Maladies à prions: causes, symptômes, diagnostic, traitement

Les maladies à prions sont un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par des lésions cérébrales progressives et la mort.

Code CIM-10

A81.9. Infections virales lentes du système nerveux central, sans précision.

Quelles sont les causes des maladies à prions?

La cause des maladies à prions chez l'homme et l'animal est une protéine appelée prion, conformation d'une protéine cellulaire normale présente chez tous les mammifères et l'homme. Chez l'homme, le gène codant pour la synthèse de la protéine prion cellulaire est appelé PRNP. La protéine prion « cellulaire » non infectieuse est généralement désignée par PrP ^c (l'indice « C » étant l'initiale du mot anglais « cell »). La protéine prion « cellulaire » participe à la transmission des signaux physiologiques, interagissant avec les composants des synapses, c'est-à-dire au fonctionnement des systèmes de signalisation cellulaire, notamment des neurones. La demi-vie de la PrP ^c est de 4 à 6 heures.

Pour désigner la forme conformationnelle de la protéine prion cellulaire possédant des propriétés infectieuses, on utilise la désignation PrP ^{Sc. L'infectiosité de la protéine prion est indiquée par les premières lettres du nom de la maladie à prion la plus courante, la tremblante, « Sc » (de l'anglais}scrapie). Les formes infectieuses des prions sont des particules protéiques de faible poids moléculaire (poids moléculaire de 27 à 30 kDa), parfois appelées PrP27-30. Leur chaîne polypeptidique comporte 253 à 254 résidus d'acides aminés.

L'accumulation de la protéine prion infectieuse résulte du contact de deux molécules: la protéine initiale PrP ^c et la protéine prion infectieuse PrP ^Sc. Lors de son interaction avec la protéine cellulaire normale PrP ^c, la protéine infectieuse induit des modifications structurelles (conformationnelles) et la transforme en une protéine similaire, irréversiblement infectieuse. Ainsi, l'accumulation de la protéine prion infectieuse ne résulte pas de la synthèse de ^{molécules PrP Sc dans l'organisme infecté, mais de modifications conformationnelles de molécules PrPc} normales déjà présentes dans l'organisme. Le processus d'accumulation de la protéine prion infectieuse est de type avalanche.

Si les cellules sont infectées par des molécules infectieuses isolées, le nombre de molécules de PrP ^Sc formées au cours de la journée atteint 500 à 1 000, et jusqu'à un demi-million au cours de l'année. Ce chiffre est infiniment inférieur au taux de reproduction des bactéries et des virus (plusieurs millions de particules en quelques heures), ce qui explique la longue période d'incubation des maladies à prions.

Les prions des différentes espèces animales présentent des différences significatives dans leur structure primaire. Étant donné que le prion infectieux n'initie que la conversion de l'homologue cellulaire normal en PrPS, le processus infectieux produit des prions dont la structure primaire est propre à cette espèce. Des preuves de biologie moléculaire ont été obtenues quant à la capacité des prions à surmonter les barrières interspécifiques et à s'adapter à un nouvel hôte, ce qui prouve la possibilité de transmission de l'agent responsable des infections à prions de l'animal à l'homme.

Morphologie des prions

Les prions présents dans les cellules infectées se trouvent principalement dans la fraction microsomale. Morphologiquement, les prions présents dans les tissus corporels se présentent sous une forme polymérique (molécules agrégées de la protéine prion infectieuse PrP27-30) et ressemblent à des éléments en forme de bâtonnets (fibrilles). En termes de propriétés ultrastructurales et histochimiques, ils sont identiques à l'amyloïde, mais cette substance amyloïde est non infectieuse, car seules les molécules de prion individuelles possèdent des propriétés infectieuses.

