Niveaux d'études cliniques sur l'arthrose

Au cours des études précliniques, un mécanisme d'action potentiel et une latitude thérapeutique (dose toxique efficace) du médicament sont étudiés.

Les résultats de la recherche préclinique peuvent raccourcir la durée d'un essai clinique d'un médicament potentiel qui modifie la structure du cartilage.

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Phase I des essais cliniques sur l'arthrose

Étudier la pharmacocinétique et la sécurité du médicament, parfois en plus - la dose du médicament. Selon les tâches assignées, les sujets de l'étude sont généralement des volontaires sains ou des patients souffrant d' arthrose sans pathologie concomitante. Une étude en double aveugle contrôlée contre placebo avec une ou plusieurs doses du médicament est optimale pour l'étude de la sécurité du médicament testé en phase I. L'évaluation de l'efficacité du traitement peut constituer une tâche secondaire.

Phase II des essais cliniques sur l'arthrose

Le but de la phase II est de déterminer la latitude thérapeutique idéale et les schémas posologiques pour le médicament à l'étude. La durée de l'étude et le nombre de patients dépendent du mécanisme d'action du médicament, de la durée de son action, des critères d'efficacité à utiliser dans le protocole d'étude, de la variabilité des paramètres étudiés et de la population de patients. Dans cette étude et dans les études ultérieures, il est nécessaire de déterminer la dose minimale efficace et maximale tolérée du médicament, ainsi que le profil des effets de ces doses chez les patients souffrant d'arthrose.

L'étude de la phase II du médicament symptomatique devrait être randomisée et contrôlée par placebo en double aveugle. L'efficacité des médicaments peut être démontrée dans quelques jours de test. Une étude plus longue (dans quelques semaines) peut être nécessaire pour démontrer l'apparition lente du médicament ou la durée de l'effet. Pour étudier la sécurité du médicament, une étude encore plus longue peut être nécessaire. Lors d'essais à long terme sur les médicaments symptomatiques, il peut être nécessaire de prescrire des analgésiques. À cette fin, des analgésiques à action brève doivent être prescrits après une période de lavage appropriée.

Phase III des essais cliniques de l'arthrose

Le but des essais cliniques de phase III est de démontrer de manière convaincante l'efficacité et l'innocuité des doses optimales du médicament à l'étude et des schémas posologiques. Au cours de l'étude, une seule articulation est évaluée (généralement l'articulation du genou, avec arthrose bilatérale - la plus touchée). Dans cette phase des essais cliniques, il est nécessaire de déterminer enfin la dose et le schéma posologique recommandés pour une utilisation en pratique clinique, de continuer à étudier sa toxicité et de comparer le médicament d'essai avec la référence et / ou le placebo. Le volume et la durée de l'étude doivent être planifiés de telle sorte qu'après une période de temps nécessaire pour déterminer la différence cliniquement et statistiquement significative dans les paramètres d'efficacité du médicament entre les groupes principaux et les groupes témoins de patients. Le nombre nécessaire de patients et la durée de l'étude sur l'innocuité des médicaments sont calculés en fonction des recommandations pour les maladies chroniques. Lignes directrices pour l'industrie.

La durée des essais cliniques de phase III sur l'efficacité des médicaments symptomatiques à haute vitesse ne devrait pas dépasser 4 semaines (parfois beaucoup moins). Pour objectiver l'étude, une période adéquate de «lavage» est nécessaire. Pour une étude plus approfondie de la sécurité d'un agent symptomatique à grande vitesse, une courte étude en double aveugle peut être suivie d'un essai plus long en double aveugle ou ouvert. Pour démontrer l'efficacité des médicaments symptomatiques à action lente, il faudra une période plus longue, ainsi qu'une anesthésie supplémentaire.

La quantité de recherche nécessaire pour démontrer l'efficacité des médicaments qui modifient la structure du cartilage n'est pas définie. La durée d'un tel test ne devrait pas être inférieure à 1 an. Les critères d'efficacité principaux ou primaires devraient être les changements structurels dans les articulations touchées par l'arthrose. Le nombre de la population étudiée doit être calculé sur la base des résultats de la phase II.

