L'hormone Parat dans le sang

La concentration de référence (norme) de l'hormone parathyroïdienne dans le sérum sanguin des adultes est de 8 à 24 ng/l (RIA, PTH N-terminale); molécule de PTH intacte - 10 à 65 ng/l.

L'hormone parathyroïdienne est un polypeptide composé de 84 résidus d'acides aminés, formé et sécrété par les glandes parathyroïdes sous forme de prohormone de haut poids moléculaire. Après avoir quitté les cellules, la prohormone subit une protéolyse pour former l'hormone parathyroïdienne. La production, la sécrétion et le clivage hydrolytique de l'hormone parathyroïdienne sont régulés par la concentration de calcium dans le sang. Sa diminution entraîne une stimulation de la synthèse et de la libération de l'hormone, tandis qu'une diminution provoque l'effet inverse. L'hormone parathyroïdienne augmente la concentration de calcium et de phosphates dans le sang. Elle agit sur les ostéoblastes, provoquant une déminéralisation accrue du tissu osseux. Non seulement l'hormone elle-même est active, mais aussi son peptide amino-terminal (1 à 34 acides aminés). Il est formé lors de l'hydrolyse de l'hormone parathyroïdienne dans les hépatocytes et les reins, en quantité d'autant plus importante que la concentration de calcium dans le sang est faible. Dans les ostéoclastes, les enzymes qui détruisent la substance osseuse intermédiaire sont activées, et dans les cellules des tubules proximaux des reins, la réabsorption inverse des phosphates est inhibée. Dans l'intestin, l'absorption du calcium est améliorée.

Le calcium est l'un des éléments essentiels à la vie des mammifères. Il intervient dans de nombreuses fonctions extracellulaires et intracellulaires importantes.

La concentration de calcium extracellulaire et intracellulaire est strictement régulée par un transport ciblé à travers la membrane cellulaire et celle des organites intracellulaires. Ce transport sélectif entraîne une différence considérable entre les concentrations de calcium extracellulaire et intracellulaire (plus de 1 000 fois). Cette différence significative fait du calcium un messager intracellulaire pratique. Ainsi, dans les muscles squelettiques, une augmentation temporaire de la concentration cytosolique de calcium entraîne son interaction avec les protéines de liaison au calcium – la troponine C et la calmoduline –, déclenchant ainsi la contraction musculaire. Le processus d'excitation et de contraction des myocardiocytes et des muscles lisses dépend également du calcium. De plus, la concentration intracellulaire de calcium régule de nombreux autres processus cellulaires par l'activation des protéines kinases et la phosphorylation d'enzymes. Le calcium est impliqué dans l'action d'autres messagers cellulaires - l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et l'inositol-1,4,5-triphosphate et intervient ainsi dans la réponse cellulaire à de nombreuses hormones, notamment l'épinéphrine, le glucagon, la vasopressine, la cholécystokinine.

Au total, le corps humain contient environ 27 000 mmol (environ 1 kg) de calcium sous forme d'hydroxyapatite dans les os et seulement 70 mmol dans les liquides intracellulaire et extracellulaire. Le calcium extracellulaire est représenté sous trois formes: non ionisé (ou lié à des protéines, principalement l'albumine) (environ 45 à 50 %), ionisé (cations divalents) (environ 45 %) et sous forme de complexes calcium-anion (environ 5 %). Par conséquent, la concentration totale de calcium est significativement influencée par la teneur en albumine dans le sang (pour déterminer la concentration totale de calcium, il est toujours recommandé d'ajuster cet indicateur en fonction de la teneur en albumine dans le sérum). Les effets physiologiques du calcium sont causés par le calcium ionisé (Ca++).

La concentration de calcium ionisé dans le sang est maintenue dans une fourchette très étroite – 1,0-1,3 mmol/l – grâce à la régulation du flux de Ca++ entrant et sortant du squelette, ainsi que de l'épithélium des tubules rénaux et de l'intestin. De plus, comme le montre le schéma, une concentration stable de Ca++ dans le liquide extracellulaire peut être maintenue malgré des quantités importantes de calcium provenant de l'alimentation, mobilisé depuis les os et filtré par les reins (par exemple, sur 10 g de Ca++ présents dans le filtrat rénal primaire, 9,8 g sont réabsorbés dans le sang).

L'homéostasie du calcium est un mécanisme très complexe, équilibré et à plusieurs composants, dont les principaux maillons sont les récepteurs du calcium sur les membranes cellulaires qui reconnaissent les fluctuations minimales des niveaux de calcium et déclenchent des mécanismes de contrôle cellulaire (par exemple, une diminution du calcium entraîne une augmentation de la sécrétion d'hormone parathyroïdienne et une diminution de la sécrétion de calcitonine ), et les organes et tissus effecteurs (os, reins, intestins) qui répondent aux hormones tropiques du calcium en modifiant en conséquence le transport de Ca++.

