Antihypoxants

Antihypoxants - médicaments qui peuvent prévenir, réduire ou éliminer les manifestations de l'hypoxie en raison du maintien du métabolisme énergétique dans un régime suffisant pour préserver la structure et l'activité fonctionnelle de la cellule, même au niveau du minimum admissible.

L'un des processus pathologiques universels au niveau cellulaire pour tous les états critiques est le syndrome hypoxique. Sur le plan clinique hypoxie « pure » est rare, la plupart complique souvent le cours de la maladie sous-jacente (choc, perte de sang massive, une insuffisance respiratoire de nature diverse, l'insuffisance cardiaque, le coma, kolaptoidnye réponses, foetus hypoxie pendant la grossesse, l'accouchement, l'anémie, les interventions chirurgicales et autre).

Le terme "hypoxie" fait référence aux conditions dans lesquelles l'absorption ou l'utilisation d'O2 dans la cellule est insuffisante pour maintenir une production d'énergie optimale.

Déficit énergétique, la forme sous-jacente d'une hypoxie, conduit qualitativement le même type de changements métaboliques et structurels dans divers organes et tissus. Des changements irréversibles et la mort cellulaire en hypoxie en raison de la violation de nombreuses voies métaboliques dans le cytoplasme et les mitochondries, l'apparition d'une acidose par l'activation des dommages d'oxydation des radicaux libres sur les membranes biologiques, affectant à la fois les protéines bicouches lipidiques et membranes, y compris les enzymes. Ainsi, la production insuffisante d'énergie dans les mitochondries sous provoque l'hypoxie développement diversifié de changements défavorables qui, à son tour perturber la fonction mitochondriale et le résultat dans un déficit énergétique encore plus, ce qui peut finalement causer des dommages irréversibles et la mort cellulaire.

Violation de l'homéostasie énergétique de la cellule comme un lien clé dans la formation du syndrome hypoxique met la tâche de la pharmacologie à développer des moyens qui normalisent le métabolisme énergétique.

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Quels sont les antihypoxants?

Les premiers antihypoxants très efficaces ont été créés dans les années 60. Le premier médicament de ce type était le gutimine (guanylthiourée). Dans la modification de la molécule de guatimine, l'importance particulière de la présence de soufre dans sa composition a été montrée, puisque son remplacement par l'O2 ou le sélénium a complètement supprimé l'effet protecteur de la guatimine pendant l'hypoxie. Par conséquent, une autre recherche a suivi la voie de la création de composés contenant du soufre et a conduit à la synthèse d'un antihypoxant encore plus actif amtisol (3,5-diamino-1,2,4-thiadiazole).

Objet amtizol dans les 15 premiers - 20 minutes après la perte massive de sang entraînant une expérience visant à réduire l'ampleur de la dette d'oxygène et d'intégration suffisamment efficace des mécanismes compensatoires de protection qui contribuent à une meilleure tolérance contre la perte de sang de fond la réduction critique du volume sanguin circulant.

L'utilisation de l'amtisol dans des conditions cliniques a permis de tirer une conclusion similaire sur l'importance de son administration précoce pour augmenter l'efficacité de la thérapie transfusionnelle en cas de perte de sang massive et de prévention de troubles sévères dans les organes vitaux. Chez ces patients, après l'administration d'amtisol, l'activité motrice a augmenté tôt, la dyspnée et la tachycardie ont diminué, et le flux sanguin est revenu à la normale. Il est à noter qu'aucun patient n'a eu de complications purulentes après des interventions chirurgicales. Cela est dû à la capacité de l'amtisol à limiter la formation de l'immunosuppression pograumatique et à réduire le risque de complications infectieuses de blessures mécaniques graves.

L'amtizol et la guthimine provoquent des effets protecteurs prononcés de l'hypoxie aspirée. Amtizol réduit l'apport d'oxygène des tissus et à cause de cela il améliore l'état des patients opérés, augmente leur activité motrice dans les premières périodes de la période postopératoire.

Gutimin a un effet néphroprotecteur clair dans l'ischémie rénale dans l'expérience et la clinique.

Ainsi, le matériel expérimental et clinique fournira la base pour les conclusions généralisantes suivantes.

1. Des médicaments tels gutimine amtizol et ayant un réel effet protecteur dans des conditions de carence en oxygène d'origine différente qui constitue la base pour le succès d'autres traitements, dont l'efficacité contre antihypoxants d'application des augmentations qui sont souvent cruciales pour sauver la vie du patient en cas d'urgence.
2. Les antihypoxants agissent au niveau cellulaire et non au niveau systémique. Cela s'exprime par la capacité à maintenir les fonctions et la structure de divers organes dans des conditions d'hypoxie régionale, affectant seulement des organes individuels.
3. L'utilisation clinique des antihypoxants nécessite une étude attentive des mécanismes de leur action protectrice dans le but de clarifier et d'élargir les indications d'utilisation, le développement de nouveaux médicaments plus actifs et les combinaisons possibles.

Le mécanisme d'action de la guatimine et de l'amtisol est complexe et mal compris. Dans la mise en œuvre de l'effet antihypoxique de ces médicaments, un certain nombre de questions sont importantes:

1. Diminution de la demande en oxygène du corps (organe), qui est basée, apparemment, sur l'utilisation économique de l'oxygène. Cela peut être le résultat de l'oppression d'espèces d'oxydation non phosphorylantes; en particulier, il a été établi que le gutimine et l'amtisol peuvent supprimer les processus d'oxydation microsomiale dans le foie. Ces médicaments antihypoxiques inhibent également les réactions d'oxydation radicalaire dans divers organes et tissus. L'O2 peut également être économisé à la suite d'une réduction totale du contrôle respiratoire dans toutes les cellules.
2. Maintien de la glycolyse dans les conditions de sa rapide auto-limitation pendant l'hypoxie en raison de l'accumulation de l'excès de lactate, du développement de l'acidose et de l'épuisement de la réserve de NAD.
3. Maintien de la structure et de la fonction des mitochondries pendant l'hypoxie.
4. Protection des membranes biologiques.