Phase IV des essais cliniques sur l'arthrose

Phase IV des essais cliniques est effectuée après que les autorités compétentes approuvent l'utilisation clinique du médicament. Des études de phase IV sont menées afin de mieux comprendre les données des observations cliniques, à la suite de quoi la liste des indications est en expansion. En outre, l'étude étudie les effets secondaires rares, ainsi que l'efficacité du traitement à long terme avec le médicament testé. Certaines études de phase IV peuvent être ouvertes.

Inclusion des patients dans l'étude

Pour étudier l'effet symptomatique de l'agent de test, le niveau initial de gravité des symptômes est important, ce qui permettra d'évaluer leur dynamique. Ainsi, les critères obligatoires pour inclure les patients dans l'étude de l'efficacité des médicaments symptomatiques sont les suivants:

• la sévérité du syndrome douloureux selon l'EVA d'au moins 2,5 cm ou sur l'échelle de Likert à 5 points - pas moins de 1 point;
• la présence de certains critères d'arthrose radiologique, par exemple, la phase II (ou plus) selon l'articulation du genou Kellgren et Lawrence TFO (à savoir, la présence de certains RP) ou de stade II (ou plus) à l'échelle modifiée pour articulations de la hanche Croft.

Parmi les critères pour inclure dans l'étude l'efficacité des médicaments qui modifient la structure du cartilage, les éléments suivants sont obligatoires:

• étudier la capacité à prévenir le développement de changements caractéristiques de l'arthrose au stade 0 ou I sur les radiographies selon Kellgren et Lawrence (c.-à-d. L'absence de certains ostéophytes); étudier la capacité à ralentir le processus pathologique de stade II ou III ou à en empêcher la progression selon Kellgren et Lawrence, dans lequel le degré de rétrécissement de l'espace articulaire permet d'évaluer la progression de la maladie;
• la présence de douleurs dans les articulations examinées au moment de l'inclusion ou dans l'anamnèse n'est pas nécessaire; la dynamique du syndrome de la douleur peut être étudiée en tant que critère secondaire (complémentaire) d'efficacité.

Dans les études de médicaments qui modifient la structure du cartilage, il est important de choisir une sous-population de patients à haut risque de progression rapide de l'arthrose. Pour déterminer une telle sous-population, il est possible d'utiliser des marqueurs biologiques capables de prédire la progression des changements sur les radiogrammes des articulations touchées.

De plus, parmi les critères d'inclusion, il est nécessaire d'indiquer l'âge et le sexe des patients étudiés, quels critères diagnostiques seront utilisés, quelles articulations touchées par l'arthrose seront étudiées (par exemple, genou ou hanche).

Les critères d'exclusion devraient également être clairement définis; ils doivent inclure les éléments suivants:

• gravité des symptômes de l'arthrose;
• degré de changements radiographiques;
• maladies concomitantes;
• la présence d'un ulcère peptique dans une anamnèse (si la toxicité du médicament est attendue par rapport à la muqueuse du tube digestif);
• thérapie concomitante;
• grossesse / contraception;
• injection intra-articulaire de corticostéroïdes à dépôt ou d'acides hyaluroniques;
• lavage de marée;
• présence d'arthrose secondaire.

L'intervalle de temps écoulé après la dernière injection intra-articulaire d'un corticostéroïde à dépôt ou d'acide hyaluronique est un critère d'exclusion important. Il est nécessaire pour la minimisation optimale de l'influence possible des injections intra-articulaires sur les symptômes de l'arthrose. L'intervalle recommandé est d'au moins 3 mois. Le chercheur peut augmenter cet intervalle en utilisant l'acide hyaluronique, car il n'y a pas de données fiables sur la durée de son effet symptomatique. Lors d'études longues (plus d'un an), la stratification des patients recevant des injections intra-articulaires avant le test est nécessaire.

Les critères d'exclusion supplémentaires sont:

• blessure grave de l'articulation touchée dans les 6 mois précédant le début de l'étude;
• arthroscopie pendant 1 an avant le début de l'étude;
• des lésions de la colonne vertébrale ou des articulations des membres inférieurs, accompagnées d'un syndrome de douleur sévère, qui peuvent rendre difficile l'évaluation de l'articulation examinée;
• utilisation de dispositifs auxiliaires pour le mouvement (sauf pour la canne, la béquille);
• les maladies rhumatismales concomitantes (par exemple, la fibromyalgie);
• état général grave du patient.

