s'est développée dans un contexte de suppression de l'expression cellulaire de CD40L sur les lymphocytes T CD4, ainsi que de CD699 et d'HLA-DR. Chez les patients présentant une atteinte du SNC, une corrélation a été établie entre l'apparition de l'effet clinique du rituximab et la suppression de l'expression de CD40 et CD80, impliqués dans la costimulation des lymphocytes T. Sous traitement par rituximab, une diminution des taux d'anticorps (antinucléosomes et antiADN), impliqués dans l'immunopathogénèse du LES, a été observée.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab (Cmax, ASC, T1/2, Tmax, clairance, volume de distribution à l'état d'équilibre) étaient indépendants du fait que le médicament était administré seul ou en association avec le cyclophosphamide ou le méthotrexate.

Chez les hommes, le volume de distribution est plus important que chez les femmes et le médicament est éliminé plus rapidement.

Une déplétion rapide et quasi complète des lymphocytes B (CD191) a été observée avec rituximab 1 000 mg x 2. Chez la plupart des patients, la population de lymphocytes B a commencé à se rétablir 6 mois après le traitement par rituximab; seule une faible proportion de patients a vu la diminution du nombre de lymphocytes B périphériques se prolonger (2 ans après un seul traitement, le nombre de lymphocytes B est resté faible). Aucune relation directe n'a été établie entre le degré de déplétion du pool de lymphocytes B et l'efficacité du traitement ou l'exacerbation de la maladie.

Polyarthrite rhumatoïde et rituximab

Les résultats de l’étude sur l’efficacité et la sécurité du rituximab ont servi de base à l’enregistrement du médicament pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde aux États-Unis, en Europe occidentale et en Russie.

L'efficacité du rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde sévère résistante aux traitements de fond classiques et aux anti-TNF-α a été établie, tant en monothérapie qu'en association avec le méthotrexate. L'efficacité de la monothérapie est légèrement inférieure à celle des traitements combinés. L'amélioration clinique est rapidement observée (dans les 3 premières semaines suivant le début du traitement) avec un pic en 16 semaines et une durée de 6 à 12 mois.

D'après les données radiographiques, l'association rituximab-méthotrexate inhibe la progression de la destruction articulaire chez les patients présentant une réponse insuffisante aux traitements de fond classiques et aux inhibiteurs du TNF-α (selon les critères de l'American College of Rheumatology et de la Ligue européenne contre le rhumatisme). Le ralentissement de la destruction articulaire ne dépend pas de l'effet clinique.

Les données concernant la relation entre l'efficacité du rituximab et la séropositivité pour le FR et les anti-CCP sont contradictoires. Certaines études ont montré que le rituximab est aussi efficace dans la polyarthrite rhumatoïde séropositive que séronégative pour le FR, tandis que dans d'autres, l'effet a été observé principalement chez les patients séropositifs. Cependant, chez les patients séronégatifs pour le FR et/ou les anti-CCP recevant du rituximab, l'efficacité du traitement (réponse bonne ou modérée selon les critères de la Ligue européenne contre le rhumatisme) était supérieure à celle du groupe placebo.

L'efficacité des cycles répétés de rituximab chez les patients ayant répondu ou non au premier cycle de traitement, ainsi que les facteurs prédictifs de la réponse au médicament, nécessitent des études complémentaires. Lors de la décision de répéter le traitement (en moyenne après 6 mois), il est nécessaire de se concentrer sur la dynamique des manifestations cliniques et biologiques de la maladie. Les données sur l'utilisation à long terme du rituximab (plus de 5 ans) indiquent une efficacité élevée des cycles répétés (5 ou plus) chez 80 % des patients.

Chez les patients présentant un inhibiteur du TNF-α inefficace, le rituximab inhibe davantage l'activité inflammatoire articulaire (diminution du DAS28) que le remplacement d'un inhibiteur du TNF par un autre (p = 0,01). L'efficacité du rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde est supérieure chez les patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF qu'à plusieurs inhibiteurs du TNF; une administration plus précoce du rituximab est donc recommandée.

Aucune étude n'a évalué l'efficacité d'un traitement répété par rituximab chez les patients n'ayant pas répondu ou n'ayant pas répondu suffisamment au premier traitement. La prescription d'inhibiteurs du TNF-α est déconseillée en cas d'inefficacité du traitement par rituximab, car celle-ci est associée à un risque élevé de complications infectieuses, notamment une diminution du taux de lymphocytes B dans le sang périphérique.

Contre-indications

• Hypersensibilité au médicament ou aux protéines de souris.
• Infections aiguës sévères.
• Insuffisance cardiaque (IV FC NYHA).

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Effets secondaires

Le traitement par rituximab est bien toléré et entraîne rarement le développement d’effets secondaires nécessitant une interruption du traitement.

