Maladie de Charcot-Marie-Tooth

L'atrophie musculaire péronière, le syndrome ou maladie de Charcot-Marie-Tooth est tout un groupe de maladies héréditaires chroniques avec des lésions des nerfs périphériques.

Selon la CIM-10 dans la section des maladies du système nerveux, le code de cette maladie est G60.0 (neuropathie héréditaire motrice et sensorielle). Il est également inclus dans la liste des maladies orphelines.

Épidémiologie

Selon les statistiques cliniques, la prévalence de tous les types de maladie de Charcot-Marie-Tooth pour 100 000 habitants est de 19 cas (selon d'autres sources, un cas pour 2,5 à 10 000 habitants).

La CMT de type 1 représente environ les deux tiers des cas (un cas pour 5 à 7 000 habitants), et près de 70% d'entre eux sont associés à la duplication du gène PMP22. Dans le monde, ce type de maladie touche plus de 1,2 million de personnes.

L'incidence de la CMT de type 4 est estimée à 1 à 5 cas pour 10 000 enfants. [1]

Causes maladie de Charcot-Marie-Tooth

Selon la  classification des syndromes polyneuropathiques , l'atrophie musculaire péronière (péronière), l'amyotrophie neurale de Charcot-Marie-Tooth ou la maladie de Charcot-Marie-Tooth (en abrégé CMT) fait référence à des polyneuropathies motrices et sensorielles génétiquement déterminées. [2]

Autrement dit, les raisons de son apparition sont des mutations génétiques. Et selon la nature des anomalies génétiques, les principaux types ou types de ce syndrome diffèrent: démyélinisant et axonal. Le premier groupe comprend la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1 (CMT1), qui survient à la suite de la duplication du gène PMP22 sur le chromosome 17, qui code pour une protéine myéline périphérique transmembranaire 22. Par conséquent, une démyélinisation segmentaire de la gaine axonale. (processus des cellules nerveuses) et une diminution de la vitesse de conduction nerveuse se produit. De plus, il peut y avoir des mutations dans certains autres gènes.

La forme axonale est la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2 (CMT2), qui affecte les axones eux-mêmes et est associée à des modifications pathologiques du gène MFN2 au locus 1p36.22, qui code pour la protéine membranaire mitofusine-2, ce qui est nécessaire pour la fusion mitochondriale et la formation de réseaux mitochondriaux fonctionnels dans les nerfs périphériques des cellules. Il existe plus d'une douzaine de sous-types de CMT2 (avec des mutations dans des gènes spécifiques).

Il est à noter que plus d'une centaine de gènes ont aujourd'hui été identifiés, dont les dommages, héréditaires, provoquent différents sous-types de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Par exemple, des mutations dans le gène RAB7 développent une CMT de type 2B; une altération du gène SH3TC2 (qui code pour l'une des protéines des membranes cellulaires de Schwann) provoque la CMT de type 4C, qui se manifeste dans l'enfance et se caractérise par une démyélinisation des neurones moteurs et sensoriels (une douzaine de formes de type 4 de cette maladie sont distinguées).

Une SMT de type 3 rare (appelée syndrome de Dejerine-Sott), causée par des mutations dans les gènes PMP22, MPZ, EGR2 et d'autres, commence également à se développer dans la petite enfance.

Lorsque la CMT de type 5 survient à l'âge de 5 à 12 ans, on note non seulement une neuropathie motrice (sous forme de paraparésie spastique des membres inférieurs), mais également des lésions des nerfs optiques et auditifs.

La faiblesse musculaire et l'atrophie du nerf optique (avec perte de vision), ainsi que des problèmes d'équilibre, sont caractéristiques du CMT de type 6. Et avec la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 7, on observe non seulement une neuropathie motrice-sensorielle, mais également une maladie rétinienne sous forme de rétinite pigmentaire.

La SMT liée à l'X ou maladie de Charcot-Marie-Tooth avec tétraparésie des extrémités (affaiblissement du mouvement des bras et des jambes) plus fréquente chez les hommes est de type démyélinisante et est considérée comme le résultat d'une mutation du gène GJB1 sur le bras long du chromosome X, qui code pour la connexine 32, une protéine transmembranaire des cellules de Schwann et des oligodendrocytes, qui régule la transmission des signaux nerveux. [3]

Facteurs de risque

Le principal facteur de risque de CMT est la présence de cette maladie dans une histoire familiale, c'est-à-dire chez des parents proches.

