Pathogenèse de la lymphogystyocytose

La nature héréditaire de la Lymphohistiocytose primaire macrophagique a été postulée déjà dans les premières études. Endogamie haute fréquence dans les familles avec Lymphohistiocytose Hémophagocytaire, génération aqueuse multiples maladies Puig au cours des parents normaux décrets arbre et le mode autosomique récessif, mais seulement avec le développement des techniques modernes d'analyse génétique a été décodent partiellement macrophagique familiale genèse Lymphohistiocytose (SGLG).

Les premières tentatives pour localiser le défaut génétique a été faite au début des années 90, basé sur l'analyse de liaison de marqueurs polymorphes associés aux gènes impliqués dans la régulation de l'activation des lymphocytes T et les macrophages. Les données de ces travaux ont permis d'exclure de la liste des candidats ces gènes comme STLA-4, l'interleukine (IL) -10, CD80 / 86. En 1999, à la suite de l'analyse de centaines de marqueurs polymorphes dans l'embrayage plus de vingt familles avec Lymphohistiocytose de macrophagique familiale, ont identifié deux locus importants: 9q21.3-22 et 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 a été cartographié dans l'analyse des quatre familles pakistanaises, mais dans l'étude des patients d'autres groupes ethniques, l'implication de ce lieu n'a pas été enregistré, ce qui indique un éventuel « effet fondateur »; les gènes candidats situés dans cette zone n'ont pas été identifiés à ce jour. Par fréquence 9q21.3-22 associée Lymphohistiocytose Hémophagocytaire estimée indirectement n'est pas plus de 10% de tous les patients Locus 10q21-22 a été identifié dans l'analyse des 17 familles d'origine ethnique différente. Lors de l'analyse initiale, aucun des gènes situés dans cette région, ne semble pas candidat évident pour un rôle de premier plan dans le développement de Lymphohistiocytose macrophagique, cependant, l'analyse de séquence directe du gène perforine situé dans 10q21, chez les patients avec la famille Lymphohistiocytose macrophagique associée 10q21-22-révélé mutations non-sens et faux-sens dans les deuxième et troisième exons du gène. Rôle pathogénique de mutation perforine a été confirmée par l'absence d'expression des protéines dans les cellules cytotoxiques des patients atteints de PRF1-HLH et une forte baisse de leur activité cytotoxique. Identifié 20 mutations différentes de la perforine, dont la majorité sont associés au phénotype classique Lymphohistiocytose Hémophagocytaire, mais PRFL-HLH sur le développement de la communication dans l'âge de 22 ans et 25 ans, ce qui indique un large éventail de manifestations cliniques de ce défaut génétique. Importance de la sélection de cette mutation est associée à la possibilité d'exclure une maladie des donneurs potentiels liés à la transplantation de moelle osseuse allogénique (cas tragiques semblables sont décrits), avec la possibilité d'un diagnostic prénatal. Selon diverses estimations, le taux de mutation perforine chez les patients atteints Lymphohistiocytose Hémophagocytaire est d'environ 30%. En 2003, en plus des mutations dans les gènes 1 perforine (PRF1), qui déterminent la version de Lymphohistiocytose Hémophagocytaire appelé FHL2. Feldmann J. Et al. Mutations ont été décrites dans le gène Munc13-4 (UNC13D), 10 patients atteints de la perforine-lozitivnym FHL. Il a été constaté que le locus 17q25 comprend une protéine Muncl3-4, un membre de la famille des protéines Munc13 et sa carence conduit à la rupture à l'exocytose de granules cytolytiques. Lymphohistiocytose Hémophagocytaire qui sledstaiem cette mutation a été nommé FHL3. Enfin, tout récemment, en plus de ces mutations, associées à deux Lymphohistiocytose de macrophagique familiale différente - FHL2 et FHL3, zur Stadt et al. Nous décrivons une autre responsable de la prochaine version de la maladie - FHL4. Le fait est que lors de l'analyse des homozygotes dans une grande famille de étroitement liés a identifié cinq enfants kurdes avec Lymphohistiocytose Hémophagocytaire. Locus s'avéraient 6q24, qui est défini comme « le nouveau FHL-lieu. » Par criblage des gènes candidats, les scientifiques ont identifié une délétion homozygote dans le 5br gène Syntaxin 11 (Syntaxin 11) (STX11), où ils ont pu montrer que la Syntaxin protéine 11 était absent dans les cellules de la fraction mononuklernoy des patients avec 5br de délétion homozygote. En plus de cette famille, STH11 mutations homozygotes ont été trouvées dans cinq autres familles turco-kurdes étroitement liées. Compte tenu du fait que ces dernières années chez certains patients avec Lymphohistiocytose Hémophagocytaire mutations identifiées dans les gènes Munc13-4 et STH11, les auteurs estiment qu'une violation des endo et zhzotsitoza, impliquant les protéines respectives sont des éléments clés dans la pathogenèse et FHL3 FHU.

