Antihypoxiques

Les antihypoxants sont des médicaments qui peuvent prévenir, réduire ou éliminer les manifestations de l'hypoxie en maintenant le métabolisme énergétique dans un mode suffisant pour préserver la structure et l'activité fonctionnelle de la cellule au moins au niveau du minimum admissible.

Le syndrome hypoxique est l'un des processus pathologiques universels au niveau cellulaire, présents dans toutes les situations critiques. En clinique, l'hypoxie « pure » est rare; elle complique le plus souvent l'évolution de la maladie sous-jacente (choc, hémorragie massive, insuffisance respiratoire d'origines diverses, insuffisance cardiaque, états comateux, réactions colaptoïdes, hypoxie fœtale pendant la grossesse, l'accouchement, anémie, interventions chirurgicales, etc.).

Le terme « hypoxie » fait référence à des conditions dans lesquelles l’apport d’O2 ou l’utilisation d’O2 dans une cellule est insuffisant pour maintenir une production d’énergie optimale.

Le déficit énergétique, sous-jacent à toute forme d'hypoxie, entraîne des modifications métaboliques et structurelles qualitativement uniformes dans divers organes et tissus. Les modifications irréversibles et la mort cellulaire pendant l'hypoxie sont causées par la perturbation de nombreuses voies métaboliques dans le cytoplasme et les mitochondries, l'apparition d'une acidose, l'activation de l'oxydation des radicaux libres et la lésion des membranes biologiques, affectant à la fois la bicouche lipidique et les protéines membranaires, y compris les enzymes. Parallèlement, une production énergétique insuffisante dans les mitochondries pendant l'hypoxie entraîne le développement de divers changements défavorables, qui perturbent à leur tour les fonctions des mitochondries et conduisent à un déficit énergétique encore plus important, pouvant à terme entraîner des lésions irréversibles et la mort cellulaire.

La violation de l’homéostasie énergétique cellulaire en tant que lien clé dans la formation du syndrome hypoxique pose le défi à la pharmacologie de développer des agents qui normalisent le métabolisme énergétique.

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Que sont les antihypoxants?

Les premiers antihypoxants hautement efficaces ont été créés dans les années 60. Le premier médicament de ce type était la gutimine (guanylthiourée). La modification de la molécule de gutimine a mis en évidence l'importance particulière de la présence de soufre dans sa composition, son remplacement par de l'oxygène ou du sélénium supprimant complètement l'effet protecteur de la gutimine en cas d'hypoxie. Par conséquent, des recherches plus poussées ont porté sur la création de composés soufrés et ont conduit à la synthèse d'un antihypoxant encore plus actif, l'amtizole (3,5-diamino-1,2,4-thiadiazole).

L'administration d'amtizol dans les 15 à 20 premières minutes après une perte de sang massive a conduit dans l'expérience à une diminution de l'ampleur de la dette en oxygène et à une activation assez efficace des mécanismes compensatoires protecteurs, ce qui a contribué à une meilleure tolérance de la perte de sang dans le contexte d'une diminution critique du volume de sang circulant.

L'utilisation de l'amtizol en clinique nous a permis de tirer une conclusion similaire quant à l'importance de son administration précoce pour accroître l'efficacité du traitement transfusionnel en cas de perte sanguine massive et prévenir les atteintes graves des organes vitaux. Chez ces patients, après l'administration d'amtizol, l'activité motrice a augmenté rapidement, la dyspnée et la tachycardie ont diminué, et le flux sanguin est revenu à la normale. Il est à noter qu'aucun patient n'a présenté de complications purulentes après l'intervention chirurgicale. Ceci est dû à la capacité de l'amtizol à limiter la formation d'une immunodépression post-traumatique et à réduire le risque de complications infectieuses liées aux blessures mécaniques graves.

L'amtizol et la gutimine exercent des effets protecteurs marqués contre l'hypoxie respiratoire. L'amtizol réduit l'apport d'oxygène aux tissus, améliorant ainsi l'état des patients opérés et augmentant leur activité motrice dès les premiers stades de la période postopératoire.

La gutimine présente un effet néphroprotecteur clair dans l'ischémie rénale dans les expériences et les études cliniques.

Ainsi, le matériel expérimental et clinique fournira la base des conclusions générales suivantes.

1. Des préparations telles que la gutimine et l'amtizol ont un véritable effet protecteur dans les conditions de carence en oxygène d'origines diverses, ce qui crée la base de la mise en œuvre réussie d'autres types de thérapie, dont l'efficacité augmente dans le contexte de l'utilisation d'antihypoxants, ce qui est souvent d'une importance décisive pour préserver la vie du patient dans des situations critiques.
2. Les antihypoxants agissent au niveau cellulaire et non systémique. Cela se traduit par leur capacité à maintenir les fonctions et la structure de divers organes en cas d'hypoxie régionale, n'affectant que certains organes.
3. L'utilisation clinique des antihypoxants nécessite une étude approfondie des mécanismes de leur action protectrice afin de clarifier et d'élargir les indications d'utilisation, le développement de nouveaux médicaments plus actifs et des combinaisons possibles.