Selon les généticiens, si les deux parents sont porteurs du gène autosomique récessif de la maladie de Charcot-Marie-Tooth, le risque d'avoir un enfant qui développera cette maladie est de 25%. Et le risque qu'un enfant soit porteur de ce gène (mais lui-même n'aura aucun symptôme) est estimé à 50%.

Dans le cas de l'hérédité liée à l'X (lorsque le gène muté est sur le chromosome X de la femme), il existe un risque de 50% que la mère transmette ce gène à son fils et qu'il développe une maladie CMT. À la naissance d'une fille, la maladie peut ne pas survenir, mais les fils de la fille (petits-enfants) peuvent hériter du gène défectueux - avec le développement de la maladie.

Pathogénèse

Dans tout type de maladie de Charcot-Marie-Tooth, sa pathogenèse est due à une anomalie héréditaire des nerfs périphériques: moteurs (moteurs) et sensoriels (sensoriels).

Si le type CMT est démyélinisant, alors la destruction ou le défaut de la gaine de myéline, qui protège les axones des nerfs périphériques, entraîne un ralentissement de la transmission de l'influx nerveux du système nerveux périphérique - entre le cerveau, les muscles et les organes sensoriels.

Dans le type axonal de la maladie, les axones sont directement affectés, ce qui affecte négativement la force des signaux nerveux, ce qui est insuffisant pour une stimulation complète des muscles et des organes sensoriels.

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Comment se propage le syndrome de Charcot-Marie-Tooth? Les gènes défectueux peuvent être hérités de manière autosomique dominante ou autosomique récessive.

Le plus courant - l'hérédité autosomique dominante - se produit lorsqu'il y a une copie du gène muté (porté par l'un des parents). Et la probabilité de transmission du CMT à chacun des enfants nés est estimée à 50%. [4]

Dans l'hérédité autosomique récessive, la maladie nécessite deux copies du gène défectueux (une de chaque parent qui ne présente aucun signe de la maladie).

Dans 40 à 50% des cas, une démyélinisation héréditaire autosomique dominante se produit, c'est-à-dire CMT de type 1; dans 12 à 26% des cas - CMT axonale, c'est-à-dire de type 2. Et dans 10 à 15% des cas, un héritage lié à l'X est observé. [5]

Symptômes maladie de Charcot-Marie-Tooth

Habituellement, les premiers signes de cette maladie commencent à apparaître dans l'enfance et à l'adolescence et se développent progressivement tout au long de la vie, bien que le syndrome puisse se faire sentir plus tard. La combinaison des symptômes est variable et le taux de progression de la maladie, ainsi que sa gravité, ne peuvent être prédits.

Il existe des symptômes typiques du stade initial comme une fatigue générale accrue; diminution du tonus (faiblesse) des muscles des pieds, des chevilles et du bas des jambes; manque de réflexes. Cela rend difficile le mouvement du pied et conduit à une dysbasie (trouble de la marche) sous la forme d'une élévation plus élevée des jambes, souvent accompagnée de trébuchements et de chutes fréquents. Les signes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth chez un petit enfant peuvent être une maladresse prononcée et des difficultés à marcher, inhabituelles pour l'âge, associées à un  pied suspendu bilatéral . Les déformations du pied sont également caractéristiques: voûte plantaire haute (pied creux) ou pieds plats solides, doigts courbés (en forme de marteau).

En cas de marche sur les orteils dans un contexte d'hypotension musculaire, le neurologue peut soupçonner que l'enfant a une CMT de type 4, dans laquelle les enfants à l'adolescence peuvent ne pas être capables de marcher.

Au fur et à mesure de sa progression, l'atrophie et la faiblesse musculaires se propagent aux membres supérieurs, ce qui rend difficile la motricité fine et les activités normales de la main. Une diminution des sensations tactiles et de la capacité à se sentir chaud et froid, ainsi qu'un engourdissement des pieds et des mains, indiquent des dommages aux axones des nerfs sensoriels.

Avec la maladie de Charcot-Marie-Tooth des types 3 et 6 manifestée dans l'enfance, il existe une ataxie sensible (altération de la coordination des mouvements et de l'équilibre), des contractions musculaires et des tremblements, des lésions du nerf facial, une atrophie optique avec nystagmus, une perte auditive.

Dans les stades ultérieurs, il peut y avoir des tremblements incontrôlables (tremblements) et des crampes musculaires fréquentes; des problèmes de mouvement peuvent entraîner le développement de douleurs: musculaires, articulaires, neuropathiques.

