Syndrome de Gilbert

Le syndrome de Gilbert est une maladie héréditaire transmise selon le mode autosomique dominant. Il doit son nom au médecin parisien Augustin Gilbert.

Dans le syndrome de Gilbert, la liaison de la bilirubine à l'acide glucuronique dans le foie diminue jusqu'à 30 % de la normale. La bile contient principalement de la bilirubine monoglucuronide et, dans une moindre mesure, du diglucuronide. Les singes-écureuils de Bolivie servent de modèle expérimental pour cette maladie.

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Causes du syndrome de Gilbert

Le syndrome de Gilbert repose sur un défaut génétique: la présence d'un dinucléotide TA supplémentaire dans la région promotrice (A(TA)^TAA) du gène codant pour l'UDFGT 1*1, ce qui conduit à la formation de la région (A(TA)^TAA). Ce défaut est transmis selon un mode autosomique récessif; par conséquent, pour que la maladie se développe, le patient doit être homozygote pour cet allèle. On pense que l'allongement de la séquence promotrice perturbe la liaison du facteur de transcription IID, ce qui entraîne une diminution de la formation de l'enzyme UDFGT 1. Cependant, une diminution de la synthèse enzymatique ne suffit pas à elle seule au développement du syndrome de Gilbert; d'autres facteurs sont également nécessaires, tels qu'une hémolyse latente et une altération du transport de la bilirubine dans le foie. Par conséquent, dans le syndrome de Gilbert, on observe également une légère altération de l'excrétion de la bromsulfaléine (BS) et du tolbutamide (un médicament non conjuguable).

La pathogénèse de la maladie repose sur un déficit de l'enzyme glucuronyl transférase dans les hépatocytes, responsable de la conjugaison de la bilirubine avec l'acide glucuronique. Ceci entraîne une diminution de l'absorption et de la conjugaison de la bilirubine sanguine, ainsi que le développement d'une hyperbilirubinémie non conjuguée et l'apparition d'un ictère.

Macroscopiquement, le foie n'est pas modifié dans le syndrome de Gilbert. L'examen histologique et histochimique des biopsies révèle un dépôt de pigment brun doré (similaire à la lipofuscine) dans les hépatocytes, une obésité, une glycogénèse des noyaux, une activation des cellules de Kupffer, une dystrophie protéique des hépatocytes et une fibrose des champs portals. Aux premiers stades, ces signes peuvent ne pas se manifester, mais ils apparaissent naturellement aux stades ultérieurs.

Le syndrome de Gilbert touche 1 à 5 % de la population, soit dix fois plus souvent les hommes que les femmes. La maladie est généralement détectée à l'adolescence et au jeune âge (le plus souvent entre 11 et 30 ans). L'espérance de vie des personnes atteintes du syndrome de Gilbert n'est pas inférieure à celle des personnes en bonne santé; aucun traitement n'est donc nécessaire, il suffit de calmer le patient. L'hyperbilirubinémie persiste toute la vie, mais la mortalité n'augmente pas.

Chez de nombreux patients, le syndrome de Gilbert est diagnostiqué pour la première fois après une hépatite virale aiguë (forme post-hépatite de la maladie).

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Symptômes du syndrome de Gilbert

L'état général des patients est généralement satisfaisant. Les principaux symptômes sont l'apparition d'un ictère, une légère douleur et une sensation de lourdeur dans l'hypochondre droit, des symptômes dyspeptiques (nausées, amertume dans la bouche, perte d'appétit, éructations), des ballonnements, souvent des troubles intestinaux (constipation ou diarrhée), et des manifestations asthénovégétatives (humeur dépressive, fatigue, troubles du sommeil, vertiges). Ces symptômes, ainsi que l'apparition d'un ictère, sont provoqués par des situations stressantes (stress émotionnel, effort physique intense), des épisodes d'infection du nasopharynx ou des voies biliaires.

La jaunisse est le principal symptôme du syndrome de Gilbert et présente les caractéristiques suivantes:

• peut être intermittente (survient périodiquement après une exposition à des facteurs provoquants - traumatisme mental, effort physique, erreurs alimentaires, consommation d'alcool, médicaments, etc.) ou chronique;
• le degré de gravité de la jaunisse varie: chez de nombreux patients, elle se manifeste uniquement par un ictère de la sclérotique, tandis que chez un certain nombre de patients, il peut y avoir une coloration jaunâtre mate diffuse assez prononcée de la peau et des muqueuses visibles ou seulement une coloration partielle des paumes, des pieds et des aisselles;
• dans certains cas, on observe un xanthélasma des paupières, une pigmentation du visage et des taches pigmentaires dispersées sur la peau;
• Dans certains cas, la jaunisse peut être absente, bien que le taux de bilirubine dans le sang soit élevé.

Une hypertrophie du foie est observée chez 25 % des patients, le foie dépassant de 1 à 4 cm sous l'arc costal, sa consistance est normale et la palpation est indolore.

Une rate hypertrophiée peut survenir chez 10 % des patients.

