Niveaux de la recherche clinique sur l'arthrose

Les études précliniques examinent le mécanisme d’action potentiel et la plage thérapeutique (dose efficace - dose toxique) d’un médicament.

Les résultats d’une étude préclinique peuvent réduire la durée d’un essai clinique d’un médicament potentiel qui modifie la structure du cartilage.

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Essais cliniques de phase I pour l'arthrose

La pharmacocinétique et la sécurité du médicament sont étudiées, et parfois la dose est également étudiée. Selon les objectifs, les sujets de l'étude sont généralement des volontaires sains ou des patients atteints d'arthrose sans pathologie concomitante. Une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur une ou plusieurs doses du médicament est optimale pour étudier la sécurité du médicament testé en phase I. L'évaluation de l'efficacité du traitement peut être secondaire.

Essais cliniques de phase II pour l'arthrose

L'objectif de la phase II est de déterminer la marge thérapeutique idéale et les schémas posologiques du médicament étudié. La durée de l'étude et le nombre de patients dépendent du mécanisme d'action du médicament, de sa durée d'action, des critères d'efficacité utilisés dans le protocole, de la variabilité des paramètres étudiés et de la population de patients. Dans cette étude et les études ultérieures, il est nécessaire de déterminer les doses minimales efficaces et maximales tolérées du médicament, ainsi que le profil d'effet de ces doses chez les patients atteints d'arthrose.

Un essai de phase II sur un médicament symptomatique doit être contrôlé par placebo, randomisé et en double aveugle. L'efficacité peut être démontrée quelques jours après l'essai. Un essai plus long (sur plusieurs semaines) peut être nécessaire pour démontrer la lenteur d'action du médicament ou la durée de l'effet obtenu. Un essai encore plus long peut être nécessaire pour étudier la sécurité du médicament. Les essais à long terme sur les médicaments symptomatiques peuvent nécessiter l'administration d'analgésiques. À cette fin, des antalgiques à courte durée d'action doivent être administrés après une période de sevrage appropriée.

Essais cliniques de phase III pour l'arthrose

L'objectif des essais cliniques de phase III est de démontrer de manière convaincante l'efficacité et la sécurité des doses optimales du médicament à l'étude et des schémas posologiques. Au cours de l'étude, une seule articulation est évaluée (généralement le genou, la plus touchée en cas d'arthrose bilatérale). Lors de cette phase des essais cliniques, il est nécessaire de déterminer les doses et le schéma posologique du médicament qui seront recommandés en pratique clinique, de poursuivre l'étude de sa toxicité et de comparer le médicament testé à la référence et/ou au placebo. Le volume et la durée de l'étude doivent être planifiés de manière à déterminer, après la période requise, une différence cliniquement et statistiquement significative des paramètres d'efficacité du médicament entre le groupe principal et le groupe témoin. Le nombre de patients requis et la durée de l'étude de sécurité du médicament sont calculés sur la base des recommandations pour les maladies chroniques des Lignes directrices pour l'industrie.

La durée des essais cliniques de phase III évaluant l'efficacité des médicaments symptomatiques à action rapide ne doit pas dépasser 4 semaines (parfois nettement moins). Une période de sevrage adéquate est nécessaire pour objectiver l'étude. Pour une étude plus approfondie de la sécurité d'un agent symptomatique à action rapide, une courte étude en double aveugle peut être suivie d'un essai plus long, en double aveugle ou en ouvert. Pour démontrer l'efficacité des agents symptomatiques à action lente, une période plus longue et un soulagement supplémentaire de la douleur seront nécessaires.

La taille de l'étude nécessaire pour démontrer l'efficacité des médicaments modifiant la structure du cartilage n'est pas définie. La durée d'un tel essai ne devrait pas être inférieure à un an. Le critère principal d'efficacité devrait être l'observation de modifications structurelles des articulations atteintes d'arthrose. La taille de la population étudiée devrait être calculée sur la base des résultats de la phase II.

Essais cliniques de phase IV pour l'arthrose

Les essais cliniques de phase IV sont menés après l'approbation de l'utilisation clinique du médicament par les autorités compétentes. Ces études visent à approfondir les observations cliniques, ce qui élargit la liste des indications. De plus, l'étude examine les effets secondaires rares, ainsi que l'efficacité du traitement à long terme avec le médicament testé. Certaines études de phase IV peuvent être ouvertes.