Les réactions à la perfusion constituent un effet secondaire fréquent (30 à 35 % après la première perfusion en cas d'utilisation de glucocorticoïdes en prémédication). La fréquence de cette complication est significativement réduite par l'utilisation d'une pompe à perfusion et l'administration répétée du médicament. L'intensité des réactions à la perfusion est modérée; des interventions thérapeutiques complémentaires sont parfois nécessaires (prescription d'antihistaminiques, de bronchodilatateurs, de GC). Les réactions sévères sont extrêmement rares et, en règle générale, ne nécessitent pas d'interruption du traitement. Le rituximab étant un anticorps chimérique, sa perfusion entraîne la synthèse d'anticorps antichimériques (environ 10 %). La production d'anticorps antichimériques peut augmenter le risque de réactions allergiques et réduire l'efficacité de la déplétion du pool de lymphocytes B.

Le risque de complications infectieuses était légèrement plus élevé chez les patients recevant du rituximab que chez les patients recevant un placebo. Aucune augmentation du risque d'infections opportunistes (y compris la tuberculose), de réactivation d'infections virales ou de survenue de cancer n'a été observée.

L'analyse des résultats de l'utilisation à long terme du rituximab (jusqu'à 7 cycles répétés) indique la grande sécurité du traitement avec ce médicament.

Une réduction de l'incidence globale des événements indésirables et des réactions à la perfusion a été constatée. Bien que l'incidence des complications infectieuses ait légèrement augmenté (ce qui était en corrélation avec la diminution de la concentration d'immunoglobulines IgG et IgM), l'incidence des infections graves n'a pas augmenté.

La sécurité du rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde porteurs des virus de l'hépatite B et C est inconnue. Le rituximab a été utilisé avec succès chez les porteurs du virus de l'hépatite C (patients atteints d'un lymphome sans prophylaxie antivirale et d'hépatite B sous lamivudine). Cependant, des cas d'hépatite fulminante ont été rapportés chez des porteurs d'hépatite B recevant du rituximab. Aucune augmentation du risque de complications infectieuses n'a été observée chez les patients infectés par le VIH et atteints de lymphomes. La vaccination étant moins efficace chez les patients recevant du rituximab, celle-ci doit être administrée avant toute prescription de rituximab.

Évaluation de l'efficacité du traitement

L'efficacité du traitement est évaluée selon des critères standardisés (indice DAS). Le traitement est considéré comme efficace lorsque le DAS 28 diminue de plus de 1,2 par rapport à la valeur initiale et qu'il atteint moins de 3,2.

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Lupus érythémateux disséminé

À ce jour, le rituximab a été utilisé chez plus de 200 patients atteints de LES (adultes et enfants). La grande majorité des patients présentaient une évolution sévère de la maladie (la moitié souffrait de néphrite lupique proliférative), réfractaire au traitement standard. Environ la moitié des patients ont reçu du rituximab selon le protocole développé pour le traitement des lymphomes (4 perfusions et une semaine à la dose de 375 mg/m² ⁾, 30 % des patients se sont vu prescrire du rituximab en association avec le cyclophosphamide. La durée d'observation variait de 3 à 46 mois (en moyenne 12 mois). Plus de 80 % des patients recevant du rituximab ont présenté une diminution significative de l'activité de la maladie. D'après les biopsies répétées, un an après le traitement par rituximab, une dynamique positive des modifications morphologiques des glomérules du rein a été notée. Parallèlement à la suppression de l'activité de la néphrite lupique, une dynamique positive des manifestations extrarénales du LES (lésions cutanées et du SNC, arthrite, thrombocytopénie, anémie hémolytique) a été observée. Le rituximab a été utilisé pour des indications vitales chez des patients présentant des lésions sévères du SNC (perte de connaissance, convulsions, désorientation, ataxie, neuropathie sensitive) et une crise cytopénique (anémie, thrombocytopénie, leucopénie). Dans tous les cas, l'administration de rituximab a entraîné une amélioration rapide, qui s'est développée quelques jours après le début du traitement. Une augmentation de la dynamique positive, se transformant en une amélioration stable, a été observée pendant 6 à 7 mois.

Tous les patients ont pu réduire significativement la dose de prednisolone durant cette période. Le rituximab est également efficace dans le SAPL catastrophique.

Tout cela indique les perspectives d’utilisation du rituximab dans le développement de conditions critiques de LES qui menacent la vie des patients.

Des cycles répétés de traitement par rituximab (7 patients - 18 cycles au total, 3 cycles par patient en moyenne) sont très efficaces pour maintenir la rémission pendant 6 à 12 mois.