Le métabolisme du calcium est étroitement lié à celui du phosphore (principalement du phosphate – PO4), et leurs concentrations sanguines sont inversement proportionnelles. Cette relation est particulièrement pertinente pour les composés inorganiques de phosphate de calcium, qui représentent un danger direct pour l'organisme en raison de leur insolubilité dans le sang. Ainsi, le produit des concentrations de calcium total et de phosphate total dans le sang est maintenu dans une fourchette très stricte, ne dépassant pas 4 (mesuré en mmol/l). En effet, lorsque cet indicateur est supérieur à 5, une précipitation active de sels de phosphate de calcium commence, provoquant des lésions vasculaires (et le développement rapide de l'athérosclérose ), une calcification des tissus mous et une obstruction des petites artères.

Les principaux médiateurs hormonaux de l’homéostasie du calcium sont l’hormone parathyroïdienne, la vitamine D et la calcitonine.

L'hormone parathyroïdienne, produite par les cellules sécrétoires des glandes parathyroïdes, joue un rôle central dans l'homéostasie calcique. Son action coordonnée sur les os, les reins et l'intestin entraîne une augmentation du transport du calcium vers le liquide extracellulaire et une augmentation de la calcémie.

L'hormone parathyroïdienne est une protéine de 84 acides aminés pesant 9 500 Da, codée par un gène situé sur le bras court du chromosome 11. Elle est formée sous forme d'une pré-pro-hormone parathyroïdienne de 115 acides aminés qui, en pénétrant dans le réticulum endoplasmique, perd une région de 25 acides aminés. L'hormone pro-parathyroïdienne intermédiaire est transportée vers l'appareil de Golgi, où le fragment N-terminal hexapeptidique est clivé et la molécule hormonale finale est formée. L'hormone parathyroïdienne a une demi-vie extrêmement courte dans le sang circulant (2 à 3 minutes), ce qui entraîne sa scission en fragments C-terminaux et N-terminaux. Seul le fragment N-terminal (1 à 34 résidus d'acides aminés) conserve son activité physiologique. Le régulateur direct de la synthèse et de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne est la concentration sanguine de Ca++. L'hormone parathyroïdienne se lie à des récepteurs spécifiques sur les cellules cibles: cellules rénales et osseuses, fibroblastes, chondrocytes, myocytes vasculaires, cellules adipeuses et trophoblastes placentaires.

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L'effet de l'hormone parathyroïdienne sur les reins

Le néphron distal contient à la fois des récepteurs de l'hormone parathyroïdienne et des récepteurs calciques, ce qui permet au Ca++ extracellulaire d'exercer un effet non seulement direct (via les récepteurs calciques), mais aussi indirect (via la modulation des concentrations sanguines de l'hormone parathyroïdienne) sur la composante rénale de l'homéostasie calcique. Le médiateur intracellulaire de l'action de l'hormone parathyroïdienne est l'AMPc, dont l'excrétion urinaire est un marqueur biochimique de l'activité de la glande parathyroïde. Les effets rénaux de l'hormone parathyroïdienne comprennent:

1. réabsorption accrue de Ca++ dans les tubules distaux (en même temps, avec une sécrétion excessive d'hormone parathyroïdienne, l'excrétion de Ca++ dans l'urine augmente en raison d'une filtration accrue du calcium résultant d'une hypercalcémie);
2. augmentation de l'excrétion de phosphate (agissant sur les tubules proximaux et distaux, l'hormone parathyroïdienne inhibe le transport de phosphate dépendant de Na);
3. augmentation de l'excrétion de bicarbonate due à l'inhibition de sa réabsorption dans les tubules proximaux, ce qui conduit à une alcalinisation de l'urine (et avec une sécrétion excessive d'hormone parathyroïdienne - à une certaine forme d'acidose tubulaire due à l'élimination intensive de l'anion alcalin des tubules);
4. augmenter l’élimination de l’eau libre et, par conséquent, le volume d’urine;
5. augmentation de l'activité de la vitamine D-la-hydroxylase, qui synthétise la forme active de la vitamine D3, qui catalyse le mécanisme d'absorption du calcium dans l'intestin, affectant ainsi la composante digestive du métabolisme du calcium.

Selon ce qui précède, dans l'hyperparathyroïdie primaire, en raison de l'action excessive de l'hormone parathyroïdienne, ses effets rénaux se manifesteront sous la forme d'hypercalciurie, d'hypophosphatémie, d'acidose hyperchlorémique, de polyurie, de polydipsie et d'une excrétion accrue de la fraction néphrogénique de l'AMPc.