Inclusion des patients dans l'étude

Pour étudier l'effet symptomatique du médicament testé, la sévérité initiale des symptômes est importante, car elle permettra d'évaluer leur dynamique. Ainsi, les critères suivants sont obligatoires pour l'inclusion des patients dans l'étude d'efficacité des médicaments symptomatiques:

• la gravité du syndrome douloureux selon l'EVA n'est pas inférieure à 2,5 cm ou selon l'échelle de Likert à 5 points - pas inférieure à 1 point;
• la présence de certains critères radiographiques d'arthrose, comme le stade II (ou supérieur) selon Kellgren et Lawrence pour l'articulation du genou (c'est-à-dire la présence de certains OF) ou le stade II (ou supérieur) selon l'échelle de Croft modifiée pour les articulations de la hanche.

Parmi les critères d’inclusion dans l’étude de l’efficacité des médicaments modifiant la structure du cartilage, les suivants sont obligatoires:

• étudier la capacité à prévenir le développement de modifications caractéristiques de l'arthrose de stade 0 ou de stade I sur les radiographies selon Kellgren et Lawrence (c'est-à-dire l'absence de certains ostéophytes); étudier la capacité à ralentir le processus pathologique de stade II ou III ou à prévenir sa progression selon Kellgren et Lawrence, dans lequel le degré de rétrécissement de l'espace articulaire nous permet d'évaluer la progression de la maladie;
• La présence de douleur dans les articulations étudiées au moment de l'inclusion ou dans l'anamnèse n'est pas requise; la dynamique du syndrome douloureux peut être étudiée comme critère secondaire (supplémentaire) d'efficacité.

Dans les études portant sur des médicaments modifiant la structure du cartilage, il est important de sélectionner une sous-population de patients présentant un risque élevé de progression rapide de l'arthrose. Pour identifier cette sous-population, des marqueurs biologiques peuvent être utilisés pour prédire l'évolution des modifications radiographiques des articulations affectées.

De plus, les critères d’inclusion doivent inclure l’âge et le sexe des patients étudiés, les critères diagnostiques qui seront utilisés et les articulations touchées par l’arthrose qui seront étudiées (par exemple, les genoux ou les hanches).

Les critères d’exclusion doivent également être clairement définis et inclure les éléments suivants:

• la gravité des symptômes de l’arthrose;
• degré de modifications radiographiques;
• maladies concomitantes;
• antécédents d’ulcère gastroduodénal (si une toxicité du médicament sur la muqueuse gastro-intestinale est suspectée);
• thérapie concomitante;
• grossesse/contraception;
• injections intra-articulaires de corticostéroïdes à effet retard ou d’acide hyaluronique;
• lavage de marée;
• présence d'arthrose secondaire.

L'intervalle de temps écoulé depuis la dernière injection intra-articulaire de corticostéroïde retard ou d'acide hyaluronique est un critère d'exclusion important. Il est nécessaire de minimiser au maximum l'impact potentiel des injections intra-articulaires sur les symptômes de l'arthrose. L'intervalle recommandé est d'au moins 3 mois. L'investigateur peut augmenter cet intervalle en cas d'utilisation d'acide hyaluronique, en l'absence de données fiables sur la durée de son effet symptomatique. Lors d'études à long terme (plus d'un an), il est nécessaire de stratifier les patients ayant reçu des injections intra-articulaires avant le début de l'essai.

Les critères d’exclusion supplémentaires sont les suivants:

• traumatisme grave de l’articulation touchée dans les 6 mois précédant le début de l’étude;
• arthroscopie dans l’année précédant le début de l’étude;
• lésions de la colonne vertébrale ou des articulations des membres inférieurs, accompagnées d’un syndrome douloureux intense, qui peuvent compliquer l’évaluation de l’articulation examinée;
• l’utilisation par le patient d’appareils d’assistance à la mobilité (à l’exception d’une canne ou d’une béquille);
• maladies rhumatismales concomitantes (par exemple, fibromyalgie);
• état général grave du patient.