Les femmes en âge de procréer doivent être examinées pour la grossesse et, lorsqu'elles sont détectées, exclues de l'étude. Les caractéristiques cliniques des patients doivent inclure:

• localisation de l'arthrose;
• le nombre d'articulations symptomatiques avec symptômes cliniques;
• présence d'articulations de brosses atteintes d'arthrose (ganglions de Geberden, Bushara, ostéoarthrose érosive);
• la durée des symptômes de l'arthrose;
• la période à partir de la date du diagnostic de l'arthrose;
• traitement antérieur (médicaments, doses, durée du traitement);
• traitement chirurgical de l'articulation examinée dans l'anamnèse (y compris l'arthroscopie) avec indication obligatoire des dates;
• l'utilisation d'appareils auxiliaires (cannes, béquilles, genouillères);
• injections intra-articulaires dans l'anamnèse (médicament, dose, multiplicité des injections, durée du traitement, nombre de cycles), en indiquant les dates des dernières injections.

De plus, les caractéristiques cliniques des patients peuvent spécifier:

• Fumer (combien de cigarettes par jour, combien de temps a-t-il été fumé, s'il ne fume pas actuellement, combien d'années ont-elles fumé et combien de temps ont-ils cessé de fumer)?
• le statut hormonal (la période postménopause);
• maladies chroniques associées;
• traitement concomitant (p. Ex. Oestrogènes, anti-inflammatoires).

Le protocole de l'étude se limite à l'évaluation d'un groupe d'articulations (p. Ex., Genou ou hanche). Avec une lésion bilatérale, l'articulation est évaluée avec les symptômes les plus sévères de la lésion. Les modifications de l'articulation controlatérale peuvent être considérées comme des critères secondaires. Lorsque l'on étudie l'efficacité de médicaments potentiels modifiant la structure du cartilage, les changements dans l'articulation controlatérale, qui étaient intacts au début de l'étude ou avec des changements minimes, peuvent être cliniquement et statistiquement significatifs. Ce fait doit être pris en compte lors de l'élaboration d'un protocole de recherche et de l'analyse des résultats obtenus.

Lors de l'examen clinique des articulations étudiées, il convient de prêter attention à la présence d'inflammation (p. Ex. Épanchement articulaire), à la réduction du volume des mouvements, aux déformations et aux contractures de l'articulation. La présence d'une déformation sévère en valgus / varus des grosses articulations est un critère d'exclusion.

Lors de l'évaluation du degré de troubles fonctionnels dans l'articulation examinée, le système WOMAC ou LEUKEN doit être utilisé avant de commencer l'étude.

Un examen physique général devrait être effectué au début et à la fin de l'étude.

Une condition importante pour l'inclusion d'un patient dans l'étude est la signature du consentement éclairé pour la participation à une étude compilée conformément à la Déclaration d'Helsinki de la dernière révision et approuvée par la structure pertinente de l'institution de recherche.

Procédure pour mener un essai clinique

Les études sur l'efficacité des médicaments utilisés dans l'arthrose devraient être contrôlées par des doubles aveugles randomisés impliquant des groupes parallèles. Au début de l'étude, des visites de dépistage et des visites de base (randomisées) sont effectuées au cours desquelles une anamnèse est recueillie, des analyses sanguines et d'autres tests sont effectués, on vérifie si le patient répond aux critères d'inclusion, etc .; ensuite patients randomisés selon un schéma pré-conçu.

Au cours de chaque visite, en plus d'examiner l'articulation touchée, il est également nécessaire de mesurer la tension artérielle, le pouls, de déterminer le poids corporel du patient et de l'interroger sur les effets secondaires du traitement. Pour objectiver les informations reçues, le patient doit être examiné par le même médecin, de préférence à la même heure et jour de la semaine tout au long de l'étude.

Lors de la compilation d'un protocole d'étude, il est nécessaire de distinguer un critère d'efficacité primaire (de préférence un). Le choix de ces / ces critères dépend des objectifs de recherche et de la classe du médicament à tester. Pour renforcer la conception de l'étude, le protocole devrait être complété par un ou plusieurs critères secondaires.

