Maladies à prions: causes, symptômes, diagnostic, traitement

Les maladies à prions sont un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par des lésions cérébrales progressives et des conséquences létales.

Code de la CIM-10

A81.9. Infections virales lentes du système nerveux central, non précisées.

Quelles sont les causes des maladies à prions?

La cause des maladies à prions des humains et des animaux est une protéine appelée prion - un conformateur (forme conformationnelle) de la protéine cellulaire normale trouvée dans le corps de tous les mammifères et les humains. Dans le corps humain, le gène codant pour la synthèse de la protéine prion cellulaire est désigné par PRNP. Non infectieuse, la protéine prion « cellulaire » peut être désigné comme PrP ^avec (indice « C » - la première lettre des mots anglais. Cellule - cellule). La protéine prion "cellulaire" participe à la transmission de signaux physiologiques, interagissant avec les composants des synapses, c'est-à-dire qu'elle participe au fonctionnement des systèmes de signalisation des cellules, en particulier des neurones. La demi-vie de PrP ^c est de 4-6 heures.

Pour désigner la forme conformationnelle de la protéine prion cellulaire, qui a des propriétés infectieuses, la désignation PrPSc ^{est utilisée}. L'infectiosité de la protéine prion est la première lettre de la maladie à prions la plus commune - tremblante - "Sc" (de la tremblante anglaise ). Les formes infectieuses de prions sont des particules protéiques de faible masse moléculaire (poids moléculaire 27-30 kDa), parfois appelées PrP27-30. La longueur de leur chaîne polypeptidique est de 253 à 254 résidus d'acides aminés.

L'accumulation de la protéine prion infectieuse est provoquée par le contact de deux molécules de départ - protéine PrP ^avec et la protéine prion infectieuse PrP ^Sc. Dans le processus d'interaction avec la protéine cellulaire normale PrP ^{c, la} protéine infectieuse induit des changements structurels (conformationnels) dans celle-ci et la transforme en une protéine similaire, irréversiblement infectieuse. Ainsi, l'accumulation de la protéine prion ne résulte pas de la synthèse des molécules d'organisme infecté PrP ^Sc, et en raison de changements conformationnels sont déjà présentes dans le corps des molécules normales PrP ^avec. Le processus d'accumulation de la protéine prion infectieuse est semblable à une avalanche.

Si les cellules sont infectées par des molécules infectieuses uniques, le nombre de molécules de PrP est ^Sc. Formé pendant la journée, atteint 500-1000, au cours de l'année - jusqu'à un demi-million. C'est infiniment moins que le taux de multiplication des bactéries et des virus (plusieurs millions de particules en quelques heures), ce qui explique la longue durée de la période d'incubation des maladies à prions.

Les prions de différentes espèces animales ont de sérieuses différences dans la structure primaire. Puisque le prion infectieux n'initie que le processus de conversion d'un homologue cellulaire normal en PrPS, à la suite du processus infectieux, les prions apparaissent avec une structure primaire particulière à cette espèce. Des preuves moléculaires et biologiques du croisement prion des barrières interspécifiques et de la capacité d'adaptation à un nouvel hôte ont été obtenues, c'est-à-dire que la possibilité de transmettre l'agent causal des infections à prions des animaux aux humains a été prouvée.

Morphologie des prions

Les prions dans les cellules infectées se trouvent principalement dans la fraction microsomale. Morphologiquement, les prions dans les tissus du corps sont représentés par une forme polymérique (molécules agrégées de la protéine prion PrP27-30) et ressemblent à des éléments en forme de bâtonnets (fibrilles). En termes de propriétés ultrastructurales et histochimiques, ils sont identiques à l'amyloïde, mais ce matériau de type amyloïde est non infectieux, puisque seules les molécules de prions individuelles possèdent des propriétés infectieuses.