Complications et conséquences

La maladie de Charcot-Marie-Tooth peut avoir des complications et des conséquences telles que:

• entorses et fractures plus fréquentes;
• contractures associées à un raccourcissement des muscles et des tendons périarticulaires;
• scoliose (courbure de la colonne vertébrale);
• problèmes respiratoires - avec des lésions des fibres nerveuses qui innervent les muscles du diaphragme:
• perte de la capacité de se déplacer de manière autonome.

Diagnostics maladie de Charcot-Marie-Tooth

Le diagnostic comprend l'examen clinique, les antécédents (y compris les antécédents familiaux), l'examen neurologique et systémique.

Des tests sont effectués pour vérifier l'amplitude des mouvements, la sensibilité et les réflexes tendineux. La conduction nerveuse peut être évaluée par des diagnostics instrumentaux - électromyographie ou  électroneuromyographie . Une échographie ou une IRM peuvent également être nécessaires. [6]

Les diagnostics génétiques ou ADN pour identifier les mutations génétiques les plus courantes qui causent la CMT sur un échantillon de sang sont limités, car les tests ADN ne sont actuellement pas disponibles pour tous les types de CMT. Pour plus de détails, voir -  Recherche génétique

Dans certains cas, une biopsie du nerf périphérique (généralement le gastrocnémien) est effectuée.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel est réalisé avec d'autres neuropathies périphériques, dystrophie musculaire de Duchenne, syndromes myélopathiques et myasthéniques, neuropathie diabétique, avec myéloapties en cas de sclérose latérale multiple et amyotrophique, syndrome de Guillain-Barré, traumatisme du nerf péronier et de son atrophie discale (y compris rachidienne) ), des dommages au cervelet ou au thalamus, ainsi que les effets secondaires de la chimiothérapie (lorsqu'ils sont traités avec des cytostatiques tels que la vincristine ou le paclitaxel). [7]

Traitement maladie de Charcot-Marie-Tooth

Aujourd'hui, le traitement de cette maladie héréditaire consiste en des exercices de physiothérapie (visant à renforcer et étirer les muscles); l'ergothérapie (qui aide les patients souffrant de faiblesse musculaire des mains); utiliser des appareils orthopédiques pour faciliter la marche. Si nécessaire, prenez des analgésiques ou des anticonvulsivants. [8]

En cas de pieds plats prononcés, une ostéotomie peut être réalisée et en cas de déformation des talons, leur correction chirurgicale est indiquée - arthrodèse. [9]

Des recherches sont en cours sur la composante génétique de la maladie et les méthodes de son traitement. L'utilisation de cellules souches, de certaines hormones, de la lécithine ou de l'acide ascorbique n'a pas encore donné de résultats positifs.

Mais grâce aux dernières recherches, dans un proche avenir, une nouvelle pourrait vraiment apparaître dans le traitement de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Ainsi, depuis 2014, la société française Pharnext développe, et depuis mi-2019, des essais cliniques du médicament PXT3003 pour le traitement de la CMT de type 1 chez l'adulte, supprimant l'expression accrue du gène PMP22, améliorant la myélinisation des nerfs périphériques et affaiblissement des symptômes neuromusculaires. 

Des spécialistes de la société médicale Sarepta Therapeutics (USA) travaillent sur une thérapie génique pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1. Cette thérapie utilisera un virus adéno-associé inoffensif (AAV) du genre Dependovirus avec un génome d'ADN simple brin linéaire, qui portera le gène NTF3 dans le corps, qui code la protéine neurotrophine-3 (NT-3) nécessaire pour le fonctionnement des cellules nerveuses de Schwann.

D'ici fin 2020, Helixmith commencera les essais cliniques de la thérapie génique Engensis (VM202) développée en Corée du Sud pour traiter les symptômes musculaires de la CMT de type 1. [10]

La prévention

La prévention de la CMT peut être le conseil génétique des futurs parents, surtout si une personne issue d'un couple marié a cette maladie dans la famille. Cependant, des cas de mutations ponctuelles génétiques de novo ont été identifiés, c'est-à-dire en l'absence de la maladie dans les antécédents familiaux.

Pendant la grossesse, un prélèvement de villosités choriales (de 10 à 13 semaines de gestation), ainsi qu'une analyse du liquide amniotique (à 15-18 semaines), permettent de vérifier la probabilité de maladie de Charcot-Marie-Tooth chez un enfant à naître.

Prévoir

En général, le pronostic des différents types de maladie de Charcot-Marie-Tooth dépend de la gravité clinique, mais dans tous les cas, la maladie progresse lentement. De nombreux patients sont handicapés, même si cela ne réduit pas l'espérance de vie.