Myopathies inflammatoires idiopathiques

Le traitement de la polymyosite et de la dermatomyosite est largement empirique et consiste généralement en une association de GC et d'immunosuppresseurs. Chez de nombreux patients, ce traitement est insuffisant; l'utilisation du rituximab dans la polymyosite infectieuse aviaire (IMM) présente donc un intérêt certain. Une étude sur l'efficacité du rituximab a été menée chez sept patients atteints de dermatomyosite (dont six étaient résistants à plusieurs immunosuppresseurs). Les patients ont reçu une perfusion de rituximab par semaine pendant un mois, sans traitement supplémentaire. Une observation a été menée pendant un an. Une amélioration clinique et biologique a été observée chez tous les patients. L'effet maximal a été atteint 12 semaines après la première injection et a été corrélé à une diminution des lymphocytes B CD20. Par la suite, quatre patients ont développé une exacerbation de la maladie (avant la fin de l'observation de 52 semaines), qui a coïncidé avec une augmentation du nombre de lymphocytes B CD20 dans le sang. Une diminution des manifestations de la maladie telles que les éruptions cutanées, l'alopécie et une augmentation de la capacité vitale forcée ont été observées. Le médicament a été bien toléré. D'autres auteurs ont utilisé le rituximab (2 perfusions de 1 000 mg deux fois à 14 jours d'intervalle) chez trois patients atteints de dermatomyosite réfractaire. Au cours du traitement, une normalisation des CPK (en moyenne après 4,6 mois) et une augmentation de la force musculaire ont été observées; grâce à ce traitement, il a été possible de réduire la dose de glucocorticoïdes et de méthotrexate. D'après les observations cliniques, le rituximab a été utilisé avec succès chez les patients atteints du syndrome des antisynthétases et de fibrose pulmonaire interstitielle. Au cours du traitement par rituximab (375 mg/m² ^, quatre injections par mois), une amélioration de la capacité de diffusion des poumons a été constatée (4 mois après le début du traitement), ce qui a permis de réduire la dose de glucocorticoïdes.

Vascularite systémique

Actuellement, trois études pilotes prospectives (28 patients au total) et quatre observations rétrospectives (35 patients) ont été menées, démontrant l'efficacité du rituximab dans le traitement des vascularites systémiques associées aux anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles (ANCA). L'efficacité du rituximab est élevée et atteint 90 %. Une rémission complète a été obtenue chez 83 % des patients, rémission maintenue en l'absence de traitement ou sous faible dose de glucocorticoïdes. Une exacerbation est apparue chez 14 patients (après 9 à 21 mois), stoppée avec succès par administration répétée de rituximab. Le traitement par rituximab a été réalisé à la fois en association avec un traitement cytotoxique et en monothérapie (en association avec de faibles doses de glucocorticoïdes). Il convient de souligner qu'une limitation potentielle à l'utilisation du rituximab en monothérapie est l'apparition d'une réponse clinique complète 3 mois après la fin du traitement, ce qui est inacceptable chez les patients présentant une progression rapide des lésions organiques internes.

Syndrome de Sjögren

Les résultats préliminaires des études sur l'utilisation du rituximab dans les manifestations précoces du syndrome de Sjögren primaire et du syndrome de Sjögren associé à un lymphome du MALT (tissu lymphoïde associé aux muqueuses) (37 patients au total) indiquent une grande efficacité du médicament contre les manifestations systémiques de la maladie. Une diminution subjective des symptômes de sécheresse et une amélioration de la fonction des glandes salivaires ont également été observées. Ces données nous ont permis de formuler des indications pour l'utilisation du rituximab dans le syndrome de Sjögren. Ces indications comprennent l'arthrite, la neuropathie périphérique, la glomérulonéphrite, la vascularite cryoglobulinémique, la sclérite réfractaire, la cytopénie sévère et les lymphomes à cellules B. Il convient de noter que chez les patients atteints du syndrome de Sjögren, la fréquence des réactions à la perfusion (associées à la synthèse d'anticorps antichimériques) est plus élevée que dans d'autres maladies. Dans le syndrome de Sjögren, le rituximab est de préférence prescrit non pas en monothérapie, mais en association avec des glucocorticoïdes et d'autres médicaments immunosuppresseurs.

Ainsi, le rituximab est un médicament efficace et relativement sûr pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies rhumatismales auto-immunes sévères. Son introduction en pratique clinique peut être considérée comme une avancée majeure en rhumatologie au début du XXIe siècle. À l'heure actuelle, la place du rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde commence seulement à être étudiée. Dans un avenir proche, il est nécessaire d'optimiser les stratégies thérapeutiques (déterminer la dose minimale efficace, la durée optimale des cycles répétés, la possibilité d'une association avec d'autres traitements de fond et agents biologiques), de déterminer les facteurs prédictifs d'efficacité et de résistance au traitement (y compris l'inefficacité secondaire), et d'envisager l'utilisation du rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde précoce et comme premier médicament biologique. Il n'existe pas de réponse complète aux questions sur le risque de développer des effets secondaires (complications infectieuses, néoplasmes malins, etc.) dans le contexte d'une déplétion à long terme du pool de cellules B, sur la stratégie de vaccination optimale, sur l'utilisation sûre du rituximab en association avec d'autres agents biologiques, sur la possibilité d'utiliser le rituximab chez les femmes pendant la grossesse et l'allaitement, ainsi que chez les patients ayant des antécédents de néoplasmes malins.