Pathogenèse de la lymphohistiocytose

Le caractère héréditaire de la lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire a été postulé dès les premières études. La fréquence élevée de mariages consanguins dans les familles atteintes de lymphohistiocytose hémophagocytaire, ainsi que la présence de multiples cas de la maladie au cours d'une même génération chez des parents sains, indiquaient un mode de transmission autosomique récessif. Cependant, ce n'est qu'avec le développement des méthodes modernes d'analyse génétique qu'il a été possible de déchiffrer partiellement la genèse de la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (FHLH).

Les premières tentatives de localisation du défaut génétique ont été réalisées au début des années 1990, sur la base d'une analyse de liaison de marqueurs polymorphes associés à des gènes impliqués dans la régulation de l'activation des lymphocytes T et des macrophages. Les données de ces études ont permis d'exclure des gènes tels que CTLA-4, l'interleukine (IL)-10 et CD80/86 de la liste des candidats. En 1999, l'analyse de liaison de centaines de marqueurs polymorphes dans plus de vingt familles atteintes de lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale a identifié deux loci significatifs: 9q21.3-22 et 10qHl-22. Le locus 9q21.3-22 a été cartographié dans quatre familles pakistanaises, mais aucune atteinte de ce locus n'a été détectée chez les patients d'autres ethnies, ce qui suggère un possible « effet fondateur »; aucun gène candidat situé dans cette région n'a été identifié à ce jour. Selon des estimations indirectes, la fréquence de la lymphohistiocytose hémophagocytaire associée au locus 9q21.3-22 ne dépasse pas 10 % de l'ensemble des patients. Le locus 10q21-22 a été identifié lors de l'analyse de 17 familles d'origines ethniques différentes. Lors de l'analyse initiale, aucun des gènes situés dans cette région ne semblait être un candidat évident pour le rôle principal dans le développement de la lymphohistiocytose hémophagocytaire. Cependant, l'analyse directe de la séquence du gène de la perforine, situé dans la région 10q21, chez des patients atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale associée au locus 10q21-22 a révélé des mutations non-sens et faux-sens dans les deuxième et troisième exons de ce gène. Le rôle pathogénique des mutations de la perforine a été confirmé par l'absence d'expression protéique dans les cellules cytotoxiques des patients atteints de PRF1-HLH et une forte diminution de leur activité cytotoxique. Français Une vingtaine de mutations différentes de la perforine ont été identifiées, la plupart associées au phénotype classique de la lymphohistiocytose hémophagocytaire. Cependant, des cas de développement de PRFl-HLH ont été rapportés à l'âge de 22 et 25 ans, ce qui indique un large spectre de manifestations cliniques de cette anomalie génétique. L'importance d'isoler cette mutation est associée à la possibilité d'exclure la maladie chez un donneur apparenté potentiel pour une greffe de moelle osseuse allogénique (de tels cas tragiques ont été décrits), ainsi qu'à la possibilité d'un diagnostic prénatal. Selon diverses estimations, la fréquence des mutations de la perforine chez les patients atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire est d'environ 30 %. En 2003, outre les mutations des gènes de la perforine 1 (PRF1), responsables d'une variante de la lymphohistiocytose hémophagocytaire appelée FHL2. Feldmann J. et al. Des mutations du gène Munc13-4 (UNC13D) ont été décrites chez 10 patients atteints de FHL perforine-positif. Il s'est avéré que le locus 17q25 contient la protéine Muncl3-4, membre de la famille des protéines Munc13, et que sa déficience entraîne une altération de l'exocytose au niveau des granules cytolytiques. La lymphohistiocytose hémophagocytaire, conséquence de cette mutation, a été baptisée FHL3. Enfin, tout récemment, outre ces mutations,Associé à deux variantes de la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale – FHL2 et FHL3, zur Stadt et al. en ont décrit une autre, responsable d'une autre variante de la maladie – FHL4. En effet, lors de l'analyse d'homozygotes au sein d'une grande famille kurde étroitement apparentée, cinq enfants atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire ont été identifiés. Le locus impliqué était le locus 6q24, défini comme un « nouveau locus FHL ». Lors du criblage des gènes candidats, les scientifiques ont identifié une délétion homozygote de 5 pb dans le gène de la syntaxine 11 (STX11), et ont pu montrer que la protéine syntaxine 11 était absente dans les cellules de la fraction mononucléaire des patients présentant une délétion homozygote de 5 pb. Outre cette famille, des mutations homozygotes du gène STX11 ont été trouvées dans cinq autres familles turco-kurdes étroitement apparentées. Sur la base du fait que des mutations dans les gènes Munc13-4 et STX11 ont été identifiées chez certains patients atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire ces dernières années, les auteurs suggèrent que les troubles de l'endo- et de la giocytose, dans lesquels les protéines correspondantes sont impliquées, sont essentiels dans la pathogenèse de FHL3 et FHU.