Tous les antihypoxants affectent dans une certaine mesure les processus d'oxydation des radicaux libres et le système antioxydant endogène. Cet effet est un effet antioxydant direct ou indirect. L'action indirecte est inhérente à tous les antihypoxants, celle directe peut être absente. Indirect effet antioxydant secondaire résulte de l'action principale antigipoksantov - le maintien d'un potentiel d'énergie des cellules suffisamment élevée à une carence O2, ce qui empêche à son tour des changements métaboliques indésirables qui conduisent finalement à l'activation de l'inhibition de l'oxydation de radicaux libres et un système anti-oxydant. Amtizol a à la fois un effet antioxydant direct et indirect, dans la guatimina, l'action directe est beaucoup plus faible.

Une certaine contribution à l'effet antioxydant est également apportée par la capacité du gutimin et de l'amtizol à inhiber la lipolyse et ainsi à réduire la quantité d'acides gras libres qui pourraient subir une oxydation par peroxyde.

L'effet antioxydant total de ces antihypoxants se manifeste par une diminution de l'accumulation dans les tissus des hydroperoxydes lipidiques, des diènes conjugués, du dialdéhyde malonique; En outre, la diminution de la teneur en glutathion réduit et les activités de la superoxyde dismutase et de la catalase sont inhibées.

Ainsi, les résultats d'études expérimentales et cliniques indiquent que le développement d'antihypoxants est prometteur. À l'heure actuelle, une nouvelle forme médicamenteuse d'amtisol a été créée sous la forme d'un médicament lyophilisé dans des flacons. Alors que dans le monde entier, seuls les médicaments uniques utilisés dans la pratique médicale sont connus, avec un effet antihypoxique. Par exemple, la préparation de la trimétazidine (preduktal «Servier» société) est décrite comme une seule antihypoxant présentant de manière stable propriétés protectrices pour toutes les formes de maladie cardiaque ischémique, ce qui est comparable ou meilleure que l'activité des moyens de antiginalnye connus les plus efficaces de la première étape (nitrates, bêta-bloquants et les antagonistes du calcium) .

Un autre antihypoxant connu est le transporteur naturel d'électrons dans la chaîne respiratoire du cytochrome c. Le cytochrome c exogène est capable d'interagir avec les mitochondries déficientes en cytochrome-c et de stimuler leur activité fonctionnelle. La capacité du cytochrome c à pénétrer à travers les membranes biologiques endommagées et à stimuler les processus de production d'énergie dans une cellule est un fait fermement établi.

Il est important de noter que dans des conditions physiologiques normales, les membranes biologiques sont faiblement perméables au cytochrome c exogène.

Dans la pratique médicale, un autre composant naturel de la chaîne respiratoire mitochondriale, l'ubiquinone (ubinon), est utilisé.

En pratique, l'oliphène antihypoxant est également introduit, qui est une polyquinone synthétique. Oliphen est efficace dans les conditions pathologiques avec le syndrome hypoxique, mais une étude comparative de l'olipène et de l'amtizol a montré une grande activité thérapeutique et la sécurité de l'amtisol. Créé un antihypoxant mexidol, qui est un antioxydant succinate d'emoxipine.

L'activité antihypoxique exprimée a des représentants individuels d'un groupe de composés dits producteurs d'énergie, en particulier le phosphate de créatine, qui assure la resynthèse anaérobie de l'ATP pendant l'hypoxie. Les préparations de phosphate de créatine (néoton) à fortes doses (environ 10-15 g pour 1 perfusion) ont été utiles dans l'infarctus du myocarde, les perturbations critiques du rythme cardiaque, les accidents vasculaires cérébraux ischémiques.

ATP et d'autres composés phosphorylés (fructose-1, 6-diphosphate, le phosphate de glucose-1) présentent une faible activité antihypoxique en raison de la déphosphorylation presque complète dans le sang et les ajouts aux cellules sous la forme d'énergie réduit.

L'activité antihypoxique, bien sûr, contribue aux effets thérapeutiques du pyracétam (nootropil), utilisé comme un moyen de thérapie métabolique, pratiquement non toxique.

Le nombre de nouveaux antihypoxants proposés à l'étude augmente rapidement. N. Yu. Semigolovsky (1998) a mené une étude comparative de l'efficacité de 12 antihypoxants de la production nationale et étrangère en combinaison avec une thérapie intensive de l'infarctus du myocarde.