Les femmes en âge de procréer doivent être examinées pour déterminer si elles sont enceintes et exclues de l'étude si une grossesse est détectée. Les caractéristiques cliniques des patientes doivent inclure:

• localisation de l'arthrose;
• nombre d’articulations symptomatiques présentant des symptômes cliniques;
• la présence d'articulations de la main atteintes d'arthrose (nodules d'Heberden, nodules de Bouchard, arthrose érosive);
• durée des symptômes de l’arthrose;
• la période à partir du moment du diagnostic de l’arthrose;
• traitement antérieur (médicaments, doses, durée du traitement);
• antécédents du traitement chirurgical de l'articulation examinée (y compris l'arthroscopie) avec indication obligatoire des dates;
• utilisation d’appareils fonctionnels (cannes, béquilles, genouillères);
• historique des injections intra-articulaires (médicament, dose, fréquence des injections, durée du traitement, nombre de cures) en indiquant les dates des dernières injections.

De plus, les caractéristiques cliniques des patients peuvent inclure:

• fumer (combien de cigarettes par jour, depuis combien de temps fume-t-il/elle; s’il/elle ne fume pas actuellement, depuis combien d’années fume-t-il/elle et depuis combien de temps a-t-il/elle arrêté de fumer);
• statut hormonal (période postménopausique);
• maladies chroniques concomitantes;
• traitement concomitant (par exemple, œstrogènes, anti-inflammatoires).

Le protocole de l'étude se limite à l'évaluation d'un groupe d'articulations (par exemple, genou ou hanche). En cas de lésions bilatérales, l'articulation présentant les symptômes les plus prononcés est évaluée. Les modifications de l'articulation controlatérale peuvent être considérées comme des critères secondaires. Lors de l'étude de l'efficacité de médicaments potentiels modifiant la structure du cartilage, les modifications de l'articulation controlatérale, intacte ou présentant des modifications minimes au début de l'étude, peuvent être cliniquement et statistiquement significatives. Ce fait doit être pris en compte lors de l'élaboration du protocole d'étude et de l'analyse des résultats.

Lors de l'examen physique des articulations étudiées, il convient de prêter attention à la présence d'inflammation (p. ex., épanchement articulaire), de diminution de l'amplitude de mouvement, de déformations et de contractures articulaires. La présence d'une déformation sévère en valgus/varus des grosses articulations constitue un critère d'exclusion.

Lors de l’évaluation du degré de déficience fonctionnelle de l’articulation étudiée, il est nécessaire d’utiliser le système WOMAC ou AFI Lekena avant de commencer l’étude.

Un examen physique général doit être effectué au début et à la fin de l’étude.

Une condition importante pour l’inclusion d’un patient dans l’étude est la signature d’un consentement éclairé pour participer à l’étude, rédigé conformément à la Déclaration d’Helsinki, dernièrement révisée, et approuvé par la structure compétente de l’institution de recherche.

Procédure de conduite d'un essai clinique

Les études sur l'efficacité des médicaments utilisés dans l'arthrose doivent être contrôlées, randomisées, en double aveugle et en groupes parallèles. Au début de l'étude, des visites de sélection et de randomisation sont réalisées, au cours desquelles l'anamnèse est recueillie, des analyses sanguines et autres sont réalisées, et la conformité du patient aux critères d'inclusion est vérifiée. Les patients sont ensuite randomisés selon un schéma préétabli.

Lors de chaque consultation, outre l'examen de l'articulation touchée, il est également nécessaire de mesurer la tension artérielle et le pouls, de déterminer le poids du patient et de l'interroger sur les effets secondaires du traitement. Afin d'objectiver les informations reçues, le patient doit être examiné par le même médecin, de préférence à la même heure et le même jour de la semaine, tout au long de l'examen.

Lors de la rédaction d'un protocole d'étude, il est nécessaire d'identifier un critère principal d'efficacité (de préférence un seul). Le choix de ce ou ces critères dépend des objectifs de l'étude et de la classe du médicament testé. Pour renforcer la conception de l'étude, le protocole doit être complété par un ou plusieurs critères secondaires.