Les exigences de la période "washout"

Pour une certaine période avant le début du traitement avec le médicament symptomatique testé, tous les analgésiques et les médicaments anti-inflammatoires, y compris les agents topiques , doivent être jetés. La durée de cette période est déterminée par le temps nécessaire pour arrêter l'effet clinique (par exemple, 5 demi-vies du médicament). Pendant la période d'élimination, les patients peuvent prendre du paracétamol jusqu'à 4 mg / jour (aux États-Unis) et jusqu'à 3 mg / jour (dans les pays européens). Ce dernier est également annulé en tenant compte du fait qu'au début de la prise du médicament d'essai, son effet a été interrompu. La détérioration de l'arthrose symptomatique dans la période d'élimination doit être notée dans le protocole.

Lors de la réalisation d'études sur des médicaments qui modifient la structure du cartilage, une période de lavage n'est pas nécessaire. S'il est nécessaire d'étudier l'effet symptomatique de l'agent d'essai, la période d'élimination est incluse dans le protocole.

But de la drogue à l'étude

Les préparations témoins peuvent inclure un placebo ou un agent actif, par exemple un analgésique ou un AINS. Le deuxième avantage est la capacité à démontrer la prédominance de l'efficacité de l'agent de test par rapport aux médicaments largement utilisés actuellement. Dans le cas de l'utilisation de la préparation de référence, un plus grand nombre de patients est requis comme témoin. Lors du traitement des injections intra-articulaires, il y a souvent un effet placebo, donc les études sur l'efficacité des médicaments administrés par voie intra-articulaire doivent être contrôlées par placebo.

Les préparations topiques doivent être administrées aux patients dans les mêmes récipients que les médicaments de référence (médicament ou placebo). Le placebo doit imiter complètement le médicament d'essai en termes d'apparence, d'odeur et d'effets locaux sur la peau. Des instructions claires sur l'utilisation du médicament doivent être présentées au médecin traitant en personne, par écrit et également en consentement éclairé. La précision du médicament est vérifiée en pesant le tube retourné du patient avec une pommade, un gel ou une autre forme, ou en mesurant le volume du liquide dans le flacon.

Type de préparations pour l'utilisation orale et parentérale (y compris intra-articulaire), ainsi que leur emballage doit être identique à ceux des agents de comparaison ou un placebo. Les préparations orales doivent être administrées de préférence dans des plaquettes thermoformées munies d'étiquettes collées indiquant la date et l'heure exactes de l'accouchement. Le suivi de la prise de médicament par les patients est effectué en comptant les comprimés inutilisés (dragées, gélules).

Les préparations pour une thérapie concomitante (par exemple, des analgésiques ou des AINS dans des études de médicaments qui modifient la structure du cartilage) peuvent être données dans des flacons. Lors de chaque visite, les comprimés comptés sont comptés. Le soir de la visite, ainsi que le jour de la visite, il ne faut pas prendre un anesthésique concomitant ou un anti-inflammatoire, car cela peut affecter l'évaluation du syndrome douloureux.

Si vous ne pouvez pas fournir l'identité du médicament d'essai doit être administré par voie parentérale, agent de comparaison administrer directement, il devrait procéder à un tiers (comme un autre médecin ou une infirmière), sans en informer le patient et l'enquêteur exactement ce que le médicament a été administré.

Avant les injections intra-articulaires, l'épanchement est extrait de la cavité articulaire, son volume est noté dans le protocole.

Dans la réalisation de toutes les études cliniques sur l'arthrose, il est nécessaire d'effectuer une analyse pharmacoéconomique.

Traitement médicamenteux concomitant de l'arthrose

Il est illogique de s'attendre à ce que les patients participent à une étude à long terme sans utilisation supplémentaire de médicaments symptomatiques. Par conséquent, la prise d'analgésiques devrait être autorisée, mais limitée. Limiter la liste des médicaments, la dose maximale, ainsi que le moment de l'admission (la veille de la visite et le jour de la visite ne doivent pas être anesthésiés). Le protocole doit nécessairement inclure une section qui note l'utilisation d'analgésiques et d'AINS, la mise en œuvre d'injections intra-articulaires. Si l'injection intra-articulaire de corticostéroïdes à dépôt ne fait pas partie du protocole de l'étude, leur utilisation est interdite.