Effet antihypoxique des médicaments

Les processus tissulaires consommant de l'oxygène sont considérés comme une cible pour l'action des antihypoxants. L'auteur souligne que les méthodes modernes de prévention de la toxicomanie et le traitement à la fois hypoxie primaire et secondaire sur la base des antihypoxants d'utilisation stimulant le transport de l'oxygène vers les tissus et les changements métaboliques compensation négatifs résultant de l'absence d'oxygène. Perspective est l'approche basée sur l'utilisation de médicaments pharmacologiques qui peuvent modifier l'intensité du métabolisme oxydatif, ce qui ouvre la possibilité de contrôler les processus d'utilisation de l'oxygène par les tissus. Antihypoxants - benzopomine et azamopine n'exercent pas d'effets oppressifs sur les systèmes de phosphorylation mitochondriale. La présence de l'effet inhibiteur des substances d'essai sur les processus de LPO de diverses natures permet de supposer l'effet des composés de ce groupe sur les liens généraux dans la chaîne de formation des radicaux. La possibilité que l'effet antioxydant soit lié à la réaction directe des substances d'essai avec les radicaux libres n'est pas exclue. Dans le concept de protection pharmacologique des membranes en hypoxie et ischémie, l'inhibition des processus LPO joue indubitablement un rôle positif. Tout d'abord, la préservation de la réserve antioxydante dans la cellule empêche la désintégration des structures membranaires. La conséquence de cela est de garder l'activité fonctionnelle de l'appareil mitochondrial, qui est l'une des conditions les plus importantes pour le maintien de la viabilité des cellules et des tissus dans un des effets durs, deenergiziruyuschih. Enregistrement d'organisation de la membrane va créer des conditions favorables pour la diffusion du flux d'oxygène vers le liquide interstitiel - le cytoplasme des cellules - mitochondrie, est essentielle pour le maintien de la concentration optimale de l'O2 dans la zone d'interaction avec tsigohromom. L'utilisation d'agents antihypoxiques de la benzomopine et de la guatimine a augmenté le taux de survie des animaux après la mort clinique de 50% et 30%, respectivement. Les médicaments ont fourni une hémodynamique plus stable dans la période de post-réanimation, ont contribué à une diminution de l'acide lactique dans le sang. La gutimin a eu un effet positif sur la ligne de base et la dynamique des paramètres étudiés dans la période de récupération, mais moins prononcé que dans la benzomopine. Les résultats obtenus indiquent que la benzomopine et la guzumine ont un effet protecteur préventif en cas de mort par hémorragie et contribuent à une augmentation du taux de survie des animaux après une mort clinique de 8 minutes. Lorsque l'on étudie l'activité tératogène et embryotoxique de antihypoxant synthétique - benzomopina - dose 208,9 mg / kg de poids corporel de 1 à 17 jours de gestation a été partiellement létale pour les femmes enceintes. Le retard du développement embryonnaire est évidemment associé à un effet toxique général sur la mère d'une forte dose d'un antihypoxant. Ainsi, lorsqu'il est administré à des rats enceintes benzomopin à une dose de 209,0 mg / kg, du 1 er au 17 ème ou 7 ème au 15 ème jour de la gestation conduit à une action tératogène, mais a un effet faible potentiel embryotoxique .

L'effet antihypoxique des agonistes des récepteurs des benzodiazépines est montré dans les travaux. L'utilisation clinique ultérieure de benzodiazépines a confirmé leur efficacité élevée en tant qu'agents antihypoxiques, bien que le mécanisme de cet effet ne soit pas clair. Dans l'expérience, la présence dans le cerveau et dans certains organes périphériques des récepteurs pour les benzodiazépines exogènes est montré. Dans des expériences sur des souris diazépam sépare clairement les troubles du rythme de respiration de temps de développement, des convulsions et l'apparence hypoxique augmente la durée de vie des animaux (à des doses de 3, 5, 10 mg / kg - l'espérance de vie dans le groupe d'étude était respectivement - 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 et 65 ± 8,2 min, dans le témoin 20 ± 1,2 min). On pense que l'effet anti-hypoxique associée au système de récepteur de benzodiazépine de benzodiazepine ne dépend pas de contrôle GABAergique, au moins le type des récepteurs GABA.

Dans un certain nombre de travaux récents de antihypoxants d'efficacité convaincante élevées dans le traitement des lésions cérébrales hypoxiques-ischémique dans un certain nombre de complications de la grossesse (prééclampsie grave, insuffisance fœtoplacentaire, etc.), ainsi que dans la pratique neurologique.

Les régulateurs ayant un effet antihapoxique prononcé comprennent des substances telles que: 

• les inhibiteurs des phospholipases (mecaprin, chloroquine, bataméthasone, ATP, indométhacine);
• inhibiteurs des cyclooxygénases (conversion de l'acide arachidonique en intermédiaires) - kétoprofène;
• inhibiteur de la synthèse du thromboxane - imidazole;
• activateur de la synthèse des prostaglandines PC12-cinnarizine.

Correction des troubles hypoxiques devrait être complète, impliquant antigipoksangov, ayant un effet sur les différents liens du processus pathologique, en particulier au stade initial de la phosphorylation oxydative, en grande partie souffre d'un déficit de substrats élevés tels que l'ATP.

C'est le maintien de la concentration d'ATP au niveau des neurones dans des conditions d'hypoxie qui devient particulièrement important.

Les processus auxquels ATP participe peuvent être divisés en trois étapes consécutives:

1. dépolarisation des membranes, accompagnée d'une inactivation de Na, K-ATPase et d'une augmentation locale de la teneur en ATP;
2. la sécrétion des médiateurs, à qui on observe l'activation de l'ATPase et l'augmentation de la dépense de l'ATP;
3. la dépense de l'ATP compensatoire incluant le système de sa resynthèse, qui est nécessaire pour la repolarisation des membranes, l'élimination de Ca des terminaisons des neurones, et les processus de récupération dans les synapses.

Ainsi, une teneur adéquate de l'ATP dans les structures neuronales fournit non seulement un flux adéquat de toutes les étapes de la phosphorylation oxydative, ce qui permet l'équilibre énergétique des cellules et le bon fonctionnement des récepteurs, par la suite vous permet d'enregistrer l'activité neuro-trophique intégrée du cerveau, ce qui est une priorité pour toute critique Etats.