Exigences relatives à la période de sevrage

Tous les analgésiques et anti-inflammatoires, y compris les topiques, doivent être interrompus pendant une certaine période avant le début du traitement par le médicament symptomatique testé. La durée de cette période est déterminée par le temps nécessaire à la disparition de l'effet clinique (par exemple, 5 demi-vies du médicament). Pendant la période de sevrage, les patients peuvent prendre du paracétamol jusqu'à 4 mg/jour (aux États-Unis) et jusqu'à 3 mg/jour (en Europe). Ce dernier est également interrompu, compte tenu du fait qu'au début du traitement par le médicament testé, son effet a cessé. Toute aggravation des symptômes d'arthrose pendant la période de sevrage doit être mentionnée dans le protocole.

Lors des études portant sur des médicaments modifiant la structure du cartilage, une période de sevrage n'est pas nécessaire. Si l'effet symptomatique de l'agent testé est nécessaire, une période de sevrage est incluse dans le protocole.

Objectif du médicament à l'étude

Les médicaments de contrôle peuvent inclure un placebo ou un agent actif, tel qu'un analgésique ou un AINS. L'avantage de ce dernier est de pouvoir démontrer la supériorité de l'agent étudié sur les médicaments actuellement largement utilisés. L'utilisation d'un médicament de référence comme témoin nécessite un nombre plus important de patients. Les injections intra-articulaires induisant souvent un effet placebo, les études d'efficacité des médicaments administrés par voie intra-articulaire doivent donc être contrôlées par placebo.

Les préparations topiques doivent être administrées aux patients dans les mêmes contenants que les préparations de comparaison (médicament ou placebo). Le placebo doit imiter parfaitement la préparation étudiée en termes d'apparence, d'odeur et d'effet local sur la peau. Des instructions claires sur l'utilisation de la préparation doivent être remises au patient par le médecin personnellement, par écrit, et également incluses dans le consentement éclairé. L'exactitude de l'utilisation de la préparation est vérifiée en pesant le tube de pommade, de gel ou autre produit retourné par le patient, ou en mesurant le volume de liquide dans le flacon.

Le type de préparations pour administration orale et parentérale (y compris intra-articulaire), ainsi que leur conditionnement, doivent être identiques à ceux des agents de comparaison ou du placebo. Il est préférable d'administrer les préparations orales sous plaquettes thermoformées avec des étiquettes adhésives indiquant la date et l'heure exactes de délivrance. Le suivi de la prise médicamenteuse par les patients s'effectue en comptant les comprimés non utilisés (pilules, gélules).

Les médicaments concomitants (par exemple, des antalgiques ou des AINS dans les études sur les médicaments modifiant le cartilage) peuvent être administrés en flacons. Les comprimés utilisés sont comptés à chaque consultation. Les antalgiques ou anti-inflammatoires concomitants ne doivent pas être pris la veille ou le jour même de la consultation, car cela pourrait altérer l'évaluation de la douleur.

S'il n'est pas possible de garantir que le médicament testé administré par voie parentérale est identique au comparateur, l'administration réelle doit être effectuée par un tiers (par exemple un autre médecin ou une infirmière) sans informer le patient et l'investigateur du médicament qui a été administré.

Avant les injections intra-articulaires, l'épanchement est retiré de la cavité articulaire et son volume est noté dans le protocole.

L’analyse pharmacoéconomique devrait être incluse dans tous les essais cliniques sur l’arthrose.

Traitement médicamenteux concomitant de l'arthrose

Il est illogique d'attendre des patients qu'ils participent à une étude à long terme sans traitement symptomatique supplémentaire. Par conséquent, l'utilisation d'analgésiques devrait être autorisée, mais limitée. La liste des médicaments, les doses maximales et le moment de leur administration sont limités (les analgésiques ne doivent pas être pris la veille et le jour même de la consultation). Le protocole doit obligatoirement inclure une section mentionnant l'utilisation d'analgésiques et d'AINS, ainsi que la réalisation d'injections intra-articulaires. Si l'administration intra-articulaire de corticoïdes à effet retard ne fait pas partie du protocole de l'étude, leur utilisation est interdite.

