Traitement de la lymphohistiocytose

Dans la grande majorité des cas, la maladie est mortelle. L'une des premières études sur la lymphohistiocytose hémophagocytaire a rapporté que la survie médiane à partir de l'apparition des symptômes était d'environ 6 à 8 semaines. Avant l'introduction des protocoles modernes de chimiothérapie et d'immunosuppression, ainsi que de la greffe de moelle osseuse et de cellules souches hématopoïétiques (GCH), la survie médiane était de 2 à 3 mois.

Selon les données de G. Janka, présentées dans une revue de la littérature en 1983, 40 patients sur 101 sont décédés au cours du premier mois de la maladie, 20 autres au cours du deuxième mois de la maladie, seulement 12% des patients ont vécu plus de six mois, seulement 3 enfants ont survécu.

Le premier véritable succès thérapeutique dans la lymphohistiocytose hémophagocytaire a été l'utilisation de l'épipodophyllotoxine VP16-213 (VP-16) chez deux enfants, ce qui a permis d'obtenir une rémission complète (1980). Cependant, les deux enfants ont ensuite développé une rechute avec atteinte du SNC, qui s'est soldée par le décès six mois et deux ans après le diagnostic. Étant donné que la VP-16 ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, A. Fischer et al. ont mené en 1985 un traitement combiné de quatre enfants par VP-16, stéroïdes en association avec du méthotrexate intrathécal ou irradiation crânienne. Les quatre enfants étaient en rémission au moment de la publication, avec un suivi de 13 à 27 mois.

L'utilisation de fortes doses de dérivés d'épipodophyllotoxine en raison du risque de développement de tumeurs secondaires est sujette à discussion. Cependant, à ce jour, il n'existe qu'un seul rapport dans la littérature sur le développement d'un syndrome myélodysplasique (SMD) chez un enfant atteint de lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire ayant reçu au total 6,9 g/m² d'étoposide par voie intraveineuse et 13,6 g/m² par voie orale, ainsi que 3,4 g/m² ^de téniposide. De plus, le risque de décès par lymphohistiocytose hémophagocytaire étant bien plus élevé que le risque de développer une tumeur secondaire à l'avenir, l'étoposide reste le médicament de base pour le traitement de la lymphohistiocytose.

En 1993, J.L. Stephan a rapporté l'efficacité des immunosuppresseurs globuline déficitaire en angiotensine (ATG) et cyclosporine A chez des patients atteints de lymphohistiocytose primaire. Une rémission a été obtenue chez 5 des 6 enfants ayant reçu l'ATG et la cyclosporine A; un patient est décédé d'une atteinte progressive sévère du SNC. L'amélioration des protocoles thérapeutiques a été associée à l'inclusion des immunosuppresseurs – cyclosporine A et ATG, y compris cette dernière – comme l'un des composants (avec le busulfan et le cyclophosphamide) du protocole de conditionnement pré-transplantation.

Il convient de noter que, malgré la forte probabilité d'obtenir une rémission clinique grâce à un traitement immunosuppresseur combiné, des signes cliniques ou biologiques spécifiques de la maladie persistent (hépato- ou splénomégalie, anémie, hypertriglycéridémie, diminution de l'activité des cellules NK, augmentation du taux de lymphocytes activés dans le sang, etc.), ce qui ne permet pas de parler de rémission complète, mais seulement partielle, de la lymphohistiocytose hémophagocytaire. Le seul traitement radical est la greffe de moelle osseuse provenant d'un donneur allogénique.

Actuellement, deux options thérapeutiques sont proposées pour induire une rémission dans la lymphohistiocytose hémophagocytaire primitive: le protocole HLH-94, incluant l’étoposide, la dexaméthasone, la ciclosporine A et le méthotrexate intrathécal, ou le protocole proposé en 1997 par N. Oabado de l’hôpital Necker-Angers (protocole recommandé par le groupe de travail ESID/EBMT), incluant la méthylprednisolone, la ciclosporine A, l’ATG et le méthotrexate intrathécal et le dépomédrol. Ces deux protocoles impliquent une greffe de moelle osseuse/une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ultérieures, provenant d’un donneur apparenté compatible ou d’un donneur alternatif (apparenté incompatible ou non compatible).