Dans toutes les conditions critiques, les effets de l'hypoxie, l'ischémie, les violations de la microcirculation et l'endotoxémie affectent toutes les sphères du support de vie de l'organisme. Toute fonction physiologique de l'organisme ou processus pathologique est le résultat de processus intégratifs, au cours desquels la régulation nerveuse est cruciale. Le maintien de l'homéostasie est assuré par des centres corticaux et végétatifs plus élevés, une formation réticulaire du tronc, un hummoc visuel, des noyaux spécifiques et non spécifiques de l'hypothalamus, la neurohypophyse.

Ces structures neuronales contrôlent l'activité des «blocs de travail» de base du corps, tels que le système respiratoire, la circulation sanguine, la digestion, etc., à travers l'appareil récepteur-synaptique.

Pour les processus homéostatiques du côté du système nerveux central, le maintien du fonctionnement de ce qui est particulièrement important dans les conditions pathologiques, sont des réactions adaptatives coordonnées.

Le rôle adaptatif-trophique du système nerveux se manifeste dans ce cas par des modifications de l'activité neuronale, des processus neurochimiques, des changements métaboliques. Système nerveux sympathique dans des conditions pathologiques modifie la disponibilité fonctionnelle des organes et des tissus.

Dans le tissu nerveux lui-même, dans des conditions pathologiques, il peut se produire des processus analogues, dans une certaine mesure, aux changements trophiques d'adaptation à la périphérie. Ils sont réalisés au moyen de systèmes monominergiques du cerveau, provenant des cellules du tronc cérébral.

À bien des égards, c'est le fonctionnement des centres autonomes qui détermine le cours des processus pathologiques dans les états critiques de la période post-réanimation. Le maintien d'un métabolisme cérébral adéquat permet de préserver les effets adaptatifs-trophiques du système nerveux et d'empêcher le développement et la progression du syndrome de défaillance multiviscérale.

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Aktovegin et l'institut

Dans le cadre de ce qui précède dans une rangée antihypoxants influencent activement le contenu de nucleotides cycliques dans la cellule, par conséquent, le métabolisme cérébral, l'activité intégrée du système nerveux, sont des médicaments multicomposants « Aktovegin » et « Instenon ».

La possibilité d'une correction pharmacologique de l'hypoxie avec Actovegin a été étudiée pendant longtemps, mais pour un certain nombre de raisons, son utilisation en tant qu'antihypoxant direct dans la thérapie des états terminaux et critiques n'est clairement pas suffisante.

Actovegin-déprotéinisé gemoderivat du sérum de jeunes veaux-contient un complexe d'oligopeptides de faible poids moléculaire et de dérivés d'acides aminés.

Aktovegin stimule le métabolisme énergétique et les processus fonctionnels anabolisme au niveau cellulaire indépendamment de l'état du corps, principalement dans les conditions d'hypoxie et l'ischémie due à une accumulation accrue de glucose et d'oxygène. L'augmentation du transport du glucose et de l'oxygène dans la cellule et l'amélioration de l'utilisation intracellulaire accélèrent le métabolisme de l'ATP. Pour les applications aktovegina de la voie d'oxydation anaérobie de l'hypoxie plus caractéristique conduisant à la formation de seulement deux molécules d'ATP, est remplacé par un aérobie, au cours de laquelle formée 36 molécules d'ATP. Ainsi, l'utilisation d'actovegin permet une augmentation de 18 fois de l'efficacité de la phosphorylation oxydative et une augmentation du rendement en ATP, garantissant son contenu adéquat.

Tous les mécanismes considérés de l'action antihypoxique des substrats de la phosphorylation oxydative, et en premier lieu ATP, sont réalisés dans les conditions de l'application de Actovegin, particulièrement dans de grandes doses.

En utilisant aktovegina de fortes doses (jusqu'à 4 g de matière sèche par jour par voie intraveineuse) permet d'obtenir l'amélioration des patients, réduire la durée de la ventilation mécanique, la réduction de l'incidence du syndrome de défaillance multiviscérale après avoir subi des conditions critiques, ce qui réduit la mortalité, ce qui réduit la durée du séjour dans les unités de soins intensifs.

Dans des conditions d'hypoxie et de l'ischémie, en particulier l'utilisation cérébrale, de manière extrêmement efficace et combiné aktovegina instenona (activateur multicomposant neyrometabolizma) ayant des propriétés stimulatrices complexe limbique-réticulaire en raison de l'activation de l'oxydation anaérobie et le cycle pentose. La stimulation de l'oxydation anaérobie donnera le substrat énergétique pour la synthèse et le métabolisme des neurotransmetteurs et restaurer la transmission synaptique, la dépression est le premier mécanisme pathogénique des troubles de la conscience et du déficit neurologique au cours de l'hypoxie et l'ischémie.

Avec l'utilisation combinée d'actovegin et d'instenon, il est possible d'atteindre et d'activer la conscience des patients qui ont subi une hypoxie sévère aiguë, ce qui indique la préservation des mécanismes intégratifs et régulateurs-trophiques du système nerveux central.

Ceci est également mis en évidence par une diminution de l'incidence des troubles cérébraux et le syndrome de défaillance multiviscérale dans la thérapie antihypoxique complexe.