Le mécanisme d'action de la gutimine et de l'amtizol est complexe et mal compris. Plusieurs facteurs jouent un rôle important dans la mise en œuvre de l'action antihypoxique de ces médicaments:

1. Diminution de la demande en oxygène de l'organisme (organe), apparemment liée à une utilisation économique de l'oxygène. Ceci pourrait être dû à la suppression des formes d'oxydation non phosphorylantes; il a notamment été établi que la gutimine et l'amtizol sont capables de supprimer les processus d'oxydation microsomale dans le foie. Ces antihypoxants inhibent également les réactions d'oxydation des radicaux libres dans divers organes et tissus. L'économie d'O₂ pourrait également résulter d'une diminution totale du contrôle respiratoire dans toutes les cellules.
2. Maintien de la glycolyse dans des conditions d'autolimitation rapide lors d'une hypoxie due à l'accumulation d'excès de lactate, au développement d'une acidose et à l'épuisement de la réserve de NAD.
3. Maintien de la structure et de la fonction mitochondriales pendant l'hypoxie.
4. Protection des membranes biologiques.

Tous les antihypoxants affectent plus ou moins les processus d'oxydation des radicaux libres et le système antioxydant endogène. Cet effet consiste en une action antioxydante directe ou indirecte. L'action indirecte est inhérente à tous les antihypoxants, tandis que l'action directe peut être absente. L'effet antioxydant indirect et secondaire découle de l'action principale des antihypoxants: le maintien d'un potentiel énergétique suffisamment élevé des cellules en déficit en O₂, ce qui prévient les perturbations métaboliques conduisant à l'activation des processus d'oxydation des radicaux libres et à l'inhibition du système antioxydant. L'amtizol a des effets antioxydants directs et indirects, tandis que la gutimine a un effet direct beaucoup plus faible.

Une certaine contribution à l’effet antioxydant est également apportée par la capacité de la gutimine et de l’amtizol à inhiber la lipolyse et ainsi à réduire la quantité d’acides gras libres qui pourraient subir une peroxydation.

L'effet antioxydant global de ces antihypoxants se manifeste par une diminution de l'accumulation d'hydroperoxydes lipidiques, de conjugués diènes et de dialdéhyde malonique dans les tissus; la diminution de la teneur en glutathion réduit et les activités de la superoxyde dismutase et de la catalase sont également inhibées.

Ainsi, les résultats des études expérimentales et cliniques laissent entrevoir des perspectives de développement d'antihypoxants. Une nouvelle forme galénique d'amtizol a été créée, sous forme de préparation lyophilisée en flacons. À ce jour, seules quelques préparations à action antihypoxique utilisées en pratique médicale sont connues dans le monde. Par exemple, la trimétazidine (préductale de Servier) est décrite comme le seul antihypoxant présentant systématiquement des propriétés protectrices dans toutes les formes de cardiopathie ischémique, sans être inférieure ni supérieure en termes d'activité aux antihypoxiques de première intention les plus efficaces connus (nitrates, bêtabloquants et antagonistes calciques).

Un autre antihypoxant bien connu est le cytochrome C, un transporteur d'électrons naturel de la chaîne respiratoire. Le cytochrome C exogène est capable d'interagir avec les mitochondries déficientes en cytochrome C et de stimuler leur activité fonctionnelle. La capacité du cytochrome C à pénétrer les membranes biologiques endommagées et à stimuler les processus de production d'énergie dans la cellule est un fait bien établi.

Il est important de noter que dans des conditions physiologiques normales, les membranes biologiques sont peu perméables au cytochrome c exogène.

Un autre composant naturel de la chaîne respiratoire mitochondriale, l’ubiquinone (ubinone), commence également à être utilisé dans la pratique médicale.

L'olifène, un antihypoxant, une polyquinone synthétique, est également introduit en pratique clinique. L'olifène est efficace dans les pathologies associées au syndrome hypoxique, mais une étude comparative de l'olifène et de l'amtizol a montré une activité thérapeutique et une sécurité supérieures de l'amtizol. L'antihypoxant mexidol, un succinate de l'émoxypine, un antioxydant, a été créé.

Certains représentants du groupe des composés dits énergétiques présentent une activité antihypoxique prononcée, principalement la créatine phosphate, qui assure la resynthèse anaérobie de l'ATP en cas d'hypoxie. Les préparations de créatine phosphate (néoton) à fortes doses (environ 10 à 15 g par perfusion) se sont révélées utiles dans l'infarctus du myocarde, les troubles critiques du rythme cardiaque et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques.

L'ATP et d'autres composés phosphorylés (fructose-1,6-diphosphate, glucose-1-phosphate) présentent une faible activité antihypoxique en raison d'une déphosphorylation presque complète dans le sang et d'une entrée dans les cellules sous une forme énergétiquement dévalorisée.

L’activité antihypoxique contribue certainement aux effets thérapeutiques du piracétam (nootropil), utilisé comme agent de thérapie métabolique avec pratiquement aucune toxicité.

Le nombre de nouveaux antihypoxants proposés à l'étude augmente rapidement. N. Yu. Semigolovsky (1998) a mené une étude comparative de l'efficacité de 12 antihypoxants nationaux et étrangers en association avec une thérapie intensive pour l'infarctus du myocarde.

