Neuroblastome chez l'enfant: causes, diagnostic, traitement

En oncologie pédiatrique, l'un des néoplasmes extracrâniens les plus courants est le neuroblastome chez l'enfant, qui fait référence à des tumeurs embryonnaires malignes des neuroblastes de la crête neurale, c'est-à-dire des cellules nerveuses germinales (immatures) du système nerveux sympathique. 

Épidémiologie

Selon les statistiques de l'International Neuroblastoma Risk Group (INRG), le neuroblastome représente environ 8 % de tous les cancers chez les enfants dans le monde et se classe au troisième rang en termes de prévalence après la leucémie et les tumeurs cérébrales.

Selon d'autres, le neuroblastome représente environ 28 % de tous les cancers chez les nourrissons. Dans plus d'un tiers des cas, le neuroblastome est diagnostiqué chez les enfants de moins d'un an; l'âge médian au moment du diagnostic est de 19 à 22 mois. Plus de 90 % des cas diagnostiqués surviennent chez des enfants âgés de deux à cinq ans (avec une prédominance de garçons); le pic d'incidence se produit à l'âge de deux à trois ans, et les cas chez les enfants de plus de cinq ans sont inférieurs à 10 %. 

Causes neuroblastome

En étudiant les causes du neuroblastome, les chercheurs ont conclu que cette tumeur chez les enfants est due à des mutations génétiques sporadiques au cours de l'embryogenèse ou du développement postnatal précoce. Mais les causes de ces modifications génétiques sont inconnues, car aucune influence de facteurs environnementaux tératogènes n'a été identifiée. 

De telles tumeurs peuvent survenir n'importe où, y compris le médiastin, le cou, l'abdomen, les glandes surrénales, les reins, la colonne vertébrale, le bassin.

Dans de rares cas, le neuroblastome chez les nourrissons peut être dû à une mutation héréditaire. En particulier, une mutation du gène de la protéine membranaire CD246 sur le chromosome 2, l'enzyme tyrosine kinase ALK, qui assure les communications intercellulaires et joue un rôle important dans le fonctionnement du système nerveux; dans le gène de la protéine PHOX2B (sur le chromosome 4), qui est impliqué dans la maturation des cellules nerveuses. 

Le neuroblastome peut également être associé à  la neurofibromatose de type  1 chez les enfants,  au syndrome de Beckwith-Wiedemann  et à l'hypoglycémie hyperinsulinémique (nésidioblastose pancréatique). 

Facteurs de risque

À ce jour, l'hérédité est reconnue comme facteur de risque de développement du neuroblastome chez l'enfant - la présence de cette tumeur dans une histoire familiale, ainsi que des anomalies congénitales associées à des mutations génétiques au cours du développement fœtal. Cela est particulièrement vrai en cas de développement de plusieurs néoplasmes dans différents organes.

Aucun des facteurs exogènes augmentant le risque de cette tumeur n'a été identifié par les chercheurs.

Pathogénèse

Le mécanisme de développement des neuroblastomes est dû à une différenciation et à une maturation altérées des cellules de la crête neurale - des lignées cellulaires bilatérales qui se forment le long des bords du tube neural à partir de la couche germinale ectodermique de l'embryon humain. Ces cellules migrent (se déplacent) et se différencient en de nombreux types de cellules : neurones sensoriels et autonomes, cellules neuroendocrines et médullosurrénales, cellules cartilagineuses et osseuses craniofaciales et cellules pigmentaires. 

Dans le neuroblastome, les neuroblastes migrés ne mûrissent pas, mais continuent de croître et de se diviser, formant une tumeur. Et la pathogenèse de sa formation est associée aux mutations génétiques suivantes :

• avec duplication d'une partie de la séquence chromosomique ou duplication de segments du gène LMO1 sur le chromosome 11, codant pour la protéine RBTN1 dans les cellules de la crête neurale de l'embryon;
• avec un changement du nombre de copies du gène NBPF10 sur le chromosome 1q21.1, codant pour la protéine DUF1220, qui contrôle la prolifération des cellules souches neurales humaines. Ces troubles conduisent soit à la duplication de ce chromosome, soit à sa délétion - l'absence d'une partie de l'ADN;
• avec des modifications du gène suppresseur de tumeur ATRX (sur le chromosome Xq21.1);
• avec la présence de copies supplémentaires (amplification) du gène du facteur de transcription N-Myc sur le chromosome 2, qui code pour l'un des facteurs de transcription (protéine de liaison à l'ADN), qui régule l'activité d'autres gènes et contrôle la prolifération des cellules progénitrices dans la formation de protéines pour la formation de tissus et d'organes du fœtus. L'amplification de ce gène le transforme en un oncogène, ce qui provoque une violation du cycle cellulaire, une prolifération cellulaire accrue et la formation de tumeurs.

