Lymphohistiocytose hémophagocytaire

La lymphohistiocytose hémophagocytaire est un groupe de maladies se développant à partir de macrophages ordinaires, caractérisées par une évolution rapide et fatale. Les principaux symptômes cliniques sont la fièvre, une splénomégalie massive, une bi- ou pancytopénie, une hypofibrinogénémie, une hypertriglycéridémie et des symptômes d'atteinte du SNC. Il existe deux groupes de lymphohistiocytoses: les lymphohistiocytoses primaires (familiales et sporadiques) à transmission autosomique récessive, et les lymphohistiocytoses secondaires, associées à diverses infections, déficits immunitaires, maladies auto-immunes et autres. La Histiocyte Society classe la lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire parmi les histiocytoses d'origine macrophagique.

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Épidémiologie

La lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire (familiale et sporadique) touche divers groupes ethniques et est présente dans le monde entier. Selon J. Henter, son incidence est d'environ 1,2 pour 1 000 000 d'enfants de moins de 15 ans ou 1 pour 50 000 nouveau-nés. Ces chiffres sont comparables à la prévalence de la phénylcétonurie ou de la galactosémie chez les nouveau-nés.

La proportion de garçons et de filles atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire primitive est à peu près égale. Chez 56 à 80 % des enfants, la maladie se développe au cours de la première année de vie, et chez certains, elle est diagnostiquée à la naissance. Chez environ 20 % des enfants, les premiers signes cliniques apparaissent après 3 ans. Des données indiquent que la maladie apparaît à un âge plus avancé: 6, 8, 12, 25 ans. Il est important de noter que l’âge des frères et sœurs malades coïncide très souvent. Dans environ la moitié des cas, il existe des antécédents familiaux: frères et sœurs malades ou mariage consanguin.

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Causes la lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Le complexe symptomatique de la lymphohistiocytose a été décrit pour la première fois en 1952 par J.W. Farquhar et A.E. Claireaux. Les auteurs ont rapporté une maladie à progression rapide et mortelle chez deux nouveau-nés d'une même fratrie. Le tableau clinique des deux patients, en l'absence d'infection, était dominé par de la fièvre, des vomissements, de la diarrhée, une excitabilité accrue et une splénomégalie prononcée. Les analyses biologiques étaient caractérisées par une anémie normochrome, une granulocytopénie et une thrombocytopénie. Dans les deux cas, l'issue de la maladie était fatale. À l'autopsie, une prolifération histiocytaire importante a été révélée dans les ganglions lymphatiques, le foie et les reins (la moelle osseuse n'a pas été examinée), avec une phagocytose active principalement des érythrocytes, ainsi que des lymphocytes et des granulocytes. Par la suite, une maladie similaire a été diagnostiquée chez le quatrième enfant de cette famille. Les auteurs ont classé ce syndrome dans un groupe d'histiocytoses appelé « réticulose hémophagocytaire familiale », soulignant sa différence avec la maladie de Letterer-Siwe sur plusieurs aspects: caractère familial, absence de lésions osseuses et présence d'hémophagocytose dans les tissus affectés. Les étapes suivantes de l'étude des manifestations cliniques et diagnostiques de la lymphohistiocytose chez l'enfant ont été la revue de G. Janka, publiée en 1983 (123 cas de la maladie) et la création en 1996 du Registre international de la lymphohistiocytose hémophagocytaire chez l'enfant, qui incluait initialement 122 enfants. Une étude détaillée de la maladie sur un large groupe de patients a permis de formuler des critères diagnostiques et de proposer un protocole thérapeutique pour ce syndrome. À ce jour, la nature génétique de la lymphohistiocytose hémophagocytaire a été partiellement élucidée, mais certains aspects de sa pathogénèse restent encore insuffisamment étudiés.

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Pathogénèse

Le caractère héréditaire de la lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire a été postulé dès les premières études. La fréquence élevée de mariages consanguins dans les familles atteintes de lymphohistiocytose hémophagocytaire, ainsi que la présence de multiples cas de la maladie au cours d'une même génération chez des parents sains, indiquaient un mode de transmission autosomique récessif. Cependant, ce n'est qu'avec le développement des méthodes modernes d'analyse génétique qu'il a été possible de déchiffrer partiellement la genèse de la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (FHLH).

Les premières tentatives de localisation du défaut génétique ont été réalisées au début des années 1990, sur la base d'une analyse de liaison de marqueurs polymorphes associés à des gènes impliqués dans la régulation de l'activation des lymphocytes T et des macrophages. Les données de ces études ont permis d'exclure des gènes tels que CTLA-4, l'interleukine (IL)-10 et CD80/86 de la liste des candidats. En 1999, l'analyse de liaison de centaines de marqueurs polymorphes dans plus de vingt familles atteintes de lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale a identifié deux loci significatifs: 9q21.3-22 et 10qHl-22. Le locus 9q21.3-22 a été cartographié dans quatre familles pakistanaises, mais aucune atteinte de ce locus n'a été détectée chez les patients d'autres ethnies, ce qui suggère un possible « effet fondateur »; aucun gène candidat situé dans cette région n'a été identifié à ce jour.