Protocole thérapeutique HLH (Nada Jabado, Hôpital Necker - Enfants Halades), 1997

Depuis le diagnostic:

1. Méthylprednisolone:

• j 1 -» j 2: 5 mg/kg/jour pour 2 administrations (48 heures);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/j (48 heures);
• j 4: 2 mg/kg/j,
• puis diminution progressive jusqu'à l'arrêt si la maladie est contrôlée (dans un délai d'1 mois).

2. Lapin ATG:

• 10 mg/kg/j par jour pendant 5 jours;
• en perfusion intraveineuse sur 6 à 8 heures (50 ml de glucose à 5% pour 25 mg d'ATG), à partir de J1.

3. Cyclosporine A:

• début 48 à 72 heures après le début de l'ATG;
• 3 mg/kg/jour en perfusion intraveineuse continue jusqu'à l'obtention d'un taux de cyclosporinémie de 200 ng/ml; traitement oral si possible.

4. MTX intrathécal:

Doses: Âge:

6 mg / 0-1 an

8 mg / 1-2 ans

10 mg / 2-3 ans

12 mg / 3 ans

+ Dépomédrol 20 mg ou dexa au dosage approprié

4. Schéma thérapeutique intrathécal:

• lorsque le système nerveux central est impliqué:
  • 2 fois par semaine pendant 2 semaines
  • 1 fois par semaine pendant 1 semaine
  • Ensuite, adaptez en fonction de la réponse: en règle générale, une fois par semaine jusqu'à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH);
• en l'absence d'atteinte du SNC:
  • Une fois toutes les 6 semaines, jusqu'à la greffe de cellules souches hématopoïétiques
  • Le traitement intrathécal est interrompu si une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) n’est pas prévue dans un avenir proche.
  • Pas plus de 8 injections IT.

En 2002, la Société internationale pour l'étude des maladies histiocytaires a résumé les résultats du protocole. Chez 88 des 113 patients analysés, le traitement s'est avéré efficace: les patients ont survécu jusqu'à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou sont restés en rémission au moment de la dernière observation. Des données impressionnantes ont été publiées en 2006 par Chardin M. et al. (un groupe de chercheurs français dirigé par A. Fischer de l'hôpital Necker-Enfants malades), concernant l'analyse des résultats de la GCSH chez 48 patients atteints de LHH provenant de donneurs apparentés et alternatifs, qui ont été réalisés dans leur centre. La survie globale était de 58,5 % (suivi médian de 5,8 ans, période de suivi maximale de 20 ans). Selon les auteurs, les patients en phase active de la maladie qui reçoivent une GCSH d'un donneur haplo-identique ont un pronostic plus sombre, car dans ces conditions, la LHH est associée à une fréquence plus élevée de rejet de greffe. Douze patients ont reçu deux greffes chacun en raison d'un rejet (n = 7) ou d'une perte secondaire du greffon entraînant une rechute de LHH (n < 5). Une rémission stable a été obtenue chez tous les patients présentant un chimérisme du donneur > 20 % (par les leucocytes). Il a également été souligné à plusieurs reprises que chez les patients atteints de LHH (contrairement à la plupart des autres indications de greffe de cellules souches hématopoïétiques), le chimérisme mixte est suffisant pour maintenir la rémission et prévenir la rechute du syndrome d'activation lymphocytaire/macrophagique. Concernant les effets tardifs après greffe de cellules souches hématopoïétiques, seuls 2 des 28 patients survivants (7 %) présentaient des troubles neurologiques légers. Cette étude confirme l'opinion des médecins selon laquelle la greffe de cellules souches hématopoïétiques est actuellement la seule méthode radicale de traitement de la LHH, indépendamment de la présence ou de l'absence d'un donneur apparenté « idéal », c'est-à-dire HLA-compatible.