Propriétés physicochimiques des prions

Les prions se caractérisent par une résistance exceptionnellement élevée aux facteurs chimiques et physiques, ce qui est inhabituel, même pour les protéines thermostables. Les prions sont stables à 90 °C pendant 30 minutes et ne sont inactivés que par autoclavage pendant 30 minutes à 135 °C. Les molécules de prions infectieuses sont hydrophobes et ont une forte tendance à s'agréger entre elles et avec les protéines et structures cellulaires. Les prions (PrP ^Sc ) sont résistants aux agents physiques et réactifs suivants: aldéhydes, nucléases, solvants organiques, détergents non ioniques et ioniques, rayonnement ultraviolet et rayonnement ionisant.

Pathogénèse des maladies à prions

La reproduction primaire des prions a lieu dans les cellules dendritiques, les ganglions lymphatiques, la rate et le thymus. La PrP ^Sc s'accumule dans les cellules, se concentrant dans des vésicules cytoplasmiques. Les prions peuvent se propager par transport axonal, de la rate à travers le canal lymphatique thoracique, puis le long des troncs nerveux, provoquant des lésions du cerveau et de la moelle épinière supérieure. Les différences entre les souches se manifestent par la durée de la période d'incubation, la topographie des structures cérébrales affectées et la spécificité vis-à-vis de l'hôte.

Caractérisée par une absence complète de réponse immunitaire et de réaction inflammatoire de l'organisme hôte à l'infection, ce qui prédétermine une évolution chronique et progressive de la maladie sans rémissions.

Les prions induisent l'apoptose des cellules infectées. La capacité des molécules PrP ^Sc à bloquer la réplication du génome mitochondrial et à provoquer leur dégénérescence a été démontrée. L'accumulation de PrP ^Sc dans les structures synaptiques et la désorganisation synaptique associée peuvent être à l'origine du développement de troubles neurologiques profonds et de démences. Sur le plan morphologique, des caractéristiques communes sont observées dans toutes les maladies à prions. En raison de l'effet néfaste des prions, une vacuolisation et la mort des neurones se produisent, donnant au cerveau un aspect éponge (dégénérescence spongioforme). Macroscopiquement, une atrophie cérébrale est constatée. Histologiquement, une dégénérescence spongiforme, une atrophie et une perte de cellules nerveuses, une prolifération de cellules gliales (gliose astrocytaire), la mort des fibres de la substance blanche (leucospongiose), des plaques amyloïdes contenant des protéines prions et l'absence de réactions inflammatoires sont détectées. Les maladies de ce groupe diffèrent sur le plan pathohistologique par le rapport entre l'intensité de la spongiose, de l'amylose et de la gliose dans le tissu cérébral. De plus, chacune de ces maladies présente des caractéristiques cliniques et épidémiologiques importantes. Contrairement aux infections virales lentes, il n'y a pas de processus de démyélinisation.

Quels sont les symptômes des maladies à prions?

Syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker

Le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker est une maladie familiale rare classée comme une forme d'encéphalopathie spongiforme d'origine génétique, à transmission autosomique dominante (mutations du gène PRNP). La fréquence de la maladie est d'un cas pour 10 millions d'habitants. Les manifestations cliniques de la maladie apparaissent au cours de la troisième ou de la quatrième décennie. Contrairement à la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la démence peut ne pas se manifester. Les manifestations initiales de la maladie sont des troubles cérébelleux. Selon la localisation de la mutation du gène PRNP, des troubles cérébelleux ou extrapyramidaux, une paralysie du regard ou une surdité et une cécité peuvent prédominer à un stade avancé de la maladie. La durée de la maladie est de 4 à 5 ans.

Insomnie fatale familiale

Synonyme: insomnie familiale fatale.