Symptômes neuroblastome

Les premiers signes de neuroblastome sont aspécifiques et peuvent se manifester par une perte d'appétit (et une perte de poids), une fatigue pendant l'alimentation, de la fièvre et des douleurs articulaires.

Les symptômes cliniques dépendent de la localisation de la tumeur primitive et de la présence de métastases (qui surviennent dans 60 à 73 % des cas).

Très souvent, le neuroblastome primaire est localisé dans la médullosurrénale, qui a une origine similaire aux cellules nerveuses. À l'âge d'un an, un neuroblastome de la glande surrénale chez l'enfant est diagnostiqué dans 35 à 40% des cas. Ses symptômes sont des douleurs abdominales, de la fièvre, une perte de poids, des douleurs osseuses, une anémie, ou un syndrome de Pepper concomitant : atteinte hépatique diffuse avec hépatomégalie sévère et syndrome de détresse respiratoire.

Le neuroblastome rétropéritonéal ou le neuroblastome rétropéritonéal chez les enfants, à mesure qu'il grandit, commence à exercer une pression sur la vessie ou les intestins, ce qui peut entraîner des problèmes de miction ou de défécation, un gonflement des jambes (le scrotum gonfle chez les garçons).

Le neuroblastome médiastinal chez les enfants (neuroblastome médiastinal) appuie souvent sur la veine cave supérieure, ce qui peut provoquer un gonflement du visage, du cou, des bras et du haut de la poitrine (la peau devient rouge bleuâtre, avec des nodules sous-cutanés). Il y a une toux et une respiration sifflante, des problèmes de respiration (sous forme d'essoufflement) ou de déglutition (dysphagie); il y a une augmentation des ganglions lymphatiques dans le cou, au-dessus de la clavicule, dans les aisselles.

La propagation  des cellules tumorales  à la moelle osseuse entraîne une anémie, une thrombocytopénie et une leucopénie avec tendance au saignement.

Et avec les métastases dans la région périorbitaire, des cernes ou des ecchymoses apparaissent autour des yeux. Une telle tumeur peut également provoquer des maux de tête et des étourdissements, une exophtalmie (protrusion des globes oculaires) et, en raison de la compression des terminaisons nerveuses, un affaissement des paupières (ptosis) et une diminution de la taille des pupilles (myosis).

Le neuroblastome abdominal ou le neuroblastome abdominal chez les enfants entraîne la formation de phoques palpables dans l'abdomen, des ballonnements, un manque d'appétit, de la constipation et une augmentation de la pression artérielle. Une tumeur appuyant sur la moelle épinière ou la racine nerveuse peut entraîner un engourdissement et une faiblesse des membres, une incapacité à se tenir debout, à ramper ou à marcher. Si les os sont touchés, des douleurs osseuses peuvent survenir.

Avec une tumeur de stade 3-4 dans la cavité abdominale avec des lésions des ganglions lymphatiques, les cellules tumorales peuvent pénétrer dans le parenchyme rénal, puis un neuroblastome étendu du rein se développe chez les enfants, entraînant une violation de ses fonctions. 

Étapes

• Le neuroblastome de stade 1 est une tumeur primitive localisée et isolée dans une zone du corps; les ganglions lymphatiques des deux côtés ne sont pas affectés.
• Neuroblastome stade 2. Au stade 2A, la tumeur primaire est limitée à une zone mais est volumineuse ; les ganglions lymphatiques bilatéraux n'étaient pas touchés. Au stade 2B, les ganglions lymphatiques du côté du corps où se trouve la tumeur sont positifs pour les métastases.
• Neuroblastome stade 3: la tumeur primaire traverse la zone de la moelle épinière ou la ligne médiane du corps, on trouve des métastases unilatérales ou bilatérales dans les ganglions lymphatiques.
• Neuroblastome de stade 4 : La tumeur s'est propagée aux ganglions lymphatiques distants, à la moelle osseuse, aux os, au foie ou à d'autres organes. Et le stade 4S sera déterminé chez les enfants de moins d'un an présentant une tumeur primaire localisée, avec dissémination à la peau, au foie ou à la moelle osseuse.