Probucol

Le probucol est actuellement l'un des rares antihypoxants domestiques abordables et bon marché, qui entraînent une réduction modérée et, dans certains cas, significative de la teneur en cholestérol (CS) dans le sérum. La réduction du taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) probucol est due au transport inverse du cholestérol. En changeant le transport inverse avec un traitement de probucol jugé activité principalement de transfert des esters de cholestérol (PEHS) de HDL vers les lipoprotéines de très faible et lipoprotéines de basse densité (VLDL et A PN P respectivement). Il existe également un autre facteur - l'apoprotine E. Il est montré que lorsque le probucol est utilisé pendant 3 mois, le taux de cholestérol est réduit de 14,3%, et après 6 mois - de 19,7%. De l'avis de MG Gribogorova et al. (1998), lorsque le probucol est utilisé, l'efficacité de l'action hypolipidémiante dépend principalement des caractéristiques du métabolisme des lipoprotéines chez le patient et n'est pas déterminée par la concentration de probucol dans le sang; une augmentation de la dose de probucol dans la plupart des cas ne contribue pas à une diminution supplémentaire du cholestérol. Revealed y probucol antioxydant prononcé, la stabilité accrue des membranes érythrocytaires (réduction LPO) a également révélé modéré effet hypolipidémiant disparaît peu à peu après le traitement. Lorsque le probucol est utilisé, chez certains patients, une diminution de l'appétit, des ballonnements sont notés.

L'utilisation de la coenzyme Q10, antioxydante, est prometteuse, car elle affecte l'oxydation des lipoprotéines dans le plasma sanguin et la résistance aux anti-peroxydes du plasma chez les patients atteints d'une maladie coronarienne. Un certain nombre d'études modernes ont montré que la prise de fortes doses de vitamine E et C conduit à une amélioration des performances cliniques, une réduction du risque de développer une maladie coronarienne et le taux de mortalité de cette maladie.

Il est important de noter que l'étude de la dynamique de la LPO et AOS au cours du traitement avec divers médicaments anti-angineux CHD a montré que le résultat du traitement est directement proportionnel aux niveaux LPO: plus la teneur des produits LPO et en dessous du AOS actif, moins l'effet de la thérapie. Cependant, les antioxydants ne sont pas encore largement utilisés dans la thérapie quotidienne et la prévention d'un certain nombre de maladies. 

Mélatonine

Il est important de noter que les propriétés antioxydantes de la mélatonine ne sont pas médiées par ses récepteurs. Dans des études expérimentales utilisant un procédé de détermination de la présence dans le milieu étudié de l'un des radicaux libres OH actifs a été révélé que la mélatonine a une activité beaucoup plus prononcée en ce qui concerne l'inactivation OH tels que AD forte intracellulaire, comme le glutathion et le mannitol. En outre dans des conditions in vitro, il a été démontré que la mélatonine a une plus forte activité antioxydante contre ROO radical peroxyle, que l'antioxydant bien connu - la vitamine E. En outre, le rôle prioritaire de la mélatonine en tant que protecteur de l'ADN a été démontrée dans Starak (1996), et identifié un phénomène mettant en évidence le rôle prédominant de la mélatonine (endogène) dans les mécanismes de protection de l'AO.

Le rôle de la mélatonine dans la protection des macromolécules contre le stress oxydatif n'est pas limité à l'ADN nucléaire seul. Les effets protecteurs de la mélatonine sont comparables à ceux du glutathion (l'un des antioxydants endogènes les plus puissants).

Par conséquent, la mélatonine a des propriétés protectrices contre les dommages causés par les radicaux libres aux protéines. Bien entendu, les études sur le rôle de la mélatonine dans l'interruption de la LPO présentent un grand intérêt. Jusqu'à récemment, l'un des lipides AO les plus puissants était considéré comme étant la vitamine E (a-tocophérol). Dans des expériences in vitro et in vivo en comparant l'efficacité de la vitamine E et de la mélatonine a été montré que la mélatonine est 2 fois plus actif en termes d'inactivation ROO radical que la vitamine E. Cette mélatonine AO haute efficacité ne peut être expliquée que par la capacité de la mélatonine pour interrompre le processus de peroxydation lipidique par inactivation de ROO, mais comprend également l'inactivation du radical OH, qui est l'un des initiateurs du processus LPO. En plus de l'activité élevée AO de la mélatonine dans des expériences in vitro, on a constaté que son métabolite 6-gidroksimelatonin formé au cours du métabolisme de la mélatonine dans le foie produit un effet beaucoup plus prononcé sur la peroxydation des lipides. Par conséquent, dans les mécanismes de défense du corps contre les radicaux libres comprennent non seulement les effets de la mélatonine, mais au moins un de ses métabolites.

Pour la pratique obstétricale, il est également important de préciser que l'un des facteurs responsables des effets toxiques des bactéries sur le corps humain est la stimulation des processus LPO par les lipopolysaccharides bactériens.

Dans une expérimentation animale, une efficacité élevée de la mélatonine a été démontrée en ce qui concerne la protection contre le stress oxydatif causé par les lipopolysaccharides bactériens.

Les auteurs de l'étude soulignent que l'effet AO de la mélatonine n'est pas limité à un type de cellule ou de tissu, mais est de nature organismique.

En plus du fait que la mélatonine elle-même possède des propriétés AO, elle est capable de stimuler la glutathion peroxydase impliquée dans la conversion du glutathion réduit en sa forme oxydée. Au cours de cette réaction, la molécule H2O2, active en termes de production d'un radical OH extrêmement toxique, se transforme en une molécule d'eau, et l'ion oxygène rejoint le glutathion pour former du glutathion oxydé. Il est également montré que la mélatonine peut inactiver l'enzyme (nitrikoksidsintetazu), qui active les processus de production d'oxyde nitrique.