Effet antihypoxique des médicaments

Les processus tissulaires consommateurs d'oxygène sont considérés comme une cible pour l'action des antihypoxants. L'auteur souligne que les méthodes modernes de prévention et de traitement médicamenteux de l'hypoxie primaire et secondaire reposent sur l'utilisation d'antihypoxants, qui stimulent le transport de l'oxygène vers les tissus et compensent les variations métaboliques négatives qui surviennent en cas de déficit en oxygène. Une approche prometteuse repose sur l'utilisation de médicaments pharmacologiques capables de modifier l'intensité du métabolisme oxydatif, ouvrant ainsi la possibilité de contrôler les processus d'utilisation de l'oxygène par les tissus. Les antihypoxants – benzopamine et azamopine – n'ont pas d'effet dépresseur sur les systèmes de phosphorylation mitochondriale. L'effet inhibiteur des substances étudiées sur les processus LPO de diverses natures laisse supposer l'influence des composés de ce groupe sur les maillons communs de la chaîne de formation des radicaux. Il est également possible que l'effet antioxydant soit associé à une réaction directe des substances étudiées avec les radicaux libres. Dans le concept de protection pharmacologique des membranes pendant l'hypoxie et l'ischémie, l'inhibition des processus LPO joue indéniablement un rôle positif. Tout d'abord, le maintien des réserves antioxydantes dans la cellule prévient la désintégration des structures membranaires. Ainsi, l'activité fonctionnelle de l'appareil mitochondrial est préservée, ce qui est l'une des conditions essentielles au maintien de la viabilité des cellules et des tissus sous des effets sévères et dénergisants. La préservation de l'organisation membranaire crée des conditions favorables à la diffusion de l'oxygène vers le liquide interstitiel, le cytoplasme cellulaire et les mitochondries, nécessaire au maintien de concentrations optimales d'O₂ dans la zone d'interaction avec le cytochrome. L'utilisation des antihypoxants benzomopine et gutimin a augmenté la survie des animaux après la mort clinique de respectivement 50 % et 30 %. Ces médicaments ont permis une hémodynamique plus stable après la réanimation et ont contribué à une diminution de la teneur en acide lactique dans le sang. La gutimin a eu un effet positif sur le niveau initial et la dynamique des paramètres étudiés pendant la période de récupération, mais moins prononcé que la benzomopine. Les résultats indiquent que la benzomopine et la gutimine ont un effet protecteur préventif sur les décès par hémorragie et contribuent à augmenter la survie des animaux après 8 minutes de mort clinique. Lors de l'étude de l'activité tératogène et embryotoxique de la benzomopine, un antihypoxant synthétique, une dose de 208,9 mg/kg de poids corporel administrée du 1er au 17e jour de gestation s'est avérée partiellement létale pour les femelles gestantes. Le retard du développement embryonnaire est évidemment associé à l'effet toxique général d'une dose élevée d'antihypoxant sur la mère. Ainsi, la benzomopine, administrée par voie orale à des rates gestantes à une dose de 209,0 mg/kg entre le 1er et le 17e jour ou entre le 7e et le 15e jour de gestation,n'entraîne pas d'effet tératogène, mais présente un faible effet embryotoxique potentiel.

L'effet antihypoxique des agonistes des récepteurs des benzodiazépines a été démontré dans les travaux. L'utilisation clinique ultérieure des benzodiazépines a confirmé leur grande efficacité comme antihypoxants, bien que le mécanisme de cet effet ne soit pas élucidé. L'expérience a montré la présence de récepteurs aux benzodiazépines exogènes dans le cerveau et certains organes périphériques. Dans les expériences sur la souris, le diazépam retarde clairement le développement des troubles du rythme respiratoire, l'apparition de convulsions hypoxiques et augmente l'espérance de vie des animaux (aux doses de 3; 5; 10 mg/kg, l'espérance de vie dans le groupe principal était respectivement de 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 et 65 ± 8,2 min, dans le groupe témoin de 20 ± 1,2 min). On pense que l'effet antihypoxique des benzodiazépines est associé au système récepteur des benzodiazépines, indépendamment du contrôle GABAergique, du moins des récepteurs de type GABA.

Un certain nombre d'études modernes ont démontré de manière convaincante la grande efficacité des antihypoxants dans le traitement des lésions cérébrales hypoxiques-ischémiques dans un certain nombre de complications de la grossesse (formes graves de gestose, insuffisance fœtoplacentaire, etc.), ainsi que dans la pratique neurologique.

Les régulateurs qui ont un effet antihypoxique prononcé comprennent des substances telles que:

• inhibiteurs de la phospholipase (mécaprine, chloroquine, bataméthasone, ATP, indométhacine);
• inhibiteurs de la cyclooxygénase (qui convertissent l'acide arachidonique en produits intermédiaires) - kétoprofène;
• inhibiteur de la synthèse du thromboxane - imidazole;
• activateur de la synthèse des prostaglandines PC12-cinnarizine.

La correction des troubles hypoxiques doit être réalisée de manière globale avec l'utilisation d'antihypoxants, qui agissent sur différents maillons du processus pathologique, principalement sur les stades initiaux de la phosphorylation oxydative, qui souffrent largement d'une carence en substrats à haute énergie tels que l'ATP.

C’est précisément le maintien de la concentration d’ATP au niveau neuronal dans des conditions hypoxiques qui devient particulièrement important.

Les processus dans lesquels l’ATP est impliqué peuvent être divisés en trois étapes successives:

1. dépolarisation membranaire, accompagnée d'une inactivation de la Na, K-ATPase et d'une augmentation locale de la teneur en ATP;
2. sécrétion de médiateurs, dans laquelle on observe une activation de l'ATPase et une augmentation de la consommation d'ATP;
3. Dépense d'ATP, activation compensatoire de son système de resynthèse, nécessaire à la repolarisation membranaire, à l'élimination du Ca des terminaisons neuronales et aux processus de récupération dans les synapses.

Ainsi, une teneur adéquate en ATP dans les structures neuronales assure non seulement une progression adéquate de toutes les étapes de la phosphorylation oxydative, assurant l'équilibre énergétique des cellules et le fonctionnement adéquat des récepteurs, et permet finalement de maintenir l'activité intégrative et neurotrophique du cerveau, qui est une tâche de première importance dans toutes les conditions critiques.