Propriétés physicochimiques des prions

Les prions sont caractérisés par un niveau inhabituellement élevé de résistance aux facteurs chimiques et physiques, atypique même pour les protéines thermostables. Les prions sont stables à une température de 90 ° C pendant 30 minutes et ne sont inactivés que lorsqu'ils sont passés à l'autoclave pendant 30 minutes à 135 ° C. Les molécules de prion infectieuses sont hydrophobes et ont une tendance prononcée à s'agréger les unes avec les autres et avec les protéines et les structures cellulaires. Les prions (PrP ^Sc ) sont résistants aux actions physiques et aux réactifs suivants: aldéhydes, nucléases, solvants organiques, détergents non ioniques et ioniques, irradiation aux ultraviolets et aux rayonnements ionisants.

Pathogenèse des maladies à prions

La reproduction primaire des prions se produit dans les cellules dendritiques, les ganglions lymphatiques, la rate et le thymus. PrP ^Sc s'accumule dans les cellules, s'accumulant dans les vésicules cytoplasmiques. Les prions peuvent se propager par transport axonal, de la rate à travers le canal lymphatique thoracique et plus loin le long des troncs nerveux, le cerveau et la moelle épinière supérieure sont affectés. Les différences de souches se manifestent par la durée de la période d'incubation, la topographie des structures cérébrales affectées, la spécificité par rapport à l'hôte.

Caractéristique de l'absence complète d'une réponse immunitaire et de la réponse inflammatoire de l'organisme hôte à l'infection, ce qui prédétermine chronique, progressant sans rémission, le cours de la maladie.

Les prions induisent l'apoptose des cellules infectées. La capacité des molécules de PrP ^Sc à créer un blocage de la réplication du génome mitochondrial et à provoquer leur dégénérescence est prouvée . L'accumulation de PrP ^Sc dans les structures synaptiques et la désorganisation associée des synapses peuvent être la cause du développement de défauts neurologiques profonds et de la démence. Dans le plan morphologique, les caractéristiques communes de toutes les maladies à prion sont notées. En raison de l'effet néfaste du prion se produit vacuoles et la mort des neurones dans le cerveau entraînant ressemble visuellement comme une éponge (dégénérescence spongiforme). Macroscopiquement déterminer l'atrophie du cerveau. Histologiquement détectée dégénérescence spongiforme, l' atrophie et la perte des cellules nerveuses, la prolifération des cellules gliales (gliose astrocytaire), la perte de fibres de la substance blanche (de leukospongiosis), les plaques amyloïdes contenant la protéine prion et l'absence de réactions inflammatoires. Les maladies de ce groupe sont différentes spongiose rapport d'intensité histopathologique, et gliose dans amyloïdose le tissu cérébral, en outre, chacune de ces maladies sont importantes caractéristiques cliniques et épidémiologiques. Contrairement aux infections lentes virales, il n'y a pas de processus de démyélinisation.

Quels sont les symptômes des maladies à prion?

Le syndrome de Gerstmann-Streussler-Sheinker

Gerstmann-maladie syndrome Shtreusslera-Scheinker - une maladie familiale rare qui est considéré comme étant les formes d'encéphalopathie spongieuse génétiquement déterminée avec un mode de transmission autosomique dominant (mutation du gène de PRNP). La maladie est enregistrée avec une fréquence de 1 cas pour 10 millions d'habitants. Les manifestations cliniques de la maladie sont enregistrées dans la troisième ou quatrième décennie de la vie. Contrairement à la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la démence peut ne pas apparaître. Les manifestations initiales de la maladie sont des troubles cérébelleux. Selon l'emplacement de la mutation dans le PRNP, les troubles cérébelleux ou extrapyramidaux, la paralysie des yeux ou la surdité et la cécité peuvent dominer le stade élargi de la maladie. La durée de la maladie est de 4-5 ans.

Insomnie de la mort familiale

Synonyme: insomnie familiale fatale.