Décrite pour la première fois en 1986, l'insomnie fatale familiale est une maladie rare à transmission autosomique dominante. Elle est caractérisée par une mutation du codon 178, également observée chez les patients atteints de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. L'évolution de la maladie dépend de l'acide aminé en position 129: s'il s'agit de méthionine, une insomnie fatale familiale se développe; s'il s'agit de valine, une maladie de Creutzfeldt-Jakob se développe. Une famille a été décrite chez laquelle une mutation du codon 183 a été observée. En 2003, 26 familles italiennes et italo-américaines avaient été décrites. La maladie peut débuter entre 25 et 71 ans et son évolution est variable (de 6 à 13 mois à 24 à 48 mois). Les principaux symptômes sont: insomnie incurable, perte des rythmes circadiens, troubles du mouvement et démence. Les premiers symptômes incluent des troubles autonomes: modifications de la sudation et de la salivation, constipation, hypertension, tachycardie, tachypnée et parfois fièvre. Les lésions spongieuses du cortex cérébral sont rares et principalement localisées dans les noyaux thalamiques.

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Kuru

Code CIM-10

A81.8. Autres infections virales lentes du système nerveux central.

Symptômes du kuru

Le kuru a été la première maladie à prions dont l'infectiosité a été prouvée expérimentalement par l'infection de singes avec du matériel biologique prélevé sur des humains. Le kuru est une infection lente et endémique présente dans l'est de la Nouvelle-Guinée. Découverte en 1953, la maladie a été décrite par le chercheur américain D. Gajdusek en 1957. Elle a été identifiée chez les tribus Fore, qui pratiquaient le cannibalisme rituel. Les représentants de ces tribus, y compris les enfants, mangeaient les cerveaux de leurs ancêtres sans les cuire. Lorsque les traditions du cannibalisme ont été abolies par la loi, l'incidence de la maladie sur l'île a fortement chuté et, à la fin du XXe siècle, seuls des cas de la maladie ont été recensés chez les personnes nées avant 1956, année où le cannibalisme a été officiellement aboli. La maladie peut se déclarer entre 5 et 60 ans, voire plus. La période d'incubation est longue, de 5 à 30 ans (en moyenne 8,5 ans). Le symptôme clinique principal de cette maladie est une ataxie cérébelleuse progressive. S'y ajoutent ensuite une dysarthrie, des tremblements de la tête et un rire incontrôlable (« kuru » signifie « rire » ou « tremblements de peur »). La maladie dure de 4 mois à 3 ans. Les patients décèdent d'une insuffisance respiratoire ou d'une bronchopneumonie sur fond d'hypotonie et de faiblesse musculaires sévères. La démence n'apparaît qu'aux stades avancés de la maladie. L'EEG est généralement inchangé. L'autopsie révèle une atrophie du cervelet, principalement du vermis. Au microscope, les modifications les plus importantes sont également localisées dans le cervelet. Elles se traduisent par une perte de neurones, une gliose et des plaques amyloïdes. Au niveau du cortex cérébral, les modifications se traduisent par une légère spongiose de la névroglie.

Classification des maladies à prions

Il existe 4 variantes nosologiques connues des maladies à prions chez l’homme:

• Maladie de Creutzfeldt-Jakob (formes sporadiques, familiales et infectieuses) - iatrogène et nouvelle variante:
• syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker;
• insomnie fatale familiale;
• Kuru.

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Comment diagnostique-t-on les maladies à prions?

Aucun diagnostic des maladies à prions n’a été développé.

EEG. Il a été établi que 60 à 80 % des patients atteints de la maladie de Creutzfeldt-Jakob présentent des complexes généralisés biphasiques ou triphasés de 0,5 à 2,0 Hz, se répétant une fois par seconde (des caractéristiques EEG similaires sont observées dans d'autres pathologies cérébrales). Cependant, un résultat EEG négatif ne peut pas invalider le diagnostic de maladie de Creutzfeldt-Jakob.

L'IRM a une faible valeur diagnostique, car des signaux non spécifiques sont enregistrés chez 80 % des personnes examinées. Cependant, elle permet de détecter une atrophie cérébrale, dont la gravité s'aggrave avec la progression de la maladie.