Ainsi, compte tenu de la diversité des gènes et des mutations impliqués dans la pathogenèse de la lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire, celle-ci doit être considérée comme une maladie génétiquement hétérogène dans laquelle un défaut dans divers gènes, dont certains ont été identifiés, peut conduire à la formation d'un phénotype clinique similaire. Les manifestations cliniques de la FHL2 sont les plus hétérogènes, car elles dépendent de la nature des mutations du gène de la perforine. Les FHL3, qui résultent de mutations du gène hMunc13-4, et FHL4, qui résulte d'un déficit en syntaxine-11, sont plus homogènes. Le décryptage des mécanismes moléculaires du développement de la lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire pourrait aider à comprendre le rôle des facteurs héréditaires dans le développement des syndromes hémophagocytaires secondaires. À cet égard, la lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire, en particulier familiale, devrait, à notre avis, être considérée comme un prototype des maladies lymphohistiocytaires.

L'élément central de la pathogenèse de la lymphohistiocytose hémophagocytaire est la perturbation du contrôle de l'activation et de la prolifération des lymphocytes T et des macrophages tissulaires. Le développement physiologique de la réponse immunitaire à l'infection, qui, dans la plupart des cas, « déclenche » le développement d'une lymphohistiocytose hémophagocytaire cliniquement manifeste, limite l'activation des cellules immunocompétentes, l'agent infectieux étant efficacement éradiqué. Les mécanismes moléculaires de la régulation négative de la réponse immunitaire ne sont que partiellement compris et incluent des processus tels que la mort des cellules effectrices induite par l'activation, l'anergie clonale et la production de médiateurs immunosuppresseurs. Des études menées chez des patients atteints de lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire indiquent un rôle important de la cytotoxicité cellulaire dans la régulation négative de la réponse immunitaire. L'activation incontrôlée des lymphocytes T entraîne une hyperproduction de plusieurs cytokines, principalement des cytokines Th1: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-α et, indirectement, l'activation des monocytes macrophages et la production de cytokines pro-inflammatoires IL1a, IL-6, TNF-α. L'infiltration lymphohistiocytaire des organes et l'effet systémique de l'hypercytokinémie entraînent des lésions organiques et des manifestations cliniques caractéristiques de la lymphohistiocytose hémophagocytaire. L'hypercytokinémie explique les manifestations de la lymphohistiocytose hémophagocytaire telles que la fièvre, l'hypofibrinogénémie, l'hypertriglycéridémie (inhibition de la lipoprotéine lipase), l'hyperferritinémie, le syndrome œdémateux et l'hémophagocytose. L'hypocellularité de la moelle osseuse est probablement également associée, dans une certaine mesure, à l'action des cytokines.

L'incapacité des cellules NK à assurer leurs fonctions effectrices cytotoxiques est un phénomène courant dans la lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire et est associée chez certains patients à une mutation du gène de la perforine, principal composant des granules cytotoxiques des cellules T et NK. Dans les syndromes hémophagocytaires secondaires, une diminution de la fonction des cellules NK peut également être détectée, mais ce défaut n'est pas détecté chez tous les patients et n'est presque jamais complet.

L'hyperactivation des lymphocytes T est un signe obligatoire de la lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire. Les marqueurs d'activation comprennent une augmentation du taux de lymphocytes T activés (CD25+HLA-DR+CD69+) dans le sang périphérique, un taux élevé de récepteurs solubles de l'IL-2 et un certain nombre de cytokines sériques.

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