Pathogénèse de la lymphohistiocytose

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Symptômes la lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Les symptômes initiaux de la lymphohistiocytose sont nombreux et non spécifiques: fièvre accompagnée de symptômes de pathologie gastro-intestinale ou d'infection virale, hépatosplénomégalie progressive, lymphadénopathie, éruption cutanée non spécifique, ictère, œdème, symptômes d'atteinte du SNC et rarement syndrome hémorragique.

Ainsi, les symptômes suivants sont pratiquement obligatoires: fièvre hectique prolongée avec régression spontanée chez certains patients réfractaires à l'antibiothérapie; augmentation rapide de la rate, souvent associée à une hypertrophie hépatique. Toutes les autres manifestations sont détectées beaucoup moins fréquemment, en moyenne chez un tiers des patients. Parmi celles-ci: éruption maculopapuleuse transitoire, lymphacinopathie diffuse de gravité modérée, en l'absence de conglomérats et d'adhérence des ganglions lymphatiques entre eux et aux tissus environnants; symptômes neurologiques tels qu'une excitabilité accrue, des vomissements, des convulsions, des signes d'hypertension intracrânienne et un retard du développement psychomoteur.

Symptômes de la lymphohistiocytose

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Diagnostics la lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Les principales caractéristiques biologiques de la lymphohistiocytose sont: des modifications du tableau sanguin périphérique, de certains paramètres biochimiques et une pléocytose modérée du liquide céphalorachidien de nature lymphocytaire-monocytaire. Une anémie et une thrombocytopénie sont le plus souvent détectées. L'anémie est généralement normocytaire, avec une réticulocytose insuffisante, causée par la destruction intramédullaire des globules rouges et l'effet inhibiteur du TNF. La thrombocytopénie est un élément diagnostique plus significatif, permettant d'évaluer le degré d'activité du syndrome et l'efficacité du traitement. Le nombre de leucocytes peut varier, mais une leucopénie avec un taux de neutrophiles inférieur à 1 000 par μl est le plus souvent détectée; des lymphocytes atypiques à cytoplasme hyperbasophile sont souvent détectés dans la formule leucocytaire.

La cytopénie du sang périphérique n'est généralement pas associée à une hypocellularité ou à une dysplasie de la moelle osseuse. Au contraire, la moelle osseuse est riche en éléments cellulaires, ce qui exclut les stades tardifs de la maladie. Selon G. Janka, 2/3 des 65 patients ne présentent aucune altération de la moelle osseuse ou des modifications spécifiques sans perturbation de la maturation ni hypocellularité. Le phénomène d'hémophagocytose n'est pas détecté chez tous les patients, et souvent, seules des études répétées de la moelle osseuse et d'autres organes affectés permettent de détecter des cellules hémophagocytaires.

Diagnostic de la lymphohistiocytose

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Traitement la lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Dans la grande majorité des cas, la maladie est mortelle. L'une des premières études sur la lymphohistiocytose hémophagocytaire a rapporté que la survie médiane à partir de l'apparition des symptômes était d'environ 6 à 8 semaines. Avant l'introduction des protocoles modernes de chimiothérapie et d'immunosuppression, ainsi que de la greffe de moelle osseuse et de cellules souches hématopoïétiques (GCH), la survie médiane était de 2 à 3 mois.

Selon les données de G. Janka, présentées dans une revue de la littérature en 1983, 40 patients sur 101 sont décédés au cours du premier mois de la maladie, 20 autres au cours du deuxième mois de la maladie, seulement 12% des patients ont vécu plus de six mois, seulement 3 enfants ont survécu.

Le premier véritable succès thérapeutique dans la lymphohistiocytose hémophagocytaire a été l'utilisation de l'épipodophyllotoxine VP16-213 (VP-16) chez deux enfants, ce qui a permis d'obtenir une rémission complète (1980). Cependant, les deux enfants ont ensuite développé une rechute avec atteinte du SNC, qui s'est soldée par le décès six mois et deux ans après le diagnostic. Étant donné que la VP-16 ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, A. Fischer et al. ont mené en 1985 un traitement combiné de quatre enfants par VP-16, stéroïdes en association avec du méthotrexate intrathécal ou irradiation crânienne. Les quatre enfants étaient en rémission au moment de la publication, avec un suivi de 13 à 27 mois.

Traitement de la lymphohistiocytose