Transplantation de cellules souches hématopoïétiques: procédure, pronostic

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est une technologie en plein essor qui offre le potentiel de guérir les hémopathies malignes (leucémie, lymphome, myélome) et d'autres maladies hématologiques (par exemple, déficit immunitaire primitif, anémie aplasique, myélodysplasie). La greffe de cellules souches hématopoïétiques peut être autologue ou allogénique; des cellules souches isolées du sang périphérique ou du sang de cordon peuvent être utilisées. Le sang périphérique est plus couramment utilisé comme source de CSH que la moelle osseuse, notamment dans le cadre de la greffe autologue de CSH. Les cellules souches étant plus faciles à isoler du sang périphérique, le nombre de neutrophiles et de plaquettes est rétabli plus rapidement. La greffe de CSH à partir du sang de cordon ombilical n'est autorisée que pour les enfants, le nombre de CSH étant faible.

Il n'existe aucune contre-indication à la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques. Les contre-indications à la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques pour le receveur incluent les maladies graves ou une affection ne permettant pas un conditionnement préopératoire (médicaments chimiques et radiothérapie visant à supprimer complètement l'hématopoïèse et le système immunitaire). Le donneur idéal est un frère ou une sœur HLA-identique, dont la probabilité est de 25 % pour les frères et sœurs du receveur. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques provenant de donneurs non apparentés HLA-identiques donne des résultats similaires en termes d'efficacité. La probabilité d'identité HLA de deux individus sélectionnés au hasard varie de 1/1 000 000 à 3 000 000 (selon l'origine ethnique du receveur). La solution à ce problème consiste à créer des registres internationaux de plusieurs millions de donneurs volontaires non apparentés. En 2009, on comptait environ 15 000 000 de donneurs volontaires non apparentés enregistrés dans le monde et prêts à donner une greffe de cellules souches hématopoïétiques. L'utilisation de greffes de cellules souches hématopoïétiques apparentées et incompatibles avec le système HLA ne présente pas d'avantages significatifs par rapport à des greffes non apparentées présentant un niveau d'incompatibilité similaire. La technique de transplantation de cellules souches hématopoïétiques isolées du sang de cordon ombilical est utilisée efficacement en oncohématologie pédiatrique.

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Procédure de greffe de cellules souches hématopoïétiques

Pour isoler les cellules souches de moelle osseuse, 700 à 1 500 ml (maximum 15 ml/kg) de moelle osseuse sont aspirés de la crête iliaque postérieure du donneur, sous anesthésie locale ou générale. Pour isoler les cellules souches du sang périphérique, le donneur reçoit une injection de facteurs de croissance recombinants (facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages) afin de stimuler la prolifération et la mobilisation des cellules souches. Une saignée standard est ensuite pratiquée après 4 à 6 jours. Un tri cellulaire par fluorescence est ensuite réalisé pour identifier et isoler les cellules souches.

Les cellules souches sont perfusées sur une durée de 1 à 2 heures par un cathéter veineux central de gros calibre. Lors d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques pour le traitement d'hémopathies malignes, le receveur reçoit des immunosuppresseurs [par exemple, cyclophosphamide 60 mg/kg x jour par voie intraveineuse pendant 2 jours avec irradiation corporelle totale, busulfan 1 mg/kg par voie orale 4 fois par jour pendant 4 jours et cyclophosphamide sans irradiation corporelle totale] pour induire une rémission et inhiber le système immunitaire afin de prévenir le rejet du greffon. Des protocoles similaires sont utilisés lors d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, même lorsqu'ils ne sont pas indiqués pour la tumeur maligne, afin de réduire l'incidence des rejets et des rechutes; un tel protocole n'est pas indiqué lors d'une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques. Les schémas immunosuppresseurs non myéloablatifs peuvent réduire le risque de morbidité et de mortalité et sont utiles chez les patients âgés, ceux présentant des comorbidités et ceux sensibles aux effets du greffon contre la tumeur (par exemple, le myélome multiple).

Après la transplantation, le receveur reçoit des facteurs de croissance pour réduire la durée de la leucopénie post-transplantation, un traitement prophylactique pour se protéger des infections et, en cas de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, un traitement prophylactique d'immunosuppresseurs pendant une durée maximale de 6 mois (généralement du méthotrexate et de la cyclosporine) pour prévenir une réaction des lymphocytes T du donneur aux molécules du CMH du receveur (maladie du greffon contre l'hôte – GVHD). Les antibiotiques à large spectre sont généralement évités, sauf en cas de fièvre. La prise du greffon survient généralement 10 à 20 jours après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (plus tôt en cas de greffe de cellules souches issues du sang périphérique) et est déterminée par un nombre absolu de neutrophiles supérieur à 500 x 10 ⁶ /L.