Ainsi, compte tenu de la variété des mutations et des gènes impliqués dans la pathogenèse de Lymphohistiocytose de macrophagique primaire, il doit être considéré comme une maladie génétiquement hétérogène où le défaut de gènes différents, qui sont identifiés certains d'entre, peut conduire à la formation d'un phénotype clinique similaire. Les manifestations cliniques de FHL2 sont les plus hétérogènes, puisqu'elles dépendent de la nature des mutations du gène perforin. Plus homogènes sont FHL3, qui sont une conséquence des mutations du gène hMunc13-4, et FHL4, qui est une conséquence d'une déficience de la syntaxe-11. Peut-être déchiffrant les mécanismes moléculaires de l'aide Lymphohistiocytose de macrophagique primaire comprendre le rôle des facteurs génétiques dans le développement du syndrome de macrophagique secondaire. A cet égard, à notre avis, la lymphogystyocytose hémophagocytaire primaire, en particulier familiale, doit être considérée comme un prototype des maladies lymphohistiocytaires.

L'élément central de la pathogenèse de la lymphohistiocytose hémophagocytaire est une activation de la commande de perturbation et la prolifération des cellules T et les macrophages tissulaires. Le développement d'une réponse physiologique immunitaire à l'infection, ce qui, dans la plupart des cas « lance » le développement de lymphohistiocytose macrophagique cliniquement manifeste limite l'activation des cellules immunitaires comme l'éradication efficace de l'agent infectieux. Mécanismes moléculaires de la régulation négative de la réponse immunitaire ne peut être comprise et comprennent en partie des processus tels que la mort induite par l'activation des cellules effectrices, anergie, produits médiateurs immunosuppressives. Des études chez les patients atteints de Lymphohistiocytose macrophagique primaire indiquent le rôle important de la cytotoxicité cellulaire dans la régulation négative de la réponse immunitaire. Activation incontrôlée des lymphocytes T conduit à une surproduction de cytokines, en particulier des cytokines Th1: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alpha, et indirectement - à l'activation des monocytes, des macrophages et la production de cytokines pro-inflammatoires IL1a, IL-b , TNF-alpha. Infiltration lympho des organes et de l'effet systémique conduisent hypercytokinemia à des lésions organiques et les manifestations cliniques caractéristiques de Lymphohistiocytose Hémophagocytaire. Hypercytokinemia expliqué manifestations macrophagique de Lymphohistiocytose tels que la fièvre, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (inhibition de la lipoprotéine lipase) giperferritinemiya, syndrome de l'œdème, gemofagatsitoz. L'hypocellularité de la moelle osseuse dans une certaine mesure est probablement aussi liée à l'action des cytokines.

Incapacité des cellules NK. Guêpe schestvd ive zffe fonction cytotoxique ktorkye est un phénomène universel dans lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire et est reliée à certains patients avec des mutations dans le gène de perforine de - un composant principal de granules cytotoxiques T et les cellules NK. Avec les syndromes hémophagocytaires secondaires, une diminution de la fonction des cellules NK peut également être détectée, mais ce défaut n'est pas détecté chez tous les patients et n'est presque jamais complet.

L'hyperactivation des lymphocytes T est une découverte obligatoire dans la lymphogystyocytose hémophagocytaire primaire. Les marqueurs d'activation sont une augmentation de la teneur en lymphocytes T activés (CD25 + HLA-DR + CD69 +) dans le sang périphérique, un taux élevé de récepteurs solubles pour l' IL-2 et un certain nombre de cytokines dans le sérum.

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