Diagnostic du syndrome de Gilbert

1. Numération formule sanguine: généralement sans modifications significatives. Chez un tiers des patients, l'hémoglobine et le nombre d'érythrocytes peuvent augmenter jusqu'à plus de 160 g/l, tandis qu'une diminution de la VS est également observée.
2. Analyse d'urine générale: absence de pathologie, couleur des urines inchangée, dosages de la bilirubine et de l'urobiline négatifs. Certains patients peuvent présenter une urobilinurie modérée et une légère coloration foncée des urines lors d'une exacerbation de la maladie.
3. Tests de la fonction hépatique: la bilirubine sanguine est augmentée en raison de la fraction non conjuguée (indirecte). Le taux de bilirubine sanguine ne dépasse généralement pas 85-100 µmol/l, même en période d'exacerbation. Dans certains cas, une légère augmentation de la bilirubine conjuguée (directe) est observée parallèlement à une augmentation de la bilirubine non conjuguée. Cette forme de syndrome de Gilbert, dite alternante, est causée non seulement par une diminution de l'activité de la glucuronyltransférase, mais aussi par une altération de l'excrétion de la bilirubine.

Les valeurs des protéines totales et des fractions protéiques, des aminotransférases, des phosphatases alcalines, du cholestérol, de l'urée, du thymol et des tests de sublimation sont généralement normales. Chez certains patients, en période d'exacerbation, une légère augmentation transitoire de l'activité des aminotransférases et une légère hypoalbuminémie sont possibles. Cependant, il convient de noter que des modifications des tests de la fonction hépatique sont généralement observées au cours d'une longue évolution de la maladie et du développement d'une hépatite chronique persistante (portale).

4. La durée de vie des globules rouges est normale.
5. L'hépatographie radioisotopique utilisant du rose bengale marqué à l' ^{iode 131} révèle des perturbations dans les fonctions d'absorption et d'excrétion du foie.

Les tests diagnostiques spéciaux pour le syndrome de Gilbert comprennent un test de jeûne (une augmentation des niveaux de bilirubine sérique pendant le jeûne), un test au phénobarbital (l'administration de phénobarbital, qui induit des enzymes de conjugaison hépatique, provoque une diminution des niveaux de bilirubine) et un test à l'acide nicotinique (l'administration intraveineuse d'acide nicotinique, qui réduit la résistance osmotique des globules rouges, provoque une augmentation des niveaux de bilirubine).

La chromatographie sur couche mince révèle une proportion significativement plus élevée (par rapport à la norme) de bilirubine non conjuguée en cas d'hémolyse chronique ou d'hépatite chronique, ce qui présente une valeur diagnostique. La biopsie hépatique révèle une diminution de la teneur en enzymes de conjugaison. Cependant, le syndrome de Gilbert peut généralement être diagnostiqué sans recourir à ces méthodes de recherche spécifiques.

L'évolution du syndrome de Gilbert est généralement ondulante, avec des périodes d'exacerbation et de rémission. Lors d'une exacerbation, un ictère, des manifestations subjectives de la maladie et une hyperbilirubinémie non conjuguée apparaissent ou s'intensifient. Le syndrome de Gilbert dure de nombreuses années; environ cinq ans après le début de la maladie, une hépatite chronique persistante (portale) peut se développer. Chez certains patients, une inflammation des voies biliaires peut survenir.

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Critères diagnostiques du syndrome de Gilbert

1. Ictère chronique ou intermittent, léger, qui apparaît ou s'intensifie après des situations de stress psycho-émotionnel, un effort physique, une consommation d'alcool ou des erreurs alimentaires.
2. Augmentation isolée ou prédominante de la teneur en bilirubine non conjuguée (indirecte) dans le sang.
3. Augmentation des taux de bilirubine non conjuguée dans le sang des proches du patient.
4. Durée de vie normale des érythrocytes, aucun signe d'anémie hémolytique (il n'y a pas de microcytes ou de microsphérocytes dans le frottis sanguin périphérique; réaction de Coombs négative - pas d'anticorps contre les érythrocytes).
5. Résultats positifs du test de jeûne: limiter l'apport calorique quotidien total à 400 kcal entraîne une augmentation de la bilirubine non conjuguée sérique d'au moins deux fois par jour. Dans l'anémie hémolytique et d'autres maladies hépatiques, le jeûne partiel de courte durée n'entraîne pas d'augmentation de l'hyperbilirubinémie.
6. Normalisation des taux de bilirubine dans le sang sous l'influence d'un traitement au phénobarbital (120-180 mg par jour pendant 2 à 4 semaines), ce qui augmente l'activité de la glucuronyl transférase dans les hépatocytes.
7. Dans les biopsies hépatiques, l’activité de la glucuronyl transférase est réduite.

Le phénobarbital permet de réduire la bilirubinémie, mais l'ictère étant généralement léger, le bénéfice esthétique de ce traitement est limité à quelques patients. Les patients doivent être avertis qu'un ictère peut survenir après des infections intercurrentes, des vomissements répétés et des repas manqués. Pour les besoins de l'assurance-vie, il est important de savoir que ces patients font partie du groupe à risque normal.

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Traitement du syndrome de Gilbert

Il n'existe pas de traitement étiotrope pour le syndrome de Gilbert. En cas d'exacerbation de la maladie, un repos au lit ou semi-alité, une hydratation abondante, un régime hypercalorique et une limitation des produits contenant des conservateurs sont recommandés.