Dans toute situation critique, les effets de l'hypoxie, de l'ischémie, des troubles de la microcirculation et de l'endotoxémie affectent tous les aspects du maintien de la vie de l'organisme. Toute fonction physiologique de l'organisme ou tout processus pathologique résulte de processus intégratifs, au cours desquels la régulation nerveuse joue un rôle déterminant. L'homéostasie est maintenue par les centres corticaux et végétatifs supérieurs, la formation réticulaire du tronc cérébral, le thalamus, les noyaux spécifiques et non spécifiques de l'hypothalamus et la neurohypophyse.

Ces structures neuronales contrôlent l’activité des principales « unités de travail » du corps, telles que le système respiratoire, la circulation, la digestion, etc., par l’intermédiaire de l’appareil récepteur-synaptique.

Les processus homéostatiques du système nerveux central, dont le maintien est particulièrement important dans les conditions pathologiques, comprennent des réactions adaptatives coordonnées.

Le rôle adaptatif et trophique du système nerveux se manifeste par des modifications de l'activité neuronale, des processus neurochimiques et des changements métaboliques. Le système nerveux sympathique modifie l'état de préparation fonctionnelle des organes et des tissus en cas de pathologie.

Dans le tissu nerveux lui-même, en conditions pathologiques, des processus peuvent se produire, dans une certaine mesure analogues aux modifications trophiques adaptatives en périphérie. Ils sont réalisés par les systèmes monoaminergiques cérébraux, issus des cellules du tronc cérébral.

À bien des égards, c'est le fonctionnement des centres végétatifs qui détermine l'évolution des processus pathologiques dans les situations critiques post-réanimation. Le maintien d'un métabolisme cérébral adéquat permet de préserver les effets trophiques adaptatifs du système nerveux et de prévenir le développement et la progression du syndrome de défaillance multiviscérale.

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Actovegin et Instenon

En relation avec ce qui précède, dans une série d'antihypoxants qui influencent activement le contenu des nucléotides cycliques dans la cellule, et donc le métabolisme cérébral, l'activité intégrative du système nerveux, il existe des médicaments à plusieurs composants « Actovegin » et « Instenon ».

Les possibilités de correction pharmacologique de l'hypoxie à l'aide d'actovegin sont étudiées depuis longtemps, mais pour un certain nombre de raisons, son utilisation comme antihypoxant direct dans le traitement des affections terminales et critiques est clairement insuffisante.

Actovegin est un hémodérivé déprotéiné issu du sérum sanguin de jeunes veaux, contenant un complexe d'oligopeptides de faible poids moléculaire et de dérivés d'acides aminés.

Actovegin stimule les processus énergétiques du métabolisme fonctionnel et de l'anabolisme au niveau cellulaire, quel que soit l'état de l'organisme, principalement en cas d'hypoxie et d'ischémie, en raison de l'accumulation accrue de glucose et d'oxygène. L'augmentation du transport du glucose et de l'oxygène dans la cellule et de son utilisation intracellulaire accélère le métabolisme de l'ATP. Sous Actovegin, la voie d'oxydation anaérobie, typique de l'hypoxie et conduisant à la formation de seulement deux molécules d'ATP, est remplacée par la voie aérobie, au cours de laquelle 36 molécules d'ATP sont formées. Ainsi, l'utilisation d'Actovegin permet de multiplier par 18 l'efficacité de la phosphorylation oxydative et d'augmenter le rendement en ATP, garantissant ainsi un apport adéquat.

Tous les mécanismes considérés de l'action antihypoxique des substrats de la phosphorylation oxydative, et principalement de l'ATP, sont réalisés dans les conditions d'utilisation de l'actovegin, en particulier à fortes doses.

L'utilisation de doses élevées d'actovegin (jusqu'à 4 g de substance sèche par jour par voie intraveineuse par goutte-à-goutte) permet d'améliorer l'état des patients, de réduire la durée de la ventilation mécanique, de réduire l'incidence du syndrome de défaillance multiviscérale après des états critiques, de réduire la mortalité et de réduire la durée du séjour en unités de soins intensifs.

En cas d'hypoxie et d'ischémie, notamment cérébrale, l'utilisation combinée d'actovegin et d'insténon (un activateur multicomposant du neurométabolisme), qui possède des propriétés stimulantes du complexe limbique-réticulaire grâce à l'activation des cycles d'oxydation anaérobie et des pentoses, est extrêmement efficace. La stimulation de l'oxydation anaérobie fournira un substrat énergétique pour la synthèse et l'échange de neurotransmetteurs et le rétablissement de la transmission synaptique, dont la dépression est le principal mécanisme pathogénique des troubles de la conscience et du déficit neurologique en cas d'hypoxie et d'ischémie.

Grâce à l'utilisation combinée d'actovegin et d'insténon, il est possible d'obtenir une activation de la conscience chez les patients ayant subi une hypoxie aiguë sévère, ce qui indique la préservation des mécanismes intégratifs et régulateurs-trophiques du système nerveux central.

Ceci est également démontré par la diminution de l’incidence des troubles cérébraux et du syndrome de défaillance multiviscérale au cours d’un traitement antihypoxique complexe.