Un traitement concomitant peut interférer avec l'évaluation adéquate de l'efficacité du DMO AD. Cependant, dans les études à long terme, il n'est ni pratique ni éthique d'exclure tous les médicaments concomitants. Seuls ceux susceptibles d'affecter la structure articulaire doivent être exclus. Le traitement concomitant doit être standardisé, surveillé et consigné dans le protocole à chaque visite. Comme indiqué précédemment, le paracétamol est privilégié. Aucun médicament concomitant ne doit être pris le jour de la visite ni la veille au soir.

Les traitements concomitants non médicamenteux (kinésithérapie, ergothérapie, thérapie par l'exercice) doivent également être standardisés et conformes au protocole afin de ne pas affecter les résultats de l'étude. Le protocole doit inclure une section consignant les variations de poids (perte/augmentation), l'utilisation d'aides techniques (cannes, béquilles, etc.), ainsi que la prescription ou la modification des procédures, etc.

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Tests de laboratoire

Pour la plupart des études multicentriques, les tests de laboratoire de routine ( numération globulaire complète, analyse d’urine, chimie du sang) doivent être effectués dans des laboratoires centraux.

L’analyse de routine du liquide synovial doit inclure l’examen des cellules et des cristaux.

Les effets secondaires sont consignés dans le protocole à chaque visite et entre les visites. La date d'apparition, la gravité, le lien avec le médicament à l'étude (associé ou non), le traitement prescrit et sa durée, ainsi que la résolution de l'effet secondaire sont indiqués.

Violation du protocole

Toute violation répétée du protocole par le patient constitue un motif d'exclusion de l'étude. Les motifs de l'interruption de la participation à l'étude pour violation du protocole doivent être précisés. Il peut s'agir notamment de la prise de médicaments non autorisés pour l'étude, de l'utilisation de dispositifs auxiliaires pour soulager la douleur, etc.

Critères d'efficacité du traitement de l'arthrose

Dans les études cliniques sur l'arthrose, il est nécessaire d'utiliser des critères publiés, utilisés par d'autres auteurs dans leurs études, ce qui permet de comparer les résultats des études portant sur différents agents. La liste principale des critères comprend les indicateurs suivants:

• douleur;
• fonction physique;
• évaluation générale de l'état du patient;
• Radiographie ou autres méthodes d'imagerie (pour les études d'un an).

Les critères de performance supplémentaires qu’il est également recommandé d’inclure dans le protocole comprennent les indicateurs suivants:

• qualité de vie (obligatoire) et
• Évaluation générale par le médecin.

Les critères de sélection pour les études sur l'arthrose comprennent des indicateurs de:

• inflammation;
• marqueurs biologiques;
• rigidité;
• nécessitant la réalisation d’une certaine quantité de travail (temps pour parcourir une certaine distance, monter un certain nombre de marches, force du poignet, etc.);
• nombre d’exacerbations;
• prendre des analgésiques;
• amplitude de mouvement;
• distance entre les chevilles;
• distance entre les condyles médiaux des fémurs;
• circonférence articulaire, etc.

Le principal critère d'efficacité des médicaments symptomatiques est la douleur. Son évaluation doit être réalisée à intervalles réguliers, dont la durée dépend de l'articulation étudiée et des objectifs de l'étude (au moins un mois).

L'intensité de la douleur dans l'articulation touchée doit être évaluée à l'aide d'une échelle de Likert à 5 points (0 – absence de douleur; 1 – douleur légère; 2 – douleur modérée; 3 – douleur intense; 4 – douleur très intense) ou d'une EVA de 10 cm. De plus, il est nécessaire de préciser le déclencheur de la douleur (par exemple, le port d'objets lourds, l'exercice physique, la montée d'escaliers) et/ou le moment où elle survient (par exemple, la nuit, au repos). Certains systèmes d'évaluation de la santé (WOMAC, HAQ, AIMS) peuvent être utilisés pour caractériser plus précisément la douleur.

Pour évaluer la fonction des articulations du genou et/ou de la hanche affectées chez les patients souffrant d'arthrose, il est recommandé d'utiliser le WOMAC ou l'AFI Lequesne, et dans une moindre mesure le HAQ et l'AIMS.

L'état général du patient doit être évalué par le patient lui-même et le médecin à l'aide de l'échelle de Likert ou de l'EVA.