Les effets ci-dessus de la mélatonine en font l'un des antioxydants endogènes les plus puissants.

Effet antihypoxique des anti-inflammatoires non stéroïdiens

Dans le travail de Nikolov et al. (1983) dans des expériences sur des souris ont étudié l'effet de l'indométhacine, de l'acide acétylsalicylique, de l'ibuprofène et d'autres sur le temps de survie des animaux soumis à une hypoxie anoxique et hypobare. L'indométhacine a été utilisée à une dose de 1 à 10 mg / kg de poids corporel vers l'intérieur et les antihypoxiants restants à des doses allant de 25 à 200 mg / kg. Il a été établi que l'indométhacine augmente le temps de survie de 9 à 120%, l'acide acétylsalicylique de 3 à 98% et l'ibuprofène de 3 à 163%. Les substances étudiées étaient les plus efficaces dans l'hypoxie hypobare. Les auteurs considèrent la recherche d'antihypoxants parmi les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase prometteuse. Lorsque l'on étudie l'action antihypoxique de l'indométacine et l'ibuprofène voltaren Bersznyakova AI et W. M. Kuznetsov (1988) ont constaté que ces substances à des doses respectivement 5 mg / kg; 25 mg / kg et 62 mg / kg ont des propriétés antihypoxiques indépendamment du type de privation d'oxygène. Mécanisme de l'action antihypoxique d'indométhacine et voltaren associé à libération améliorée de l'oxygène aux tissus dans des conditions de sa carence, aucun produit de mise en œuvre de l'acidose métabolique, une diminution de la teneur en acide lactique augmente la synthèse de l'hémoglobine. Voltaren, en outre, est capable d'augmenter le nombre de globules rouges.

L'effet protecteur et restaurateur des antihypoxants dans l'inhibition post-hypoxique de la libération de dopamine est également montré. Dans l'expérience, il a été montré que les antihypoxants contribuent à l'amélioration de la mémoire, et l'utilisation de gutimine dans le complexe de réanimation a facilité et accéléré le processus de récupération des fonctions du corps après une sévérité modérée de l'état terminal.

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Propriétés antihypoxiques des endorphines, des enképhalines et de leurs analogues

Il a été démontré qu'un antagoniste opioïde spécifique et l'opioïde naloxone réduisent la durée de vie des animaux dans des conditions d'hypoxie hypoxique. Il a été suggéré que les substances analogues à la morphine endogène (en particulier, les enképhalines et les endorphines) peuvent jouer un rôle protecteur dans osgroy hypoxie réalisant effet antihypoxique par les récepteurs opioïdes. Dans des expériences sur des souris mâles, il a été montré que la leyenxphaline et l'endorphine sont des antihypoxants endogènes. La manière la plus probable de protéger le corps contre les peptides opioïdes hypoxiques aigus et la morphine est liée à leur capacité à réduire la demande en oxygène des tissus. En outre, le composant anti-stress dans le spectre de l'activité pharmacologique des opioïdes endogènes et exogènes a une valeur définie. Par conséquent, la mobilisation de peptides opioïdes endogènes pour un fort stimulus hypoxique est biologiquement opportune et protectrice. Les antagonistes des analgésiques narcotiques (naloxone, la nalorphine, etc.) bloquent les récepteurs opioïdes et empêche ainsi l'effet protecteur des opioïdes endogènes et exogènes pour l'hypoxie hypoxique aiguë.

Il est montré que de fortes doses d'acide ascorbique (500 mg / kg) peuvent réduire l'effet de l'accumulation excessive de cuivre dans l'hypothalamus, la teneur en catécholamines.

L'effet antihypoxique des catécholamines, de l'adénosine et de leurs analogues

Il est généralement reconnu qu'une régulation adéquate du métabolisme énergétique détermine en grande partie la résistance de l'organisme aux conditions extrêmes, et l'effet pharmacologique ciblé sur les liaisons clés du processus adaptatif naturel est prometteur pour le développement de substances protectrices efficaces. Observé dans la stimulation de la réponse au stress du métabolisme oxydatif (effet calorie-gène), qui est un indicateur intégré de l'intensité de la consommation d'oxygène du corps est principalement associé à l'activation du système sympathique-surrénalien et la mobilisation des catécholamines. Une valeur adaptative importante de l'adénosine est présentée, qui agit comme un neuromodulateur et un "métabolite de réponse" des cellules. Comme l'a montré le travail de IA Ol'khovskii (1989), divers adréno-agonistes, l'adénosine et ses analogues, provoquent une réduction dose-dépendante de la consommation d'oxygène par l'organisme. Antikalorigenny effet de la Clonidine (Clonidine) et l'adénosine augmente la résistance à hypobare, hémique, cytotoxique giperkapnichsskoy et forme une hypoxie aiguë; le médicament clonidine augmente la résistance des patients au stress opérationnel. L'efficacité antihypoxique des composés est due à des mécanismes relativement indépendants: action métabolique et hypothermique. Ces effets sont médiés respectivement (a2-adrénergiques et les récepteurs d'adénosine A-stimulateurs. Ces récepteurs diffèrent des valeurs inférieures de gutimine des doses efficaces et des indices de bande de roulement supérieur.

La diminution de la demande en oxygène et le développement de l'hypothermie suggèrent une augmentation possible de la résistance des animaux à l'hypoxie aiguë. L'effet antihypoxique du clonidide (clonidine) a permis à l'auteur de proposer l'utilisation de ce composé lors d'interventions chirurgicales. Chez les patients recevant de la clonidine, les principaux paramètres hémodynamiques sont maintenus de manière plus stable, les paramètres de la microcirculation sont significativement améliorés.

