Diagnostic de la lymphohistiocytose

Les principales caractéristiques biologiques de la lymphohistiocytose sont: des modifications du tableau sanguin périphérique, de certains paramètres biochimiques et une pléocytose modérée du liquide céphalorachidien de nature lymphocytaire-monocytaire. Une anémie et une thrombocytopénie sont le plus souvent détectées. L'anémie est généralement normocytaire, avec une réticulocytose insuffisante, causée par la destruction intramédullaire des globules rouges et l'effet inhibiteur du TNF. La thrombocytopénie est un élément diagnostique plus significatif, permettant d'évaluer le degré d'activité du syndrome et l'efficacité du traitement. Le nombre de leucocytes peut varier, mais une leucopénie avec un taux de neutrophiles inférieur à 1 000 par μl est le plus souvent détectée; des lymphocytes atypiques à cytoplasme hyperbasophile sont souvent détectés dans la formule leucocytaire.

La cytopénie du sang périphérique n'est généralement pas associée à une hypocellularité ou à une dysplasie de la moelle osseuse. Au contraire, la moelle osseuse est riche en éléments cellulaires, ce qui exclut les stades tardifs de la maladie. Selon G. Janka, 2/3 des 65 patients ne présentent aucune altération de la moelle osseuse ou des modifications spécifiques sans perturbation de la maturation ni hypocellularité. Le phénomène d'hémophagocytose n'est pas détecté chez tous les patients, et souvent, seules des études répétées de la moelle osseuse et d'autres organes affectés permettent de détecter des cellules hémophagocytaires.

Les modifications de la composition biochimique du sang sont plus diverses. Parmi elles, les indicateurs dominants caractérisent les troubles du métabolisme lipidique et de la fonction hépatique. Ainsi, les troubles du métabolisme lipidique, détectés chez 90 à 100 % des patients, se manifestent par une hyperlipidémie due à une augmentation du taux de triglycérides, une augmentation de la fraction de prélipoprotéines de très basse densité de type IV ou V et une diminution des lipoprotéines de haute densité. Cette altération est probablement associée à la suppression de la synthèse de TMF par la lipoprotéine lipase, nécessaire à l'hydrolyse lipidique des triglycérides. Une augmentation du taux de triglycérides est un critère fiable d'activité de la maladie.

La fréquence de l'hypertransaminasémie (5 à 10 fois supérieure à la normale) et de l'hyperbilirubinémie (jusqu'à 20 fois supérieure à la normale), qui augmente avec la progression de la maladie, est détectée chez 30 à 90 % des enfants. Des modifications caractéristiques de divers processus inflammatoires sont souvent présentes, telles qu'une augmentation des taux de ferritine, de lactate déshydrogénase (LDH), une hyponatrémie et une hypoprotéinémie/hypoalbuminémie.

Parmi les paramètres du système hémostatique, une diminution du taux de fibrinogène est significative sur le plan diagnostique, détectée dès les premiers stades de la maladie chez 74 à 83 % des enfants. L'hypofibrinogénémie est vraisemblablement associée à une production accrue d'activateurs du plasmagène par les macrophages. Parallèlement, les anomalies des paramètres du coagulogramme permettant de suspecter un syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou un déficit en facteurs du complexe prothrombique (FCP) ne sont généralement pas détectées. Le syndrome hémorragique de la lymphohistiocytose hémophagocytaire est causé par une thrombocytopénie et une hypofibrinogénémie.

Les troubles immunologiques se manifestent par une diminution de l'activité de la cytotoxicité cellulaire, principalement due à une diminution de l'activité des cellules NK. En rémission, leur fonction peut se normaliser partiellement, mais elle n'est totalement restaurée qu'après greffe de moelle osseuse. En phase active de la maladie, on observe une augmentation du nombre de lymphocytes activés (CD25+HLA-DR+) et de cytokines (IFNy, TNF, récepteurs solubles IL-2, 1L-J, C-6) dans le sang.

Modifications pathomorphologiques

Le substrat morphologique de la lymphohistiocytose est une infiltration lymphohistiocytaire diffuse avec hémophagocytose, principalement dans la moelle osseuse, la rate, les ganglions lymphatiques, le système nerveux central, le foie et le thymus.

Les histiocytes portent des marqueurs de macrophages ordinaires matures et ne présentent aucun signe cytologique de malignité ni d'augmentation de l'activité mitotique. L'hémophagocytose est le principal signe pathomorphologique, mais non spécifique, de la lymphohistiocytose hémophagocytaire. L'évaluation histopathologique est difficile chez 30 à 50 % des patients en raison de l'absence d'hémophagocytose aux premiers stades de la maladie ou de sa disparition sous l'effet du traitement. Certains auteurs associent le degré d'infiltration lymphohistiocytaire et la présence d'hémophagocytose à l'âge du patient et à la durée de la maladie.

En règle générale, compte tenu de la présence d'une cytopénie et d'une splénomégalie, signes obligatoires de lymphohistiocytose hémophagocytaire, la moelle osseuse est examinée rapidement. Lors de l'examen initial de la moelle osseuse, une hémophagocytose n'est détectée que chez 30 à 50 % des patients. La trépanobiopsie est obligatoire en cas de ponction médullaire négative, mais ses capacités diagnostiques sont également limitées. Aux stades avancés de la maladie, la cellularité de la moelle osseuse est sensiblement réduite, ce qui peut être interprété à tort comme une maladie sanguine adégénérative ou considéré comme un effet secondaire de la chimiothérapie.