Il a été décrit pour la première fois en 1986. L'insomnie familiale est une maladie rare héritée d'un type autosomique dominant. Dans cette maladie, une mutation est enregistrée dans le 178ème codon, qui est également enregistré chez les patients atteints de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Qu'est - ce que la maladie se développera dépend de laquelle l' acide aminé est situé à la position 129, si la méthionine développe une famille insomnie mortelle si valine, développer la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Une famille est décrite dans laquelle une mutation est enregistrée dans le 183ème codon. En 2003, 26 familles italiennes et italo-américaines ont été décrites. La maladie peut faire ses débuts à l'âge de 25 ans à 71 ans et a une durée variable (de 6-13 mois à 24-48 mois). Les principaux symptômes de la maladie: l'insomnie non vasculaire, la perte des rythmes circadiens, les troubles moteurs et la démence. Les premiers symptômes comprennent des troubles végétatifs: changements de la transpiration et de la salivation, constipation, hypertension, tachycardie, tachypnée, parfois de la fièvre. Les lésions spongieuses dans le cortex cérébral sont rarement visibles, principalement localisées dans les noyaux du thalamus.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

Code de la CIM-10

A81.8. Autres infections virales lentes du système nerveux central.

Les symptômes de Kuru

Kuru a été la première maladie du groupe des prions, dont l'infectiosité a été prouvée par l'infection expérimentale de singes avec du matériel biologique prélevé chez l'homme. Kuru est une infection endémique et lente qui se produit dans la partie orientale de l'île. Nouvelle-Guinée. Pour la première fois la maladie a été découverte en 1953, et plus tard décrit par le chercheur américain D, Gajdusek en 1957. La maladie a été trouvée dans les populations de la tribu Fore qui ont pratiqué le cannibalisme rituel coutume. Les représentants de ces tribus, y compris les enfants, avaient l'habitude de manger le cerveau de leurs ancêtres sans traitement thermique. Quand la tradition de cannibalisme ont été abolis par la loi, l'incidence a fortement diminué sur l'île, et à la fin des cas XX siècle de la maladie ont été enregistrés que dans ceux qui sont nés avant 1956, quand il y avait une abolition formelle de cannibalisme. La maladie peut commencer à l'âge de 5 à 60 ans et plus. La période d'incubation est longue, de 5 à 30 ans (moyenne de 8,5 ans). Le symptôme clinique central de cette maladie est l'ataxie cérébelleuse progressive. Puis ils rejoignent la dysarthrie, le tremblement de la tête, le rire incontrôlé ("kuru" se traduit par "rire" ou "trembler de peur"). La maladie dure de 4 mois à 3 ans. Les patients meurent d'une insuffisance respiratoire ou d'une broncho-pneumonie sur fond d'hypotension musculaire prononcée et de faiblesse musculaire. La démence se produit seulement dans les derniers stades de la maladie. L'EEG n'est généralement pas modifié. À l'autopsie, l'atrophie cérébelleuse, principalement un ver, est identifiée. Au microscope, les plus grands changements sont également localisés dans le cervelet. Ils s'expriment par la perte de neurones, de glioses et de plaques amyloïdes. Dans le cortex cérébral, les changements sont représentés par la spongiose faiblement exprimée de la névroglie.

Classification des maladies à prions

Une personne a 4 variantes nosologiques de maladies à prions:

• Maladie de Creutzfeldt-Jakob (formes sporadiques, familiales et infectieuses) - iatrogène et nouvelle variante:
• le syndrome de Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• insomnie de la mort familiale;
• vide.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Comment les maladies à prion sont-elles diagnostiquées?

Le diagnostic des maladies à prion n'a pas été développé.

EEG. Il a été établi que 60 à 80% des patients atteints de la maladie de Creutzfeldt-Jakob révèle 0,5-2,0 Hz généralisé deux systèmes à trois phases, récurrente à la fréquence de 1 par seconde (EEG caractéristiques sont similaires dans d'autres pathologies cérébrales). Cependant, le résultat négatif de l'EEG ne peut pas servir de base à l'annulation du diagnostic de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

L'IRM a une signification diagnostique faible, puisque 80% des sujets enregistrent des signaux non spécifiques. Néanmoins, l'IRM révèle l'atrophie du cerveau, dont la sévérité est aggravée à mesure que la maladie progresse.