Un traitement concomitant peut interférer avec une évaluation adéquate de l'efficacité de la DA du DMO. Cependant, dans la conduite d'études à long terme, il est impossible et contraire à l'éthique d'exclure tous les médicaments concomitants. L'exclusion est seulement ceux qui peuvent affecter la structure des articulations. Le traitement concomitant doit être standardisé, surveillé et enregistré dans le protocole à chaque visite. Comme déjà noté, le paracétamol est préféré. Le jour de la visite, ainsi que la veille de la visite, le traitement concomitant n'est pas accepté.

La thérapie concomitante non pharmacologique (physiothérapie, ergothérapie, thérapie par l'exercice) devrait également être normalisée et mise en conformité avec le protocole de telle sorte qu'elle n'affecte pas le résultat de l'étude. Dans le protocole, il est nécessaire d'allouer une section dans laquelle les informations sur les changements de poids (diminution / augmentation), sur l'utilisation d'appareils auxiliaires (cannes, béquilles, etc.), et la nomination ou la modification des procédures, etc., seront enregistrées.

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Tests de laboratoire

Pour la plupart des tests de routine en laboratoire d'études multicentriques ( hématologique complet, analyse d' urine, la chimie du sang) doit être effectuée dans les laboratoires centraux.

L'analyse systématique du liquide synovial devrait inclure l'étude des cellules et des cristaux.

Les effets secondaires sont enregistrés dans le protocole à chaque visite et entre les visites. Indiquez la date d'apparition, le degré de gravité, la relation avec le médicament à l'étude (associé / non apparenté), le traitement prévu et sa durée, la résolution de l'effet indésirable.

Violation du protocole

Une violation répétée du protocole par le patient est la base pour l'exclure de l'étude. Les raisons de la fin de la participation à l'étude en rapport avec la violation du protocole doivent être précisées. Ceux-ci peuvent inclure la prise de médicaments non autorisés pour cette étude, en utilisant des dispositifs auxiliaires pour soulager la douleur, etc.

Critères pour l'efficacité du traitement de l'arthrose

Dans les essais cliniques de l'arthrose, des critères publiés devraient être utilisés, que d'autres auteurs ont utilisés dans leurs travaux, ce qui permet de comparer les résultats des études de divers agents. La liste principale des critères comprend des indicateurs:

• douleur;
• fonction physique;
• évaluation générale de l'état du patient;
• Radiographie ou autres techniques d'imagerie (pour des études d'un an).

Les critères de performance supplémentaires, qui sont également recommandés pour l'inclusion dans le protocole, sont:

• qualité de vie (obligatoire) et
• évaluation générale du médecin.

Les critères de sélection pour les études sur l'arthrose comprennent:

• l'inflammation;
• marqueurs biologiques;
• rigidité;
• exiger l'exécution d'un certain travail (temps de passage d'une certaine distance, dépassement d'un certain nombre de pas, menuiserie, etc.);
• nombre d'exacerbations;
• prendre des analgésiques;
• volume de mouvements;
• distance entre les chevilles;
• distance entre les condyles médiaux du fémur;
• circonférence de l'articulation, etc.

Le principal critère d'efficacité des médicaments symptomatiques est la douleur. Ses recherches devraient être menées à intervalles réguliers, dont la durée dépend de l'articulation étudiée et des tâches de recherche (au moins 1 mois).

L' évaluation de la gravité de la douleur dans l'articulation affectée doit être effectuée en utilisant une échelle de Likert à 5 points (0 - aucune douleur, 1 - légère douleur, 2 - douleur modérée, 3 - douleur sévère, 4 - douleur très sévère) ou 10 cm VAS. En outre, il est nécessaire de clarifier les causes (par exemple, lever des poids, exercices physiques, monter les escaliers) et / ou quand il y a de la douleur (par exemple, la nuit, au repos). Pour des caractéristiques de douleur supplémentaires, certains systèmes d'évaluation de la santé (WOMAC, HAQ, AIMS) peuvent être utilisés.

Pour évaluer la fonction des articulations du genou et / ou de la hanche touchées chez les patients souffrant d'arthrose, il est recommandé d'utiliser WOMAC ou API Leken, dans une moindre mesure HAQ et AIMS.