Probucol

Le probucol est actuellement l'un des rares antihypoxants domestiques abordables et peu coûteux à induire une diminution modérée, voire significative, du cholestérol sérique (CS). Le probucol entraîne une diminution du taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) grâce au transport inverse des CS. Les modifications du transport inverse pendant le traitement par probucol sont principalement évaluées par l'activité du transfert des esters de cholestérol (CHET) des HDL vers les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et de basse densité (LDL). Un autre facteur intervient également: l'apoptosisine E. Il a été démontré qu'après trois mois d'utilisation de probucol, le taux de cholestérol diminue de 14,3 % et de 19,7 % après six mois. Selon MG Tvorogova et al. (1998), l'efficacité de l'effet hypolipémiant du probucol dépend principalement des caractéristiques du trouble du métabolisme des lipoprotéines chez le patient et n'est pas déterminée par la concentration de probucol dans le sang. Dans la plupart des cas, l'augmentation de la dose de probucol ne contribue pas à une réduction supplémentaire du taux de cholestérol. Il a été démontré que le probucol possède des propriétés antioxydantes marquées, augmentant la stabilité des membranes érythrocytaires (diminuant la LPO), et possède également un effet hypolipémiant modéré, qui disparaît progressivement après le traitement. Sous probucol, certains patients ressentent une diminution de l'appétit et des ballonnements.

L'utilisation de la coenzyme Q10, un antioxydant qui influence l'oxydabilité des lipoprotéines plasmatiques et la résistance aux antiperoxydes du plasma chez les patients atteints de maladie coronarienne, est prometteuse. Plusieurs études récentes ont montré que la prise de fortes doses de vitamines E et C améliore les paramètres cliniques, diminue le risque de maladie coronarienne et la mortalité liée à cette maladie.

Il est important de noter que l'étude de la dynamique des indices LPO et AOS dans le contexte du traitement des maladies coronariennes par divers médicaments antiangineux a montré que l'issue du traitement dépend directement du taux de LPO: plus la teneur en LPO est élevée et plus l'activité AOS est faible, moins le traitement est efficace. Cependant, les antioxydants ne sont pas encore largement utilisés dans le traitement quotidien et la prévention de nombreuses maladies.

Mélatonine

Il est important de noter que les propriétés antioxydantes de la mélatonine ne sont pas transmises par ses récepteurs. Des études expérimentales utilisant la méthode de détermination de la présence de l'un des radicaux libres les plus actifs, OH, dans le milieu étudié, ont montré que la mélatonine possède une activité significativement plus prononcée en termes d'inactivation des OH que des AO intracellulaires aussi puissants que le glutathion et le mannitol. De plus, in vitro, il a été démontré que la mélatonine possède une activité antioxydante plus forte contre le radical peroxyle ROO que la vitamine E, un antioxydant bien connu. De plus, le rôle prioritaire de la mélatonine comme protecteur de l'ADN a été démontré dans les travaux de Starak (1996), et un phénomène a été révélé indiquant le rôle prépondérant de la mélatonine (endogène) dans les mécanismes de protection des AO.

Le rôle de la mélatonine dans la protection des macromolécules contre le stress oxydatif ne se limite pas à l'ADN nucléaire. Les effets protecteurs de la mélatonine sur les protéines sont comparables à ceux du glutathion (l'un des antioxydants endogènes les plus puissants).

Par conséquent, la mélatonine possède des propriétés protectrices contre les dommages causés par les radicaux libres aux protéines. Bien entendu, les études démontrant le rôle de la mélatonine dans l'interruption de la peroxydation lipidique (LPO) présentent un grand intérêt. Jusqu'à récemment, la vitamine E (α-tocophérol) était considérée comme l'un des antioxydants lipidiques les plus puissants. Des expériences in vitro et in vivo comparant l'efficacité de la vitamine E et de la mélatonine ont montré que la mélatonine est deux fois plus active en termes d'inactivation du radical ROO que la vitamine E. Une telle efficacité antioxydante de la mélatonine ne s'explique pas uniquement par sa capacité à interrompre le processus de peroxydation lipidique en inactivant la ROO, mais inclut également l'inactivation du radical OH, l'un des initiateurs du processus de LPO. Outre la forte activité antioxydante de la mélatonine elle-même, des expériences in vitro ont révélé que son métabolite, la 6-hydroxymélatonine, formé lors du métabolisme de la mélatonine dans le foie, a un effet significativement plus prononcé sur la LPO. Par conséquent, les mécanismes de protection du corps contre les dommages causés par les radicaux libres incluent non seulement les effets de la mélatonine, mais également d’au moins un de ses métabolites.

Pour la pratique obstétricale, il est également important de noter que l’un des facteurs conduisant aux effets toxiques des bactéries sur le corps humain est la stimulation des processus de peroxydation lipidique par les lipopolysaccharides bactériens.

Des expériences sur des animaux ont montré que la mélatonine était très efficace pour protéger contre le stress oxydatif causé par les lipopolysaccharides bactériens.

Les auteurs de l’étude soulignent que l’effet AO de la mélatonine ne se limite pas à un seul type de cellule ou de tissu, mais est de nature organique.

Outre ses propriétés AO, la mélatonine est capable de stimuler la glutathion peroxydase, impliquée dans la conversion du glutathion réduit en sa forme oxydée. Au cours de cette réaction, la molécule H₂O₂, active dans la production du radical OH extrêmement toxique, est convertie en molécule d'eau, et l'ion oxygène se lie au glutathion, formant ainsi du glutathion oxydé. Il a également été démontré que la mélatonine peut inactiver l'enzyme (monoxyde d'azote synthétase), qui active les processus de production d'oxyde nitrique.

Les effets mentionnés ci-dessus de la mélatonine nous permettent de la considérer comme l’un des antioxydants endogènes les plus puissants.

