Cyclophosphamide

Le cyclophosphamide est bien adsorbé dans le tractus gastro-intestinal et possède une capacité minimale de liaison aux protéines. Les métabolites actifs et inactifs du cyclophosphamide sont éliminés par voie rénale. Sa demi-vie est d'environ 7 heures, et sa concentration sérique maximale est atteinte une heure après administration.

Une altération de la fonction rénale peut entraîner une augmentation de l’activité immunosuppressive et toxique du médicament.

Les métabolites actine du cyclophosphamide affectent toutes les cellules à division rapide, en particulier celles en phase S du cycle cellulaire. L'un des métabolites importants du cyclophosphamide est l'acroléine, dont la formation provoque des lésions toxiques de la vessie.

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Tactiques de traitement au cyclophosphamide

Il existe deux schémas thérapeutiques de base pour le cyclophosphamide: l'administration orale à la dose de 1 à 2 mg/kg par jour et l'administration intraveineuse intermittente en bolus de fortes doses (thérapie pulsée) du médicament à la dose de 500 à 1 000 mg/m² ^pendant les 3 à 6 premiers mois, puis une fois tous les 3 mois pendant 2 ans ou plus. Avec les deux schémas thérapeutiques, il est nécessaire de maintenir la numération leucocytaire des patients à moins de 4 000 mm³ ^. Le traitement par cyclophosphamide (sauf en cas de polyarthrite rhumatoïde) est généralement associé à des doses modérées ou élevées de glucocorticoïdes, y compris la thérapie pulsée.

Les deux schémas thérapeutiques sont à peu près aussi efficaces, mais l'administration intraveineuse intermittente entraîne une fréquence de réactions toxiques inférieure à celle de l'administration orale continue. Ce dernier effet n'a été démontré que dans la néphrite lupique. Parallèlement, il est prouvé que, chez les patients atteints de granulomatose de Wegener, la thérapie pulsée et le cyclophosphamide oral sont d'une efficacité équivalente, uniquement en termes de résultats à court terme, tandis qu'une rémission à long terme ne peut être obtenue qu'avec une administration quotidienne orale prolongée du médicament. Ainsi, la thérapie pulsée diffère de l'administration prolongée de faibles doses de cyclophosphamide par son profil thérapeutique. Dans certains cas, l'administration orale de faibles doses de cyclophosphamide présente des avantages par rapport à l'administration intermittente de doses élevées. Par exemple, en phase d'induction, le risque de myélosuppression est plus élevé chez les patients traités par thérapie pulsée que chez ceux recevant de faibles doses de cyclophosphamide. Étant donné que la véritable modification de la numération leucocytaire périphérique après un traitement par impulsions n'apparaît qu'après 10 à 20 jours, la dose de cyclophosphamide ne peut être modifiée qu'après un mois. En revanche, en cas d'administration quotidienne, la dose de cyclophosphamide peut être choisie en fonction d'une surveillance continue de la numération leucocytaire périphérique et de l'évolution de la fonction rénale. Le risque de réactions toxiques en début de traitement par de fortes doses de cyclophosphamide est particulièrement élevé chez les patients présentant un dysfonctionnement multiviscéral, une insuffisance rénale à progression rapide, une ischémie intestinale et chez les patients recevant de fortes doses de glucocorticoïdes.

Pendant le traitement par cyclophosphamide, il est extrêmement important de surveiller attentivement les paramètres biologiques. Au début du traitement, une numération formule sanguine, une détermination du taux de plaquettes et du sédiment urinaire doivent être effectuées tous les 7 à 14 jours, puis tous les 2 à 3 mois une fois le traitement et la dose stabilisés.

Comment fonctionne le cyclophosphamide?

Le cyclophosphamide a la capacité d'influencer différentes étapes de la réponse immunitaire cellulaire et humorale. Il provoque:

• lymphopénie T et B absolue avec élimination prédominante des lymphocytes B;
• suppression de la transformation des blastes lymphocytaires en réponse à des stimuli antigéniques, mais pas mitogènes;
• inhibition de la synthèse d'anticorps et hypersensibilité cutanée retardée;
• diminution des taux d’immunoglobulines, développement d’une hypogammaglobulinémie;
• suppression de l'activité fonctionnelle des lymphocytes B in vitro.