Examen du liquide céphalorachidien. Il est possible de rechercher la présence de la protéine neurospécifique 14-3-3. Cette étude par ELISA ou Western blot démontre une bonne sensibilité et spécificité dans les cas sporadiques de maladie de Creutzfeldt-Jakob, tant aux stades précoces qu'aux stades tardifs. Dans les formes familiales et la maladie de Creutzfeldt-Jakob iatrogène, cette méthode est moins informative (spécificité d'environ 50 %).

Analyses sanguines. L'identification des prions par immunoblot dans les lymphocytes périphériques est possible.

Études de génétique moléculaire. Actuellement, des méthodes d'immunoempreinte ont été développées à l'aide d'anticorps monoclonaux (MKA-15BZ), qui permettent la reconnaissance de PrP ^Sc et PrP ^c.

Les méthodes PCR sont utilisées pour effectuer le séquençage du génome humain et l’analyse de la localisation des mutations du gène PRNP.

Examen du matériel d'autopsie. État spongieux (formes de vacuolisation du tissu nerveux), signes d'amylose cérébrale et formation de plaques amyloïdes caractéristiques.

Méthodes de diagnostic biologique. L'OMS recommande l'utilisation de souris transgéniques porteuses du gène codant pour la PrP humaine normale pour tester l'activité infectieuse des matériaux suspectés d'être contaminés par des prions.

Diagnostic différentiel des maladies à prions

Le diagnostic différentiel des maladies à prions, y compris la maladie de Creutzfeldt-Jakob, est réalisé avec toutes les maladies dont l'une des manifestations est la démence: maladie d'Alzheimer, vascularite, neurosyphilis, méningite streptococcique, encéphalite herpétique, épilepsie myoclonique, maladie de Parkinson, etc.

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Traitement des maladies à prions

Il n’existe aucun traitement contre les maladies à prions.

Les patients présentant des manifestations cliniques sont handicapés. Les maladies à prions ont un pronostic défavorable et se terminent par le décès.

Comment prévenir les maladies à prions?

Méthodes de désinfection recommandées pour une utilisation pratique dans les hôpitaux et visant à inactiver les prions

Concernant les prions, l'efficacité de la méthode d'inactivation ne peut être considérée comme prouvée qu'après traitement du matériel infectieux par des agents inactivants, suivi d'une infection intracérébrale d'animaux de laboratoire avec cet échantillon traité. En l'absence de consensus sur la durée maximale de la période d'incubation, il est également impossible de juger de l'absence d'activité infectieuse résiduelle de l'échantillon traité par les inactivateurs. Il n'existe actuellement aucune méthode reconnue par la législation pour doser l'activité infectieuse des prions.

L’OMS recommande actuellement trois types de traitement des instruments médicaux non jetables:

• traitement physique: autoclavage à 134-138 °C pendant 18 min;
• traitement chimique: trempage dans une solution de NaOH 1 N pendant 1 heure à 20 °C;
• traitement chimique: trempage dans une solution d'eau de Javel à 2,5-12,5% pendant 1 heure à 20°C.

Le traitement des échantillons pathologiques présente un certain risque, c'est pourquoi le personnel de laboratoire est strictement tenu d'incinérer tous les instruments jetables avec les échantillons du matériel examiné.

Les matériaux utilisés dans le cadre du traitement d’un patient atteint de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) ou d’un patient à risque de contracter la maladie de Creutzfeldt-Jakob sont immédiatement incinérés.

En cas de suspicion de maladie de Creutzfeldt-Jakob chez un patient, le matériel endoscopique doit être mis en quarantaine. En cas de coupure ou de perforation cutanée lors d'une intervention médicale, il est recommandé de traiter la plaie avec de l'eau de Javel (concentration à 12,5 %) pendant 5 à 10 minutes après un rinçage abondant. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment et régulièrement à l'eau ou au chlorure de sodium.

Les maladies à prions ne peuvent pas être évitées en cas d’urgence, c’est-à-dire que la prévention d’urgence de l’infection du personnel n’a pas été développée.