Effet antihypoxique des anti-inflammatoires non stéroïdiens

Dans les travaux de Nikolov et al. (1983), lors d'expériences sur des souris, l'effet de l'indométacine, de l'acide acétylsalicylique, de l'ibuprofène et d'autres substances sur la survie des animaux en hypoxie anoxique et hypobare a été étudié. L'indométacine a été administrée par voie orale à une dose de 1 à 10 mg/kg de poids corporel, et les autres antihypoxants à des doses de 25 à 200 mg/kg. Il a été constaté que l'indométacine augmente la survie de 9 à 120 %, l'acide acétylsalicylique de 3 à 98 % et l'ibuprofène de 3 à 163 %. Les substances étudiées se sont révélées particulièrement efficaces en hypoxie hypobare. Les auteurs considèrent que la recherche d'antihypoxants parmi les inhibiteurs de la cyclooxygénase est prometteuse. Lors de l'étude de l'action antihypoxique de l'indométacine, du voltarène et de l'ibuprofène, AI Bersznyakova et VM Kuznetsova (1988) ont constaté que ces substances, administrées à des doses respectives de 5 mg/kg, 25 mg/kg et 62 mg/kg, possèdent des propriétés antihypoxiques, quel que soit le type de manque d'oxygène. Le mécanisme d'action antihypoxique de l'indométacine et du voltarène est associé à une amélioration de l'apport d'oxygène aux tissus en cas de carence, à l'absence de production de produits d'acidose métabolique, à une diminution de la teneur en acide lactique et à une augmentation de la synthèse d'hémoglobine. Le voltarène est également capable d'augmenter le nombre d'érythrocytes.

L'effet protecteur et réparateur des antihypoxants sur l'inhibition posthypoxique de la libération de dopamine a également été démontré. L'expérience a montré que les antihypoxants contribuent à l'amélioration de la mémoire, et que l'utilisation de la gutimine dans le cadre d'une thérapie de réanimation facilite et accélère le rétablissement des fonctions corporelles après une maladie terminale modérément grave.

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Propriétés antihypoxiques des endorphines, des enképhalines et de leurs analogues

Il a été démontré que la naloxone, un antagoniste spécifique des opiacés et des opioïdes, réduit la durée de vie des animaux exposés à l'hypoxie hypoxique. Il a été suggéré que les substances endogènes de type morphine (en particulier les enképhalines et les endorphines) pourraient jouer un rôle protecteur en cas d'hypoxie aiguë, en exerçant leur effet antihypoxique via les récepteurs opioïdes. Des expériences sur des souris mâles ont montré que la leucophaline et l'endorphine sont des antihypoxants endogènes. Le moyen le plus probable de protéger l'organisme contre l'hypoxie aiguë par les peptides opioïdes et la morphine est associé à leur capacité à réduire la demande tissulaire en oxygène. De plus, la composante antistress dans le spectre d'activité pharmacologique des opioïdes endogènes et exogènes revêt une certaine importance. Par conséquent, la mobilisation des peptides opioïdes endogènes face à un stimulus hypoxique puissant est biologiquement appropriée et possède un caractère protecteur. Les antagonistes des analgésiques narcotiques (naloxone, nalorphine, etc.) bloquent les récepteurs opioïdes et empêchent ainsi l'effet protecteur des opioïdes endogènes et exogènes par rapport à l'hypoxie hypoxique aiguë.

Il a été démontré que des doses élevées d’acide ascorbique (500 mg/kg) peuvent réduire l’effet de l’accumulation excessive de cuivre dans l’hypothalamus et la teneur en catécholamines.

Action antihypoxique des catécholamines, de l'adénosine et de leurs analogues

Il est généralement reconnu qu'une régulation adéquate du métabolisme énergétique détermine en grande partie la résistance de l'organisme aux conditions extrêmes, et une action pharmacologique ciblée sur les maillons clés du processus adaptatif naturel est prometteuse pour le développement de substances protectrices efficaces. La stimulation du métabolisme oxydatif (effet calorigène) observée lors d'une réaction de stress, dont l'indicateur intégral est l'intensité de la consommation d'oxygène par l'organisme, est principalement associée à l'activation du système sympatho-surrénalien et à la mobilisation des catécholamines. L'adénosine, qui agit comme neuromodulateur et « métabolite de réponse » des cellules, s'est avérée avoir une importance adaptative importante. Comme l'ont montré les travaux d'I.A. Olkhovsky (1989), divers agonistes adrénergiques – l'adénosine et ses analogues – entraînent une diminution dose-dépendante de la consommation d'oxygène par l'organisme. L'effet anticancéreux de la clonidine (clonidine) et de l'adénosine augmente la résistance de l'organisme aux formes hypobares, hémiques, hypercapniques et cytotoxiques d'hypoxie aiguë; La clonidine augmente la résistance des patients au stress chirurgical. L'efficacité antihypoxique de ces composés repose sur des mécanismes relativement indépendants: une action métabolique et une action hypothermique. Ces effets sont médiés respectivement par les récepteurs α2-adrénergiques et α-adénosine. Les stimulateurs de ces récepteurs se distinguent de la gutimine par des doses efficaces plus faibles et des indices de protection plus élevés.

Une diminution de la demande en oxygène et le développement d'une hypothermie suggèrent une possible augmentation de la résistance des animaux à l'hypoxie aiguë. L'effet antihypoxique du clonidide (clonidine) a permis à l'auteur de proposer l'utilisation de ce composé lors d'interventions chirurgicales. Chez les patients recevant de la clonidine, les principaux paramètres hémodynamiques sont mieux maintenus et les paramètres de la microcirculation sont significativement améliorés.