Évaluation de l'état général du patient par lui-même et le médecin doit être effectuée en utilisant l'échelle de Likert ou VASH.

La détermination de la qualité de vie des patients atteints d'arthrose au cours de l'étude est obligatoire, bien qu'elle ne s'applique pas aux critères primaires. Le choix final du système d'évaluation de la qualité de vie (par exemple, SF-36, EuroQol) - pour le chercheur.

Le contenu informationnel des critères de sélection mentionnés ci-dessus n'est pas définitivement défini, par conséquent, leur inclusion dans le protocole d'étude n'est pas obligatoire.

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Méthodes de diagnostic de l'arthrose

Dans les études de médicaments modifiant la structure de hryasha, le principal critère d'évaluation de l'efficacité est affectée morphologie commune, qui est réalisée par des techniques d'imagerie indirecte (radiographie, l'échographie, IRM) et directe (arthroscopie). L'observation clinique des patients recevant ces médicaments est effectuée à des intervalles de 3 mois ou moins.

Radiographie

Évaluer les radiographies d'une articulation ( genou, hanche ) ou des articulations touchées de la brosse d'essai. En dépit du fait que l'évaluation doit être dynamique, non seulement la morphologie du cartilage, mais aussi les os, les critères radiographiques primaires pour la progression de la recherche gonarthrose ou de coxarthrose doivent être en millimètres de hauteur de l'espace commun, comme cet indicateur est plus sensible que les méthodes d'évaluation sur un système de points ou de pouvoirs . Ostéophytose, et d' autres changements sous - jacents osseux à étudier comme un critère secondaire ou mesure, en millimètres, les pouvoirs ou en utilisant publiés atlas. Dans l'étude des facteurs qui empêchent le développement de l' arthrose, le principal critère est ostéophytes, puisque cette fonction est associée à la douleur dans l'articulation du genou, entre les critères de classification de l' ACR pour gonarthrose et un critère de classification Kellgren radiographique et gonarthrose par Lawrence. Les critères d'ostéoarthrose des brosses doivent être basés sur ceux publiés dans des atlas spéciaux.

La réalisation d'une radiographie des articulations étudiées à chaque visite est une condition importante pour une évaluation adéquate de la progression de l'arthrose. Les rayons X à effectuer en stricte conformité avec les conditions d'un protocole standardisé qui est développé sur la base des lignes directrices publiées depuis la variabilité de mesurer la hauteur de l'espace commun dépend de la position du patient (vertical ou poids portant, horizontal), la procédure et d' autres radiographie facteurs.

MRT

L'IRM permet de visualiser en même temps toutes les structures articulaires, ce qui permet d'évaluer l'articulation en tant qu'organe. En outre, l'IRM vous permet de quantifier un certain nombre de paramètres morphologiques de l'arthrose. Des méthodes non invasives développées pour quantifier le volume cartilagineux articulaire, son épaisseur, la teneur en eau, en particulier dans les premiers stades de la maladie, sont susceptibles d'être largement utilisées dans les études thérapeutiques dans le futur.

Echographie et scintigraphie

L'informativité de la tomodensitométrie, de l' échographie et de la scintigraphie n'a pas été suffisamment étudiée, par conséquent, ces méthodes ne sont pas recommandées pour une utilisation dans des études à long terme.

Arthroscopie

L'arthroscopie est capable de visualiser directement le cartilage articulaire et d'autres structures intra-articulaires, y compris le ménisque, la membrane synoviale, les ligaments, les chondrophytes. Les tentatives de quantification de cette information ont conduit au développement de deux types de systèmes semi-quantitatifs. L' un d'eux encode l' information sur chaque lésions du cartilage (principalement - la profondeur et la zone de blessure) aux points qui sont ensuite additionnés, le second utilise une évaluation globale du médecin dégénérescence hryasha dans divers départements, qui est fixé sur l'EVA.

La valeur informative des marqueurs moléculaires comme critères d'efficacité du traitement pathogénétique de l'arthrose n'a pas été prouvée. Cependant, des marqueurs biologiques peuvent être utilisés pour évaluer l'effet des médicaments sur certains mécanismes pathogéniques, ainsi que pour étudier la pharmacodynamie dans la phase I des essais cliniques.

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