La détermination de la qualité de vie des patients atteints d'arthrose au cours de l'étude est obligatoire, bien qu'elle ne soit pas liée aux critères principaux. Le choix final du système d'évaluation de la qualité de vie (par exemple, SF-36, EuroQol) appartient au chercheur.

Le caractère informatif des critères de sélection ci-dessus n'a pas été définitivement déterminé, par conséquent leur inclusion dans le protocole de recherche n'est pas obligatoire.

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Méthodes de diagnostic de l'arthrose

Dans les études sur les médicaments modifiant le cartilage, le principal critère d'efficacité est l'évaluation de la morphologie de l'articulation affectée, réalisée par imagerie indirecte (radiographie, échographie, IRM) et directe (arthroscopie). L'observation clinique des patients recevant ces médicaments est réalisée à intervalles de trois mois ou moins.

Radiographie

Des radiographies d'une articulation ( genou, hanche ) ou des articulations affectées de la main examinée sont évaluées. Bien qu'il soit nécessaire d'évaluer la dynamique non seulement de la morphologie cartilagineuse, mais aussi de l'os, le critère radiographique principal pour l'étude de la progression de la gonarthrose ou de la coxarthrose doit être la mesure en millimètres de la hauteur de l'interligne articulaire, cet indicateur étant plus sensible que les méthodes d'évaluation par points ou par degrés. L'ostéophytose et les autres modifications de l'os sous-jacent doivent être étudiées comme critères secondaires, mesurés en millimètres ou par degrés, à l'aide d'atlas publiés. Lors de l'étude des facteurs prévenant le développement de l'arthrose, le critère principal est l'ostéophytose, car ce signe est associé à des douleurs articulaires du genou, est inclus dans les critères de classification de l'ACR pour la gonarthrose et est un critère de classification radiographique de la gonarthrose selon Kellgren et Lawrence. Les critères pour l'arthrose des mains doivent être basés sur ceux publiés dans des atlas spécialisés.

La réalisation d'un examen radiographique des articulations étudiées à chaque consultation est essentielle pour une évaluation adéquate de la progression de l'arthrose. La radiographie doit être réalisée dans le strict respect des conditions d'un protocole standardisé, élaboré à partir des recommandations publiées, car la variabilité de la mesure de la hauteur de l'interligne articulaire dépend de la position du patient (debout, en appui, horizontale), de la procédure radiographique elle-même et d'autres facteurs.

IRM

L'IRM permet de visualiser simultanément toutes les structures articulaires, ce qui permet d'évaluer l'articulation en tant qu'organe. De plus, l'IRM permet l'évaluation quantitative de plusieurs paramètres morphologiques de l'arthrose. Les méthodes non invasives développées pour l'évaluation quantitative du volume, de l'épaisseur et de la teneur en eau du cartilage articulaire, notamment aux premiers stades de la maladie, seront probablement largement utilisées dans les études thérapeutiques à l'avenir.

Échographie et scintigraphie

Le contenu informatif de la tomodensitométrie, de l’échographie et de la scintigraphie n’a pas été suffisamment étudié, par conséquent les méthodes énumérées ne sont pas recommandées pour une utilisation dans des études à long terme.

Arthroscopie

L'arthroscopie permet de visualiser directement le cartilage articulaire et d'autres structures intra-articulaires, notamment les ménisques, la synovie, les ligaments et les chondrophytes. Les tentatives de quantification de ces informations ont conduit au développement de deux types de systèmes de notation semi-quantitatifs. L'un code les informations relatives à chaque lésion cartilagineuse (principalement la profondeur et la zone endommagée) en scores qui sont ensuite additionnés; l'autre utilise l'évaluation globale par le médecin de la dégénérescence cartilagineuse dans différents compartiments, enregistrée sur une EVA.

Le caractère informatif des marqueurs moléculaires comme critère d'efficacité du traitement pathogénique de l'arthrose n'a pas été démontré. Cependant, les marqueurs biologiques peuvent être utilisés pour évaluer l'effet des médicaments sur certains mécanismes pathogéniques, ainsi que pour étudier la pharmacodynamie dans le cadre d'essais cliniques de phase I.

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