Maladie granulomateuse chronique

La granulomatose chronique est une maladie héréditaire causée par un défaut du système de formation de l'anion superoxyde chez les neutrophiles, en réponse à une stimulation par des micro-organismes. Cette maladie est due à des modifications génétiquement programmées de la structure ou à un déficit de l'enzyme NADPH oxydase, qui catalyse la réduction de l'oxygène en sa forme active, le superoxyde. Le superoxyde est le principal composant de la décharge respiratoire, responsable de la destruction des micro-organismes. Ce défaut génétique bloque la mort intracellulaire des bactéries et des champignons capables de produire leur propre catalase (les espèces catalase-positives comme Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). Selon la gravité du défaut, on distingue quatre principaux types de granulomatose chronique: absence totale de formation (forme liée à l'X – 75 % des cas), déficit partiel, défaut structurel entraînant un dysfonctionnement ou une régulation de la formation de la NADPH oxydase. La localisation et la nature des réarrangements génétiques à l’origine de la maladie, ainsi que les caractéristiques cliniques des variantes, sont connues.

L'incidence de la granulomatose chronique varie de 1/1 000 000 à 1/250 000 de la population (soit 1 naissance vivante sur 200 000 à 250 000). Les garçons sont majoritairement touchés, les filles beaucoup moins.

Antécédents de maladie granulomateuse chronique

Deux ans après la description de l'aammagoglobulinémie par Bruton en 1952, Janeway et al. (1954) ont décrit cinq enfants atteints d'infections graves, récurrentes et potentiellement mortelles, causées par Staphylococcus aureus, Proteus ou Pseudomonas aeruginosa. Une augmentation des taux d'immunoglobulines sériques a été constatée. En 1957, deux rapports indépendants (Landing et Shirkey et Good et al.), puis Berendes et Bridges en 1957, ont décrit plusieurs garçons atteints de lymphadénite purulente, d'hépatosplénomégalie, de maladie pulmonaire grave, de lésions cutanées purulentes et d'hypergammaglobulinémie. La réponse en anticorps spécifiques était normale et l'augmentation de la concentration en gammaglobulines correspondait à la gravité du processus infectieux. La mortalité précoce de tous les enfants, malgré un traitement intensif, a motivé Bridges et al. En 1959, ce syndrome a été nommé « granulomatose mortelle de l'enfance ». En 1967, Jonston et McMurry ont décrit cinq garçons et résumé 23 patients précédemment décrits présentant un syndrome clinique associant hépatosplénomégalie, infections purulentes récurrentes et hypergammaglobulinémie. Tous les patients étaient des garçons, dont 16 avaient un ou plusieurs frères présentant des symptômes cliniques similaires, indiquant une hérédité liée à l'X. Jonston et McMurry ont proposé de nommer ce syndrome « granulomatose chronique fatale ». La même année, Quie et al. ont décrit des anomalies de la destruction bactérienne intracellulaire des neutrophiles, et depuis lors, le terme « granulomatose septique chronique » est utilisé. Il est intéressant de noter qu'en français, cette maladie est appelée « granulomatose septique chronique ».

Pathogénèse de la maladie granulomateuse chronique

La granulomatose chronique se développe suite à un déficit de l'enzyme NADPH oxydase, qui catalyse la « poussée respiratoire » accompagnant normalement la phagocytose dans toutes les cellules de la série myéloïde. Cette poussée entraîne la formation de radicaux libres d'oxygène, essentiels à la destruction intracellulaire des bactéries et champignons pathogènes. L'interruption de la digestion des micro-organismes, avec phagocytose préservée, entraîne une dissémination hématogène de l'infection par les neutrophiles. Par conséquent, les patients atteints de granulomatose chronique souffrent d'infections récurrentes graves causées par des agents pathogènes intracellulaires. De plus, dans ce contexte, ils développent une granulomatose diffuse des organes internes (œsophage, estomac, voies biliaires, uretère, vessie), souvent à l'origine de symptômes obstructifs ou douloureux.

L'enzyme NADPH oxydase est composée de quatre sous-unités: gp91-phox et p22-phox, qui constituent le cytochrome b558, et de deux composants cytosoliques: p47-phox et p67-phox. La granulomatose chronique peut être causée par un défaut de l'un de ces composants. Une mutation du gène gp91-phox, localisé sur le bras court du chromosome X (Xp21.1), entraîne le développement d'une variante liée à l'X de la maladie et est présente chez 65 % des patients atteints de granulomatose chronique. Les 35 % restants sont transmis selon le mode autosomique récessif (AR). Le gène codant pour la sous-unité p47-phox est localisé sur le chromosome 7 jusqu'à 23 (25 % du CGD AR), p67-phox est localisé sur le chromosome 1q25 (5 % du CGD AR) et p22-phox est localisé sur le chromosome 16q24 (5 % du CGD AR).

Symptômes de la maladie granulomateuse chronique

Manifestations cliniques de l'insuffisance rénale chronique: en règle générale, au cours des deux premières années de vie, les enfants développent des infections bactériennes ou fongiques graves et récurrentes. La fréquence et la gravité varient selon la variante de la granulomatose chronique. Les filles tombent malades à un âge plus avancé, et l'évolution de la maladie est modérée à légère. Le principal signe clinique est la formation de granulomes. Les poumons, la peau, les muqueuses et les ganglions lymphatiques sont principalement touchés. Les abcès hépatiques et sous-hépatiques, l'ostéomyélite, les abcès périanaux et les fistules sont caractéristiques. Une méningite, une stomatite et une septicémie peuvent survenir. La pneumonie à B. cepatia est aiguë, avec un risque élevé de décès en cas de traitement antibiotique inadéquat; les infections fongiques, en particulier l'aspergillose, sont également extrêmement dangereuses et ont une évolution chronique à long terme avec lymphadénite, hépatosplénomégalie, colite, lésions des reins, de la vessie et de l'œsophage.

Symptômes de la maladie granulomateuse chronique

Diagnostic de la maladie granulomateuse chronique

Le principal critère diagnostique de la granulomatose chronique est le test NBT (NitroBlue Tetrazolium) ou test de chimioluminescence des neutrophiles. Ces méthodes sont très sensibles, mais nécessitent une analyse et une interprétation rigoureuses des résultats afin d'éviter les erreurs diagnostiques. Dans les variantes plus rares de la maladie, la teneur en cytochrome b ₅₅₈ des extraits de neutrophiles est analysée par immunoblot ou analyse spectrale. Les méthodes de biologie moléculaire, plus précises mais moins accessibles, permettent de diagnostiquer la granulomatose chronique, en déterminant les anomalies structurelles des gènes correspondants.

Diagnostic de la maladie granulomateuse chronique

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Traitement de la maladie granulomateuse chronique

Grâce à un diagnostic précoce, une prévention adéquate et un traitement adapté, les enfants atteints de granulomatose chronique peuvent bénéficier d'une qualité de vie satisfaisante. Dans les cas graves et présentant un risque d'invalidité, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques constitue une méthode thérapeutique radicale. La décision de la réaliser dépend de nombreux facteurs et est prise collectivement. Ce traitement est réalisé dans des cliniques hautement spécialisées. Des approches de thérapie génique sont en cours de développement, mais il s'agit pour l'instant d'une méthode purement expérimentale.

Traitement de la maladie granulomateuse chronique