Système international de stadification du risque de neuroblastome (INRGSS) 

L'INRGSS utilise des facteurs de risque définis par l'imagerie (IDRF), qui sont des facteurs observés lors de tests d'imagerie qui peuvent signifier qu'une tumeur sera plus difficile à enlever. 

L'INRGSS divise les neuroblastomes en 4 stades :

• L1 : La tumeur ne s'est pas propagée à partir de son point de départ et ne s'est pas développée dans des structures vitales. Elle est limitée à une partie du corps, comme le cou, la poitrine ou l'abdomen.
• L2 : La tumeur ne s'est pas propagée (métastase) loin de son point de départ (par exemple, elle peut s'être développée du côté gauche de l'abdomen au côté gauche de la poitrine), mais elle a au moins un IDRF.
• M : La tumeur s'est métastasée dans une partie éloignée du corps (à l'exception des tumeurs au stade de la SEP).
• SEP : Maladie métastatique chez les enfants de moins de 18 mois dans laquelle le cancer ne s'est propagé qu'à la peau, au foie et/ou à la moelle osseuse. 

Complications et conséquences

Le neuroblastome se caractérise par des complications et des conséquences telles que :

• propagation (métastase) aux ganglions lymphatiques, à la moelle osseuse, au foie, à la peau et aux os ;
• compression de la moelle épinière (qui peut causer de la douleur et entraîner une paralysie);
• le développement du syndrome paranéoplasique  (dû à l'action de certaines substances chimiques sécrétées par la tumeur, ainsi que de l'antigène disialoganglioside GD2 exprimé par ses cellules), qui se manifestent par des mouvements oculaires involontaires rapides, des troubles de la coordination, des crampes musculaires, des diarrhées ;
• rechutes après la fin du traitement primaire (comme le montre la pratique clinique, les neuroblastomes à haut risque rechutent dans 50 % des cas).

Diagnostics neuroblastome

Le diagnostic d'un neuroblastome suspecté chez un enfant nécessite un examen physique, des tests de laboratoire et une imagerie.

Des tests sanguins et urinaires sont effectués pour les catécholamines (norépinéphrine et dopamine) et les acides homovaniques ou vanillylmandéliques (formés lors du métabolisme de ces hormones); un test sanguin pour l'énolase neurospécifique, un dosage immuno-enzymatique (ELISA) du sérum sanguin et un test de moelle osseuse (qui est prélevé par ponction par aspiration). Un test ADN est effectué pour déterminer les mutations et une biopsie est effectuée pour une étude cytomorphologique du tissu tumoral.

Une fois les échantillons de biopsie prélevés, ils sont envoyés dans un laboratoire où ils sont examinés au microscope par un pathologiste (médecin spécialement formé pour détecter les cellules cancéreuses). Des tests de laboratoire spéciaux sont également souvent effectués sur les échantillons pour montrer si la tumeur est un neuroblastome.

S'il s'agit d'un neuroblastome, les tests de laboratoire peuvent également aider à déterminer la vitesse à laquelle la tumeur peut se développer ou se propager, ainsi que les traitements les plus efficaces. 

Le diagnostic instrumental visualise un néoplasme à l'aide d'ultrasons, de rayons X, d'IRM ou de CT, de TEP avec l'introduction de 18F-fluorodésoxyglucose ou de MIBG-scanning - scintigraphie avec métaiodobenzylguanidine.  [1]

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel inclut le ganglioneurome bénin, le ganglioneuroblastome. Rhabdomyosarcome, néphroblastome.

Traitement neuroblastome

Dans le neuroblastome, le traitement dépend du groupe à risque du patient (stade du processus tumoral), de la localisation du néoplasme, des caractéristiques génomiques des cellules tumorales et de l'âge de l'enfant. Et cela peut inclure la surveillance, la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie, l'immunothérapie,  la greffe de cellules souches hématopoïétiques .

La chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante (pré- ou postopératoire) du neuroblastome chez l'enfant, comme toute  chimiothérapie du cancer , est réalisée en cures : le médicament est administré plusieurs jours de suite, suivi d'une pause pour restaurer l'organisme. Les cycles se répètent généralement toutes les trois à quatre semaines.

Les médicaments suivants sont utilisés (et leur association) : Cyclophosphamide, Cisplatine ou Carboplatine, Doxorubicine (Adriamycine), Vincristine, Etoposide.

Les effets secondaires courants  des agents chimiothérapeutiques  comprennent la perte de cheveux, la perte d'appétit, une fatigue accrue, des nausées et des vomissements, des ulcères buccaux, de la diarrhée ou de la constipation. La chimiothérapie peut affecter négativement la moelle osseuse et provoquer une diminution du nombre de cellules sanguines. 

En immunothérapie ciblée (visant l'antigène tumoral GD2), des médicaments du groupe des anticorps monoclonaux (AcM anti-GD2) Dinutuximab (Unituxin) et Naxitamab sont utilisés. Ils sont administrés par voie intraveineuse en perfusion continue, en association avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (cytokine GM-CSF) et l'interleukine-2.

Les effets secondaires de ces médicaments se manifestent par des douleurs (souvent très intenses), une baisse de la tension artérielle, des palpitations, un essoufflement (avec possibilité de gonflement des voies respiratoires), de la fièvre, des nausées, des vomissements et des diarrhées, des modifications du système cellulaire et minéral composition du sang.

Pour réduire le risque de récidive du cancer après une chimiothérapie à haute dose et une greffe de cellules souches, les enfants atteints de neuroblastome à haut risque sont traités avec des rétinodes systémiques, l'acide 13-cis-rétinoïque (isotrétinoïne). [2]

Traitement chirurgical du neuroblastome - ablation de la tumeur, par exemple, surrénalectomie ouverte ou résection laparoscopique du neuroblastome surrénalien ; lymphédectomie  (ablation des ganglions lymphatiques affectés), etc. [3]

Pour le neuroblastome à haut risque, une radiothérapie peut être administrée  . [4]

La prévention

Compte tenu des causes du neuroblastome chez les enfants, le seul moyen de le prévenir pourrait être le conseil génétique lors de la planification d'une grossesse. Mais il faut garder à l'esprit que cette tumeur n'est associée à des mutations héréditaires que dans 1 à 2 % des cas.

Prévoir

Le neuroblastome de la petite enfance a la capacité de régresser spontanément.

Marqueurs pronostiques 

• Les tumeurs à haut risque, ainsi que les neuroblastomes chez les enfants de tous âges et de tous stades (sauf stade 4S) - avec expression accrue du gène N-MYC et amplification de l'oncogène N-Myc - ont un pronostic défavorable qui affecte l'espérance de vie.
• La présence de cellules tumorales dépourvues de certaines parties des chromosomes 1 ou 11 (appelées délétions 1p ou 11q) donne un pronostic moins favorable. Avoir une portion supplémentaire du chromosome 17 (une augmentation de 17q) est également associé à un pronostic plus sombre.
• Les cellules de neuroblastome avec plus d'ADN ont un meilleur pronostic, en particulier chez les enfants de moins de 2 ans.
• Les neuroblastomes qui ont plus de récepteurs de la neurotrophine, en particulier le récepteur du facteur de croissance nerveuse TrkA, ont un pronostic plus favorable. 

Survie par groupe de cancer infantile (COG) à risque 

• Groupe à faible risque : Les enfants du groupe à faible risque ont un taux de survie à 5 ans supérieur à 95 %.
• Groupe à risque intermédiaire : Les enfants du groupe à risque intermédiaire ont un taux de survie à 5 ans de 90 % à 95 %.
• Groupe à haut risque : Les enfants à haut risque ont un taux de survie à 5 ans d'environ 50 %.

Environ 15 % des décès par cancer chez les enfants sont associés au neuroblastome. Avec cette malignité à haut risque, les chances de survie à long terme ne dépassent pas 40 %. Le taux de survie global à cinq ans est de 67 à 74%, dans le groupe d'âge de un à quatre ans - 43%, et pour le neuroblastome diagnostiqué au cours de la première année de vie - plus de 80%.