Investigation du liquide céphalo-rachidien. Un test de présence d'une protéine neurospécifique 14-3-3 est possible. Cette étude par ELISA ou Western blot démontre une bonne sensibilité et spécificité dans les cas sporadiques de la maladie de Creutzfeldt-Jakob dans les stades précoces et tardifs de la maladie. Avec les formes familiales et la maladie de Creutzfeldt-Jakob iatrogène, cette méthode est moins informative (spécificité d'environ 50%).

Test sanguin. Il est possible d'identifier les prions par la méthode d'immunoblotting dans les lymphocytes périphériques.

Études moléculaires et génétiques. Actuellement développé des techniques d'immuno - empreinte en utilisant des anticorps monoclonaux (mAb-15VZ) permettant de reconnaître PrP ^Sc et PrP ^c.

Des méthodes de PCR sont utilisées qui permettent le séquençage du génome humain et la localisation de mutations dans le gène PRNP.

Investigation du matériel d'autopsie. Identifier le statut spongiose (formes de vacuolisation du tissu nerveux), les signes d'amylose cérébrale, la formation de plaques amyloïdes caractéristiques.

Méthodes biologiques de diagnostic. Souris transgéniques portant le gène. Codant la PrP humaine normale, sont recommandés par l'OMS pour tester l'activité infectieuse des matières susceptibles d'être contaminées par les prions.

Diagnostic différentiel des maladies à prions

Différentiel diagnostic des maladies à prions, y compris la maladie de Creutzfeldt-Jakob est réalisée avec toutes les maladies, une manifestation de la démence qui est: la maladie d'Alzheimer, la vasculite, la neurosyphilis. Méningite streptococcique, encéphalite herpétique, myoclonie-épilepsie, maladie de Parkinson, etc.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Traitement des maladies à prions

Le traitement des maladies à prion n'a pas été développé.

Les patients présentant des manifestations cliniques sont handicapés. Les maladies à prions ont un pronostic défavorable, la maladie se termine par un résultat létal.

Comment prévenir les maladies à prions?

Méthodes de désinfection, recommandées dans la pratique des hôpitaux et visant à inactiver les prions

En ce qui concerne les prions, l'efficacité de la méthode d'inactivation peut être considérée comme prouvée seulement après traitement du matériel infectieux avec des agents inactivateurs, suivie d'une infection des animaux de laboratoire intracérébrales avec cet échantillon traité. Comme il n'y a toujours pas de consensus sur la durée maximale de la période d'incubation, il n'est pas encore possible de juger de l'absence d'activité infectieuse résiduelle de l'échantillon traité avec des inactivateurs. Actuellement, il n'existe aucune méthode légalement acceptée pour titrer l'activité infectieuse du prion.

À l'heure actuelle, l'OMS recommande trois types de traitement des instruments médicaux non jetables:

• traitement physique: autoclavage à 134-138 ° C pendant 18 min;
• traitement chimique: trempage dans une solution de NaOH 1 N pendant 1 heure à 20 ° C;
• traitement chimique: trempage dans une solution d'eau de Javel à 2,5-12,5% pendant 1 heure à 20 ° C.

Un certain risque est le traitement des échantillons pathoanatomiques, de sorte que le personnel de laboratoire est strictement nécessaire pour brûler tous les outils ponctuels ainsi que des échantillons du matériau à examiner.

Les matériaux utilisés associés au traitement d'un patient atteint de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) ou d'un patient à risque de contracter la maladie de Creutzfeldt-Jakob sont immédiatement brûlés.

En cas de suspicion de maladie de Creutzfeldt-Jakob, le patient doit être mis en quarantaine pour un équipement endoscopique. En toute coupure ou perforation de la peau ambulancier pendant la manipulation médicale de la maladie du patient, de Creutzfeldt-Jakob recommande le traitement de l'eau de Javel ambulancier blessures (concentration 12,5%) pendant 5-10 minutes après le lavage complet. En cas de tout contact avec le matériel infecté, un lavage oculaire complet et à long terme avec de l'eau ou une solution isotonique de chlorure de sodium est nécessaire.

Les maladies à prions ne peuvent pas être évitées de toute urgence, c'est-à-dire que la prévention d'urgence de la contamination du personnel n'est pas développée.