Ainsi, les substances capables de stimuler les récepteurs α2-adrénergiques et les récepteurs A lorsqu'elles sont administrées par voie parentérale augmentent la résistance de l'organisme à l'hypoxie aiguë de diverses origines, ainsi qu'à d'autres situations extrêmes, y compris le développement de conditions hypoxiques. Probablement, une diminution du métabolisme oxydatif sous l'influence d'analogues de substances irritantes endogènes peut refléter la reproduction de réactions adaptatives hypobiotiques naturelles de l'organisme, utiles dans des conditions d'action excessive de facteurs dommageables.

Ainsi, l'augmentation de la tolérance de l'organisme à l'hypoxie aiguë sous l'influence des récepteurs adrénergiques α2 et α-, est principalement liée à des modifications métaboliques qui entraînent une économie de la consommation d'oxygène et une diminution de la production de chaleur. Ceci s'accompagne du développement d'une hypothermie, potentialisant l'état de demande réduite en oxygène. Les modifications métaboliques utiles en conditions hypoxiques sont probablement associées à des modifications médiées par les récepteurs du pool d'AMPc tissulaire et à une réorganisation régulatrice ultérieure des processus oxydatifs. La spécificité des effets protecteurs pour les récepteurs permet à l'auteur d'utiliser une nouvelle approche de recherche de substances protectrices basée sur le criblage d'agonistes des récepteurs adrénergiques α2 et α-.

Conformément à la genèse des troubles bioénergétiques, afin d'améliorer le métabolisme et, par conséquent, d'augmenter la résistance de l'organisme à l'hypoxie, on utilise:

• optimisation des réactions protectrices et adaptatives de l'organisme (ceci est obtenu, par exemple, grâce à des agents cardiaques et vasoactifs lors de chocs et de degrés modérés de raréfaction atmosphérique);
• Réduction des besoins en oxygène et des dépenses énergétiques de l'organisme (la plupart des médicaments utilisés dans ces cas – anesthésiques généraux, neuroleptiques, relaxants centraux – n'augmentent que la résistance passive, réduisant ainsi les performances de l'organisme). La résistance active à l'hypoxie ne peut être obtenue que si l'antihypoxant assure l'économie des processus oxydatifs dans les tissus, avec une augmentation simultanée du couplage entre la phosphorylation oxydative et la production d'énergie lors de la glycolyse, et l'inhibition de l'oxydation non phosphorylante;
• Amélioration des échanges interorganiques de métabolites (énergie). Ceci peut être obtenu, par exemple, en activant la gluconéogenèse dans le foie et les reins. Ainsi, l'apport de glucose, le principal substrat énergétique bénéfique en cas d'hypoxie, est maintenu dans ces tissus, la quantité de lactate, de pyruvate et d'autres produits métaboliques responsables d'acidose et d'intoxication est réduite, et l'auto-inhibition de la glycolyse est réduite.
• stabilisation de la structure et des propriétés des membranes cellulaires et des organites subcellulaires (la capacité des mitochondries à utiliser l'oxygène et à effectuer la phosphorylation oxydative est maintenue, les phénomènes de désunion sont réduits et le contrôle respiratoire est rétabli).

La stabilisation membranaire maintient la capacité des cellules à utiliser l'énergie macroergétique, facteur essentiel au maintien du transport actif des électrons (K/Na-ATPase) des membranes et des contractions des protéines musculaires (ATPase de la myosine, maintien des transitions conformationnelles de l'actomyosine). Ces mécanismes sont en partie mis en œuvre par l'action protectrice des antihypoxants.

Selon les données de recherche, sous l'influence de la gutimine, la consommation d'oxygène diminue de 25 à 30 % et la température corporelle de 1,5 à 2 °C, sans affecter l'activité nerveuse ni l'endurance physique. À la dose de 100 mg/kg de poids corporel, le médicament a réduit de moitié le taux de mortalité chez les rats après ligature bilatérale des artères carotides et a permis, dans 60 % des cas, le rétablissement de la respiration chez les lapins soumis à une anoxie cérébrale de 15 minutes. En période post-hypoxique, les animaux ont présenté une baisse de la demande en oxygène, une diminution de la teneur en acides gras libres dans le sérum sanguin et une lactacidémie. Le mécanisme d'action de la gutimine et de ses analogues est complexe, tant au niveau cellulaire que systémique. Plusieurs points sont importants pour la mise en œuvre de l'effet antihypoxique des antihypoxants:

• une réduction de la demande en oxygène du corps (organe), qui est apparemment basée sur l'économie de l'utilisation de l'oxygène avec la redistribution de son flux vers les organes travaillant intensément;
• activation de la glycolyse aérobie et anaérobie « en dessous » du niveau de sa régulation par la phosphorylase et l’AMPc;
• accélération significative de l’utilisation du lactate;
• inhibition de la lipolyse dans le tissu adipeux, qui est économiquement non rentable dans des conditions hypoxiques, ce qui conduit à une diminution de la teneur en acides gras non estérifiés dans le sang, réduit leur part dans le métabolisme énergétique et l'effet néfaste sur les structures membranaires;
• effet stabilisant et antioxydant direct sur les membranes cellulaires, les mitochondries et les lysosomes, qui s'accompagne de la préservation de leur rôle de barrière, ainsi que des fonctions associées à la formation et à l'utilisation des macroergs.

Antihypoxants et procédure d'utilisation

Agents antihypoxiques, procédure pour leur utilisation chez les patients en période aiguë d'infarctus du myocarde.