Les complications précoces graves (< 100 jours) incluent l'échec de la prise du greffon, le rejet et la GVHD aiguë. L'échec de la prise du greffon et le rejet surviennent chez moins de 5 % des patients et se caractérisent par une pancytopénie persistante ou une diminution irréversible de la numération globulaire. Le traitement repose sur les glucocorticoïdes pendant plusieurs semaines.

La GVHD aiguë survient chez les receveurs de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, chez 40 % des patients recevant des cellules de frères et sœurs incompatibles et chez 80 % des patients recevant des cellules de donneurs non apparentés. Elle se caractérise par de la fièvre, une éruption cutanée, une hépatite avec hyperbilirubinémie, des vomissements, une diarrhée, des douleurs abdominales (avec possibilité d'occlusion intestinale) et une perte de poids. Les facteurs de risque incluent l'incompatibilité HLA et de genre; un donneur non apparenté; un âge avancé du receveur, du donneur ou des deux; une sensibilisation antérieure du donneur; et une prophylaxie inadéquate de la GVHD. Le diagnostic est évident grâce à l'anamnèse et à l'examen physique; le traitement repose sur la méthylprednisolone à la dose de 2 mg/kg par voie intraveineuse une fois par jour, augmentée à 10 mg/kg en l'absence d'amélioration dans les 5 jours.

Les complications tardives graves incluent la GVHD chronique et la rechute de la maladie. La GVHD chronique peut survenir indépendamment, se développer à partir d'une GVHD aiguë ou apparaître après la résolution d'une GVHD aiguë. La GVHD chronique débute généralement 4 à 7 mois après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (la période peut varier de 2 mois à 2 ans). La GVHD chronique est observée chez les receveurs d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, chez 35 à 50 % des receveurs ayant reçu des cellules de frères et sœurs HLA compatibles, et 60 à 70 % de donneurs non apparentés. La maladie affecte principalement la peau (par exemple, éruption lichénoïde, sclérodermie) et les muqueuses (par exemple, kératoconjonctivite sèche, parodontite, réactions lichénoïdes orogénitales), ainsi que le tractus gastro-intestinal et le foie. La principale caractéristique est l'immunodéficience; une bronchiolite oblitérante similaire à celle observée lors d'une transplantation pulmonaire peut également se développer. Au final, 20 à 40 % des patients décèdent de la GVHD; la mortalité est plus élevée en cas de réactions plus sévères. Le traitement est facultatif en cas de maladie cutanéomuqueuse; dans les cas plus sévères, le traitement est similaire à celui de la GVHD aiguë. Grâce à l'utilisation d'anticorps monoclonaux ou à la séparation mécanique, la déplétion des lymphocytes T dans le greffon allogénique du donneur réduit l'incidence et la gravité de la GVHD, mais elle réduit également l'effet greffon contre tumeur, ce qui peut favoriser la prolifération cellulaire, améliorer la prise du greffon et réduire le taux de rechute. Les taux de rechute sont plus élevés avec les CSH allogéniques pour cette raison et parce que les cellules tumorales circulantes peuvent être transplantées. Les cellules tumorales isolées avant autogreffe sont étudiées ex vivo.

Chez les patients sans GVHD chronique, tous les immunosuppresseurs peuvent être arrêtés 6 mois après la transplantation de cellules souches hématopoïétiques; ainsi, les complications tardives sont rares dans ce groupe de patients.

Pronostic de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques

Le pronostic varie selon l'indication et la procédure réalisée. Globalement, la maladie récidive chez 40 à 75 % des receveurs d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques et chez 10 à 40 % des receveurs d'une allogreffe. Les taux de succès (moelle osseuse exempte de cellules malignes) sont de 30 à 40 % chez les patients atteints d'un lymphome récidivant sensible à la chimiothérapie et de 20 à 50 % chez les patients atteints de leucémie aiguë en rémission. Comparée à la chimiothérapie seule, la greffe de cellules souches hématopoïétiques améliore la survie des patients atteints de myélome multiple. Les taux de succès sont plus faibles chez les patients atteints d'une maladie plus avancée ou de cancers solides réactifs (par exemple, cancer du sein, tumeurs germinales). Les taux de récidive sont réduits chez les patients atteints de GVHD, mais la mortalité globale est accrue en cas de GVHD sévère. Un traitement médicamenteux intensif, une prophylaxie efficace de la GVHD, un traitement à base de cyclosporine et de bons soins de soutien (par exemple, antibiotiques, prophylaxie contre le virus de l'herpès simplex et le cytomégalovirus) augmentent la survie à long terme après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques sans rechute.