Ainsi, une substance capable de stimuler (a2-adrénergiques et récepteurs lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale, augmenter la résistance à l'hypoxie aiguë de diverses origines, ainsi que d'autres situations extrêmes, y compris le développement des conditions hypoxiques. Diminuer probablement analogues influence du métabolisme oxydatif de riulyatornyh endogène les substances peuvent refléter la reproduction de réactions adaptatives hypobiotiques naturelles du corps, utiles dans des conditions d'action excessive de facteurs dommageables.

Ainsi, dans l'augmentation de la tolérance de l'organisme à l'hypoxie aiguë sous l'influence des récepteurs a2-adrénergiques et des récepteurs A, le principal lien est les déplacements métaboliques qui entraînent l'économie de la consommation d'oxygène et la réduction de la production de chaleur. Ceci est accompagné par le développement de l'hypothermie, un état de potentialisation de la demande en oxygène réduite. Probablement, les changements métaboliques utiles dans des conditions hypoxiques sont associés à des changements induits par le récepteur dans le pool tissulaire d'AMPc et à un réarrangement régulateur subséquent des processus oxydatifs. La spécificité du récepteur des effets protecteurs permet à l'auteur d'utiliser une nouvelle approche des récepteurs à la recherche de substances protectrices basée sur le criblage d'agonistes des récepteurs a2-adrénergiques et des récepteurs A.

Conformément à la genèse des perturbations en bioénergétique pour améliorer le métabolisme et, par conséquent, augmenter la résistance de l'organisme à l'hypoxie, il est utilisé: 

• Optimisation des réactions adaptatives protectrices de l'organisme (elle est réalisée, par exemple, par des agents cardiaques et vasoactifs en cas de choc et des degrés modérés de raréfaction de l'atmosphère);
• réduction de l'organisme de demande d'oxygène et la consommation d'énergie (utilisé dans la plupart des cas, ces agents - anesthésiques généraux, les neuroleptiques, les relaxants centrales, - seulement augmenté la résistance passive, ce qui réduit l'efficacité de l'organisme). La résistance active à l'hypoxie peut être que dans le cas de la formulation antihypoxant fournit économisation de processus oxydatifs dans les tissus avec une augmentation simultanée de la phosphorylation oxydative de conjugaison et la production d'énergie au cours de la glycolyse, inhibition de l'oxydation non phosphorylant;
• amélioration du métabolisme du métabolisme interorganique (énergie). Cela peut être réalisé, par exemple, en activant la glycoeogenèse dans le foie et les reins. Ainsi, il a soutenu la fourniture de ces tissus, le principal et le substrat le plus avantageux en energeticheskym-glucose de l'hypoxie réduit la quantité de lactate, le pyruvate et d'autres produits métaboliques, ce qui provoque une acidose et la toxicité, ce qui réduit la glycolyse autoinhibition;
• Stabilisation de la structure et des propriétés des membranes cellulaires et des organites subcellulaires (la capacité des mitochondries à utiliser l'oxygène et à maintenir la phosphorylation oxydative est maintenue, afin de réduire les phénomènes de désunion et de rétablir le contrôle respiratoire).

La stabilisation des membranes prend en charge la capacité des cellules à utiliser macroergs énergie - le facteur le plus important dans la préservation du transport actif des électrons (K / Na ATP-ase) membranes et contractions des protéines musculaires (ATP-ase myosine, préservation actomyosine transitions conformationnelles). Ces mécanismes sont plus ou moins mis en œuvre dans l'action protectrice des antihypoxants.

Selon les données de recherche sous l'influence de la guatimine, la consommation d'oxygène diminue de 25-30% et la température corporelle diminue de 1,5-2 ° C sans perturbation de l'activité nerveuse et de l'endurance physique. Le médicament à la dose de 100 mg / kg de poids corporel a diminué de moitié le pourcentage de décès de rats après des bandages artériels carotidiens bilatéraux, fournissant une récupération de 60% de la respiration chez les lapins soumis à une anoxie cérébrale de 15 minutes. Dans la période posthypoxique, les animaux ont été notés pour une demande d'oxygène plus petite, une diminution des acides gras sériques, de l'acide lactique. Le mécanisme d'action de la guatimine et de ses analogues est complexe tant au niveau cellulaire que systémique. Dans la mise en œuvre de l'effet antihypoxique des antihypoxants, un certain nombre de points sont importants:

• diminution de la demande en oxygène du corps (organe), qui repose, semble-t-il, sur l'économie de l'utilisation de l'oxygène avec la redistribution de son flux dans les organes de travail intensif;
• activation de la glycolyse aérobie et anaérobie "en dessous" du niveau de sa régulation de la phosphorylase et de l'AMPc;
• accélération significative de l'utilisation du lactate;
• inhibition de la lipolyse économiquement désavantageux à l'hypoxie dans le tissu adipeux, ce qui conduit à une réduction des acides gras non estérifiés sang réduit leur fraction en effet le métabolisme énergétique et néfaste sur la structure de membrane;
• une action stabilisante et antioxydante directe sur les membranes cellulaires, les mitochondries et les lysosomes, qui s'accompagne de la préservation de leur rôle de barrière, ainsi que des fonctions associées à la formation et à l'utilisation des macro-cellules.

Antihypoxants et l'ordre de leur utilisation

Médicaments antihypoxiques, l'ordre de leur utilisation chez les patients dans la période aiguë de l'infarctus du myocarde.