Antihypoxant	Formulaire de décharge	Introduction	Dose mg/kg par jour.	Nombre d'utilisations par jour.
Amtizol	Ampoules, 1,5% 5 ml	Par voie intraveineuse, goutte à goutte	2-4 (jusqu'à 15)	1-2
Oliphène	Ampoules, 7% 2 ml	Par voie intraveineuse, goutte à goutte	2-4	1-2
Riboxine	Ampoules, 2% 10 ml	Par voie intraveineuse, goutte-à-goutte, jet	3-6	1-2
Cytochrome C	Fl., 4 ml (10 mg)	Intraveineuse, goutte-à-goutte, intramusculaire	0,15-0,6	1-2
Midronate	Ampoules, 10% 5 ml	Par voie intraveineuse, jet	5-10	1
Pirocétam	Ampoules, 20% 5 ml	Par voie intraveineuse, goutte à goutte	10-15 (jusqu'à 150)	1-2
	Comprimé, 200 mg	Oralement	5-10	3
Oxybutyrate de sodium	Ampoules, 20% 2 ml	Par voie intramusculaire	10-15	2-3
Aspisol	Ampoules, 1 g	Par voie intraveineuse, jet	10-15	1
Solcoséryl	Ampoules, 2 ml	Par voie intramusculaire	50-300	3
Actovegin	Fl., 10% 250 ml	Par voie intraveineuse, goutte à goutte	0,30	1
Ubiquinone (coenzyme Q-10)	Comprimé, 10 mg	Oralement	0,8-1,2	2-4
Bémithyle	Comprimé, 250 mg	Oralement	5-7	2
Trimétazidine	Comprimé, 20 mg	Oralement	0,8-1,2	3

Selon N. Yu. Semigolovskiy (1998), les antihypoxants constituent un moyen efficace de correction métabolique chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde. Leur utilisation, en complément des traitements intensifs traditionnels, s'accompagne d'une amélioration de l'évolution clinique, d'une diminution de la fréquence des complications et de la mortalité, et d'une normalisation des paramètres biologiques.

Chez les patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde, les propriétés protectrices les plus marquées sont celles de l'amtizol, du piracétam, de l'oxybutyrate de lithium et de l'ubiquinone, celles du cytochrome C, de la riboxine, du mildronate et de l'olifène, ainsi que celles du solcoséryl, du bémitil, de la trimétazidine et de l'aspisol, inactifs. Les propriétés protectrices de l'oxygénation hyperbare, appliquée selon la méthode standard, sont extrêmement faibles.

Ces données cliniques ont été confirmées par les travaux expérimentaux de NA Sysolyatin et VV Artamonov (1998) lors de l'étude de l'effet de l'oxybutyrate de sodium et de l'émoxypine sur l'état fonctionnel du myocarde endommagé par l'adrénaline. L'administration conjointe d'oxybutyrate de sodium et d'émoxypine a eu un effet favorable sur l'évolution du processus pathologique induit par les catécholamines dans le myocarde. L'administration d'antihypoxants 30 minutes après la modélisation de la lésion s'est avérée la plus efficace: oxybutyrate de sodium à la dose de 200 mg/kg et émoxypine à la dose de 4 mg/kg.

L'oxybutarate de sodium et l'émoxypine ont une activité antihypoxante et antioxydante, qui s'accompagne d'un effet cardioprotecteur enregistré par des méthodes de diagnostic enzymatique et d'électrocardiographie.

Le problème de l'oxydation des radicaux libres dans le corps humain a attiré l'attention de nombreux chercheurs. Cela est dû au fait qu'une défaillance du système antioxydant et une augmentation de l'oxydation des radicaux libres sont considérées comme un lien important dans le développement de diverses maladies. L'intensité des processus d'oxydation des radicaux libres est déterminée par l'activité des systèmes générateurs de radicaux libres, d'une part, et par la protection non enzymatique, d'autre part. L'efficacité de cette protection est assurée par la coordination de l'action de tous les maillons de cette chaîne complexe. Parmi les facteurs qui protègent les organes et les tissus d'une peroxydation excessive, seuls les antioxydants ont la capacité de réagir directement avec les radicaux peroxydes, et leur effet sur le taux global d'oxydation des radicaux libres dépasse largement l'efficacité des autres facteurs, ce qui explique le rôle particulier des antioxydants dans la régulation des processus d'oxydation des radicaux libres.

La vitamine E est l'un des bioantioxydants les plus importants, doté d'une activité antiradicalaire extrêmement élevée. Actuellement, le terme « vitamine E » regroupe un groupe assez large de tocophérols naturels et synthétiques, solubles uniquement dans les graisses et les solvants organiques et possédant divers degrés d'activité biologique. La vitamine E participe à l'activité vitale de la plupart des organes, systèmes et tissus de l'organisme, en grande partie grâce à son rôle de principal régulateur de l'oxydation des radicaux libres.

Il convient de noter qu'à l'heure actuelle, la nécessité d'introduire le complexe antioxydant de vitamines (E, A, C) a été démontrée afin d'améliorer la protection antioxydante des cellules normales dans un certain nombre de processus pathologiques.

Le sélénium, un oligoélément essentiel, joue également un rôle important dans les processus d'oxydation des radicaux libres. Une carence en sélénium dans l'alimentation entraîne de nombreuses maladies, principalement cardiovasculaires, et réduit les capacités protectrices de l'organisme. Les vitamines antioxydantes augmentent l'absorption du sélénium dans l'intestin et contribuent à renforcer le processus de protection antioxydante.

Il est important d'utiliser de nombreux compléments alimentaires. Parmi les plus récents, les plus efficaces sont l'huile de poisson, l'huile d'onagre, les graines de cassis, les moules de Nouvelle-Zélande, le ginseng, l'ail et le miel. Les vitamines et les microéléments occupent une place particulière, notamment les vitamines E, A et C, ainsi que le sélénium, qui agit sur les processus d'oxydation des radicaux libres dans les tissus.

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