Cependant, parallèlement à l'immunosuppression, un effet immunostimulant du cyclophosphamide a été décrit, lequel serait associé à une sensibilité différente des lymphocytes T et B aux effets du médicament. Les effets du cyclophosphamide sur le système immunitaire dépendent dans une certaine mesure des caractéristiques du traitement. Par exemple, il est prouvé que l'administration continue à long terme de faibles doses de cyclophosphamide entraîne une dépression plus marquée de l'immunité cellulaire, tandis que l'administration intermittente de fortes doses est principalement associée à une suppression de l'immunité humorale. Des études expérimentales récentes sur des maladies auto-immunes à développement spontané, réalisées sur des souris transgéniques, ont montré que le cyclophosphamide a un effet inégal sur les différentes sous-populations de lymphocytes T qui contrôlent la synthèse des anticorps et des auto-anticorps. Il a été établi que le cyclophosphamide supprime davantage les réactions immunitaires Th1-dépendantes que Th2-dépendantes, ce qui explique la suppression plus prononcée de la synthèse d'auto-anticorps lors du traitement par cyclophosphamide dans les maladies auto-immunes.

Application clinique

Le cyclophosphamide est largement utilisé dans le traitement de diverses maladies rhumatismales:

• Lupus érythémateux disséminé. glomérulonéphrite, thrombocytopénie, pneumopathie, cérébrovascularite, myosite.
• Vascularites systémiques: granulomatose de Wegener, périartérite noueuse, maladie de Takayasu, syndrome de Churg-Strauss, cryolobulinémie mixte essentielle, maladie de Behçet, vascularite hémorragique, vascularite rhumatoïde.
• Polyarthrite rhumatoïde.
• Myopathies inflammatoires idiopathiques.
• Sclérodermie systémique.

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Effets secondaires

Potentiellement réversible:

• Suppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse (leucopénie, thrombocytopénie, pancytopénie).
• Lésion de la vessie (cystite hémorragique).
• Lésions du tractus gastro-intestinal (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales).
• Infections intercurrentes.
• Alopécie.

Potentiellement irréversible:

• Carcinogenèse.
• Infertilité.
• Complications infectieuses graves.
• Effets cardiotoxiques.
• Fibrose pulmonaire interstitielle.
• Nécrose du foie.

La complication la plus fréquente du traitement par cyclophosphamide est la cystite hémorragique, dont le développement est décrit chez près de 30 % des patients. La fréquence de la cystite hémorragique est légèrement plus faible avec l'administration parentérale de cyclophosphamide qu'avec l'administration orale. Bien que la cystite hémorragique soit considérée comme une complication réversible, elle précède parfois le développement d'une fibrose, voire d'un cancer de la vessie. Pour prévenir la cystite hémorragique, il est recommandé de prendre du mesna, un agent détoxifiant qui réduit le risque de cystite hémorragique causée par le cyclophosphamide.

Le principe actif du mesna est une substance sulfhydryle synthétique, le 2-mercaptoéthanesulfonate. Il est produit sous forme de solution stérile contenant 100 mg/ml de mesna et 0,025 mg/ml d'édétate (pH 6,6-8,5). Après administration intraveineuse, le mesna est très rapidement oxydé en son principal métabolite, le disulfure de mesna (dimesna), qui est éliminé par les reins. Dans les reins, le disulfure de mesna est réduit en groupes thiols libres (mesna), capables de réagir chimiquement avec les métabolites urotoxiques du cyclophosphamide: l'acroléine et le 4-hydroxycyclophosphamide.

Le mesna est administré par voie intraveineuse à 20 % de la dose de cyclophosphamide (volume/volume) avant et 4 et 8 heures après l'administration. La dose totale de mesna représente 60 % de la dose de cyclophosphamide.