Antihypoxicant	Forme d'émission	Introduction	La dose de mg / kg par jour.	Nombre d'applications par jour.
Amtizol	Ampoules, 1,5% 5 ml	Par voie intraveineuse, goutte à goutte	2-4 (jusqu'à 15)	1-2
Olefen	Ampoules, 7% 2 ml	Par voie intraveineuse, goutte à goutte	2-4	1-2
Riboksin	Ampoules, 2% 10 ml	Par voie intraveineuse, goutte à goutte, pulvérisation	3-6	1-2
Cytochrome C	Fl, 4 ml (10 mg)	Intraveineuse, goutte à goutte, intramusculaire	0,15-0,6	1-2
Midriff	Ampoules, 10% 5 ml	Intraveineuse bolus	5-10	1
Pyrocétam	Ampoules, 20% 5 ml	Par voie intraveineuse, goutte à goutte	10-15 (jusqu'à 150)	1-2
	TABLE 200 mg	Oralement	5-10	3
Oxybutyrate de sodium	Ampoules, 20% 2 ml	Par voie intramusculaire	10-15	2-3
Aspisol	Ampoule, 1 g	Intraveineuse bolus	10-15	1
Solcoseryl	Ampoules, 2ml	Par voie intramusculaire	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Par voie intraveineuse, goutte à goutte	0,30	1
ubiquinone (koэnzim Q-10)	Onglet, 10 mg	Oralement	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Onglet, 250 mg	Oralement	5-7	2
Trimétazidine	Tab., 20 mg	Oralement	0,8-1,2	3

Selon N.Yu Semigolovsky (1998), les antihypoxants sont des moyens efficaces de correction métabolique chez les patients ayant un infarctus aigu du myocarde. Leur utilisation en complément des soins intensifs traditionnels s'accompagne d'une amélioration de l'évolution clinique, d'une réduction de l'incidence des complications et de la létalité, et de la normalisation des indicateurs de laboratoire.

L'effet protecteur le plus prononcé chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde ont amtizol, piracétam, hydroxybutyrate de lithium et ubiquinone un peu moins actif - cytochrome C Riboxinum, mildronat et vernis, ne sont pas solkoseril actifs, boehmite et trimétazidine aspisol. Les capacités protectrices de l'oxygénation hyperbare, appliquées selon une procédure standard, sont extrêmement insignifiantes.

Ces données cliniques ont été confirmées dans les travaux expérimentaux Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) dans l'étude de l'action de hydroxybutyrate de sodium et emoxipine sur l'état de fonctionnement de l'épinéphrine endommagé dans l'myocarde expérience. L'introduction de l'oxybutyrate de sodium et de l'emoxipine a influencé favorablement l'évolution du processus pathologique induit par les catécholamines dans le myocarde. Le plus efficace a été l'introduction de médicaments antihypoxiques 30 minutes après la simulation des dommages: l'oxybutyrate de sodium à la dose de 200 mg / kg et l'emoxipine - à la dose de 4 mg / kg.

L'oxybutarate de sodium et l'emoxipine ont une activité anti-hypoxique et anti-oxydante, qui s'accompagne d'un effet cardioprotecteur, enregistré par des méthodes d'enzymodiagnostic et d'électrocardiographie.

Le problème des OAR dans le corps humain a attiré l'attention de nombreux chercheurs. Ceci est dû au fait que l'échec du système antioxydant et le renforcement du SRO sont considérés comme un lien important dans le développement de diverses maladies. L'intensité des processus SRO est déterminée par l'activité des systèmes générant des radicaux libres, d'une part, et par la protection non enzymatique, d'autre part. L'adéquation de la protection est assurée par la cohérence de l'action de tous les maillons de cette chaîne complexe. Parmi les facteurs qui protègent les organes et les tissus de excessive sur l'oxydation, la capacité de réagir directement avec les radicaux peroxy possèdent seulement antioxydant, et leur impact sur le taux global SRO dépasse considérablement l'efficacité des autres facteurs qui détermine le rôle spécifique des antioxydants dans les processus de CPO de régulation.

Un bioantioxidants importants extrêmement forte activité antiradicalaire est la vitamine E. A l'heure actuelle, le terme « vitamine E » sont combinés plutôt grand groupe des tocophérols naturels et synthétiques, seulement solubles dans les graisses et les solvants organiques et ont des degrés variables d'activité biologique. La vitamine E participe à l'activité vitale de la plupart des organes, systèmes et tissus du corps, ce qui est largement dû à son rôle de régulateur le plus important de l'OAR.

Il convient de noter qu'à présent la nécessité d'introduire le complexe dit antioxydant de vitamines (E, A, C) est justifiée afin d'améliorer la protection antioxydante des cellules normales dans un certain nombre de processus pathologiques.

Un rôle important dans les processus d'oxydation radicalaire est également donné au sélénium, qui est un oligoélément essentiel. Le manque de sélénium dans les aliments conduit à un certain nombre de maladies, en particulier cardiovasculaires, réduit les propriétés protectrices de l'organisme. Les vitamines-antioxydants augmentent l'absorption du sélénium dans l'intestin et contribuent à l'amélioration du processus de défense antioxydant.

Il est important d'utiliser de nombreux suppléments nutritionnels. Parmi ces derniers, les plus efficaces étaient l'huile de poisson, l'huile d'onagre, les graines de cassis, les moules de Nouvelle-Zélande, le ginseng, l'ail et le miel. Une place particulière est occupée par les vitamines et les microéléments, parmi lesquels les vitamines E, A et C et le microélément de sélénium, qui est causé par leur capacité à influencer les processus d'oxydation des radicaux libres dans les tissus.

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