L'hémophagocytose est également rarement détectée dans les ganglions lymphatiques, sauf aux stades avancés de la maladie. Les possibilités diagnostiques de l'examen morphologique du foie sont assez limitées: l'hémophagocytose est rarement détectée, la prolifération des cellules de Kupffer est modérée, mais le tableau histologique général, évoquant une hépatite chronique persistante, en présence d'autres manifestations de la maladie, peut devenir un critère supplémentaire important de lymphohistiocytose hémophagocytaire. L'activité hémophagocytaire est presque toujours détectée dans la rate, mais en raison de difficultés techniques, la biopsie splénique est extrêmement rare.

Présentant des symptômes neurologiques assez vifs et fréquents, sa base morphologique est généralement représentée par une infiltration lymphohistiocytaire des méninges et de la substance cérébrale. En soi, elle est dénuée de signes spécifiques. L'hémophagocytose n'est pas toujours prononcée; dans les cas particulièrement graves, de multiples foyers de nécrose de la substance cérébrale sont détectés sans occlusion vasculaire prononcée.

Dans d’autres organes, le tableau d’hémophagocytose est rarement détecté.

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Diagnostic

Comme indiqué précédemment, il est extrêmement difficile d'objectiver le diagnostic présomptif de lymphohistiocytose hémophagocytaire. La difficulté du diagnostic est liée à l'absence de symptômes cliniques et biologiques spécifiques. L'établissement d'un diagnostic nécessite une évaluation scrupuleuse et complète de toutes les données anamnestiques, cliniques, biologiques et morphologiques.

Étant donné l’absence de signes pathognomoniques de la maladie, la Société internationale pour l’étude des maladies histiocytaires a proposé les critères diagnostiques suivants (1991).

Critères diagnostiques de la lymphohistiocytose hémophagocytaire, 1991.

Critères cliniques:

1. Fièvre sur 7 jours > 38,5 degrés.
2. Splénomégalie à 3 cm ou plus sous la marge costale.

Critères de laboratoire:

1. 1. Cytopénie du sang périphérique avec atteinte d'au moins 2 germes en l'absence d'hypocellularité ou de modifications myélodysplasiques de la moelle osseuse: (hémoglobine inférieure à 90 g/l, plaquettes inférieures à 100 x 10 ⁹ /l, neutrophiles inférieures à 1,0 x 10 ⁹ /l).
2. 2. Hypertrigleciridémie et/ou hypofibrinogénémie (trigleciridémie > 2,0 mmol/l; fibrinogène < 1,5 g/l).

Critères histopathologiques:

1. Hémophagocytose dans la moelle osseuse, la rate ou les ganglions lymphatiques.
2. Aucun signe de malignité.

Remarque: Le diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale n'est établi qu'en présence d'antécédents familiaux ou de mariages consanguins.

Commentaires: la présence d’une pléocytose mononucléaire dans le liquide céphalorachidien, un tableau histologique hépatique de type hépatite chronique persistante et une diminution de l’activité des NK peuvent être utilisés comme critères supplémentaires. D’autres signes cliniques et biologiques, associés à d’autres symptômes, peuvent plaider en faveur du diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire: symptômes neurologiques de type méningo-encéphalite, lymphadénopathie, ictère, éruption cutanée, augmentation des enzymes hépatiques, hyperferritinémie, hypoprotéinémie, hyponatrémie. En l’absence de manifestations d’hémophagocytose, il est nécessaire de poursuivre la recherche d’une confirmation morphologique. L’expérience montre que si la ponction et/ou la biopsie au trépan de moelle osseuse ne sont pas diagnostiques, il est nécessaire de réaliser une ponction biopsie d’un autre organe (rate ou ganglion lymphatique), et des examens répétés de moelle osseuse sont justifiés pour confirmer le diagnostic.

Selon ces critères diagnostiques, cinq critères sont requis pour diagnostiquer une lymphohistiocytose hémophagocytaire primitive: fièvre, cytopénie (sur 2 lignes sur 3), splénomégalie, hypertriglycéridémie et/ou hypofibrinogénémie, et hémophagocytose. Des antécédents familiaux positifs ou un mariage consanguin sont nécessaires pour confirmer la forme familiale de la maladie.

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Diagnostic différentiel

L'éventail des maladies différenciées de la lymphohistiocytose hémophagocytaire est assez large. Il s'agit d'infections virales, d'infections bactériennes, de leishmanioses; d'hémopathies (anémies hémolytiques et aplasiques, syndrome myélodysplasique, déficits immunitaires combinés). La lymphohistiocytose hémophagocytaire peut également survenir sous couvert de lésions graves du système nerveux central.

Lors du diagnostic différentiel entre l'histiocytose et les autres formes, la plus grande attention doit être portée à la variante de l'histiocytose à cellules de Langerhans, qui survient avec des lésions multisystémiques. La lymphohistiocytose hémophagocytaire et sa variante multisystémique touchent toutes deux les nourrissons et les jeunes enfants, mais il n'existe pas d'antécédents familiaux de lymphohistiocytose hémophagocytaire. Parmi les différences cliniques, les plus caractéristiques sont les lésions osseuses de la lymphohistiocytose hémophagocytaire, absentes dans la lymphohistiocytose hémophagocytaire, et une éruption cutanée caractéristique (semblable à une séborrhée), absente également dans la lymphohistiocytose. Les lésions du SNC, présentes dans 80 % des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire, sont extrêmement rares dans la lymphohistiocytose hémophagocytaire. L'une des différences les plus fiables entre la PHHLH et la LCH réside dans les caractéristiques morphologiques et immunohistochimiques. Dans l'infiltrat de lymphohistiocytose hémophagocytaire, on observe une prolifération monoclonale de CL, sans mélange de lymphocytes et d'histiocytes, ainsi que des signes d'atrophie lymphoïde et d'hémophagocytose. Les cellules contiennent l'antigène CDla, la protéine S-100 et des granules de Brenbek.

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