Des chercheurs identifient des mutations qui protègent contre le cancer des cellules B

Des chercheurs du centre médical Southwestern de l'Université du Texas ont réussi à supprimer la leucémie et le lymphome dans un modèle de souris génétiquement prédisposé à ces cancers en épuisant complètement ou partiellement une protéine appelée midnoline dans les cellules B.

Leurs résultats, publiés dans le Journal of Experimental Medicine, pourraient conduire à de nouveaux traitements pour ces maladies qui éviteraient les effets secondaires graves des thérapies actuelles.

« Nous avons utilisé une approche purement génétique pour trouver une cible médicamenteuse, et cette cible était sensationnelle car les leucémies et les lymphomes à cellules B en dépendent fortement, alors que la plupart des tissus hôtes ne le sont pas », a déclaré le directeur de l'étude Bruce Beutler, MD, directeur du Center for Genetic Host Defense et professeur d'immunologie et de médecine interne au University of Texas Southwestern Medical Center.

Le Dr Beutler, qui a remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2011 pour avoir découvert un groupe important de capteurs de pathogènes connus sous le nom de récepteurs de type Toll présents sur les cellules immunitaires, utilise depuis longtemps la mutagenèse — l’introduction de mutations dans les gènes de modèles animaux par exposition à un produit chimique appelé N-éthyl-N-nitrosourée (ENU) — comme un outil clé pour étudier la fonction des gènes.

Récemment, le laboratoire de Beutler a développé une méthode connue sous le nom de cartographie méiotique automatisée (AMM), qui permet de remonter aux caractéristiques inhabituelles des souris mutantes jusqu'aux mutations causales, identifiant ainsi les gènes nécessaires au maintien d'un état physiologique normal.

La mutagenèse provoque souvent des maladies génétiques chez les animaux, ce qui permet de mieux comprendre la fonction des gènes affectés en étudiant les anomalies observées chez ces animaux. Cependant, comme l'a expliqué le Dr Beutler, les mutations peuvent également offrir une protection contre les maladies.

Parmi les exemples, on peut citer les mutations qui protègent les personnes atteintes du VIH ou de drépanocytose héréditaire contre l'apparition de symptômes. Les mécanismes sous-jacents à certaines mutations protectrices ont inspiré le développement de médicaments pour traiter diverses maladies.

À la recherche de mutations protectrices contre les troubles immunitaires, les chercheurs ont examiné des souris mutantes à la recherche de cellules immunitaires présentant des caractéristiques inhabituelles. Chez plusieurs groupes d'animaux présentant un nombre anormalement faible de lymphocytes B – un composant important du système immunitaire adaptatif responsable de la production d'anticorps –, les chercheurs ont utilisé l'AMM pour identifier le déficit jusqu'à des mutations de la midnoline, une protéine présente principalement dans les lymphocytes B.

Bien que les animaux totalement dépourvus de midnoline meurent au cours de leur développement avant la naissance, des mutations plus légères, y compris certaines introduites par des techniques génétiques qui permettent de supprimer le gène à l'âge adulte, ne causent aucun dommage apparent.

Production de plasmocytes après immunisation par l'antigène TD β-galactosidase chez des souris Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A et B) Graphiques de cytométrie de flux représentatifs (A) et nombres (B) de plasmocytes dans la moelle osseuse de souris Mb1-Cre;Midn fl/fl et Midn fl/fl âgées de 8 semaines après immunisation par la β-galactosidase. (C) Nombre total de cellules de moelle osseuse par fémur. (D) Stratégie d'isolement des plasmocytes. Source: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Les chercheurs ont significativement réduit, voire éliminé, la midnoline chez des souris génétiquement prédisposées à la leucémie et au lymphome à cellules B, des cancers dans lesquels les cellules B se divisent de manière incontrôlable. Bien que les souris présentant des taux normaux de midnoline soient mortes de ces maladies à cinq mois, la plupart de celles présentant des taux faibles ou nuls de midnoline n'ont jamais développé de tumeurs malignes.

Des expériences complémentaires ont montré que le rôle de la midnoline dans les lymphocytes B est de stimuler l'activité des protéasomes, des organites cellulaires qui éliminent les protéines endommagées ou devenues inutiles. Certaines thérapies actuellement utilisées pour traiter la leucémie et le lymphome à lymphocytes B agissent en inhibant l'activité du protéasome, de manière similaire à l'élimination de la midnoline, a expliqué le Dr Beutler.

Cependant, contrairement à ces médicaments, qui présentent de nombreux effets secondaires potentiellement graves, l’élimination ou la réduction de la midnoline dans les modèles animaux ne semble pas avoir d’effets négatifs.

Les recherches futures se concentreront sur le développement de médicaments qui inhibent la midnoline, qui pourraient à terme constituer la base de nouveaux traitements contre les cancers des cellules B.