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Action de l'hormone parathyroïdienne sur les os

L'hormone parathyroïdienne exerce des effets anaboliques et cataboliques sur le tissu osseux. On distingue une phase d'action précoce (mobilisation du Ca++ osseux pour un rétablissement rapide de l'équilibre avec le liquide extracellulaire) et une phase tardive, au cours de laquelle la synthèse d'enzymes osseuses (telles que les enzymes lysosomales) est stimulée, favorisant la résorption et le remodelage osseux. Le principal site d'application de l'hormone parathyroïdienne dans l'os est l'ostéoblaste, car les ostéoclastes ne possèdent apparemment pas de récepteurs à l'hormone parathyroïdienne. Sous l'influence de l'hormone parathyroïdienne, les ostéoblastes produisent divers médiateurs, parmi lesquels une place particulière est occupée par l'interleukine-6, une cytokine pro-inflammatoire, et le facteur de différenciation des ostéoclastes, qui ont un puissant effet stimulant sur la différenciation et la prolifération des ostéoclastes. Les ostéoblastes peuvent également inhiber la fonction des ostéoclastes en produisant de l'ostéoprotégérine. Ainsi, la résorption osseuse des ostéoclastes est stimulée indirectement par les ostéoblastes. Cela augmente la libération de phosphatase alcaline et l’excrétion urinaire d’hydroxyproline, un marqueur de la destruction de la matrice osseuse.

La double action unique de l'hormone parathyroïdienne sur le tissu osseux a été découverte dans les années 1930, lorsqu'il a été possible d'établir non seulement son effet résorbant, mais aussi son effet anabolique sur le tissu osseux. Cependant, seulement 50 ans plus tard, sur la base d'études expérimentales avec l'hormone parathyroïdienne recombinante, on a découvert que l'effet constant à long terme d'un excès d'hormone parathyroïdienne avait un effet ostéorésorptif, et que son entrée intermittente pulsée dans le sang stimulait le remodelage du tissu osseux [87]. À ce jour, seule une préparation synthétique d'hormone parathyroïdienne (tériparatide) a un effet thérapeutique sur l'ostéoporose (et ne se contente pas d'arrêter sa progression) parmi celles approuvées par la FDA américaine.

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Action de l'hormone parathyroïdienne sur les intestins

La PTH n'a pas d'effet direct sur l'absorption gastro-intestinale du calcium. Ces effets sont médiés par la régulation de la synthèse de la vitamine D active (l,25(OH)2D3) dans les reins.

Autres effets de l'hormone parathyroïdienne

Des expériences in vitro ont également révélé d'autres effets de l'hormone parathyroïdienne, dont le rôle physiologique n'est pas encore totalement élucidé. Ainsi, la possibilité d'une modification du flux sanguin dans les vaisseaux intestinaux, d'une augmentation de la lipolyse dans les adipocytes et d'une augmentation de la gluconéogenèse dans le foie et les reins a été établie.

La vitamine D3, déjà mentionnée ci-dessus, est le deuxième agent humoral puissant du système de régulation de l'homéostasie calcique. Son action unidirectionnelle puissante, entraînant une absorption accrue du calcium dans l'intestin et une augmentation de la concentration de Ca++ dans le sang, justifie son autre nom: hormone D. La biosynthèse de la vitamine D est un processus complexe en plusieurs étapes. Une trentaine de métabolites, dérivés ou précurseurs de la forme 1,25(OH)2-dihydroxylée la plus active de l'hormone peuvent être présents simultanément dans le sang humain. La première étape de la synthèse est l'hydroxylation en position 25 de l'atome de carbone du cycle styrène de la vitamine D, qui est présente soit dans l'alimentation (ergocalciférol), soit formée dans la peau sous l'influence des rayons ultraviolets (cholécalciférol). La deuxième étape est l'hydroxylation répétée de la molécule en position 1a par une enzyme spécifique des tubules rénaux proximaux: la vitamine D-la-hydroxylase. Parmi les nombreux dérivés et isoformes de la vitamine D, seuls trois présentent une activité métabolique prononcée: la 24,25(OH)2D3, la l,24,25(OH)3D3 et la l,25(OH)2D3. Cependant, seule cette dernière agit de manière unidirectionnelle et est 100 fois plus puissante que les autres variantes de vitamine. En agissant sur des récepteurs spécifiques du noyau des entérocytes, la vitamine Dg stimule la synthèse d'une protéine de transport qui transporte le calcium et le phosphate à travers les membranes cellulaires jusqu'au sang. La rétroaction négative entre la concentration de la vitamine Dg 1,25(OH)2 et l'activité de la la-hydroxylase assure l'autorégulation, empêchant ainsi un excès de vitamine D4 active.

La vitamine D présente également un effet ostéorésorptif modéré, qui se manifeste exclusivement en présence de parathormone. La vitamine Dg exerce également un effet inhibiteur dose-dépendant et réversible sur la synthèse de parathormone par les glandes parathyroïdes.

La calcitonine est le troisième composant principal de la régulation hormonale du métabolisme du calcium, mais son effet est beaucoup plus faible que celui des deux agents précédents. La calcitonine est une protéine de 32 acides aminés sécrétée par les cellules C parafolliculaires de la thyroïde en réponse à une augmentation de la concentration de Ca++ extracellulaire. Son effet hypocalcémiant s'obtient par l'inhibition de l'activité des ostéoclastes et une augmentation de l'excrétion urinaire de calcium. Le rôle physiologique de la calcitonine chez l'homme n'a pas encore été totalement établi, car son effet sur le métabolisme du calcium est négligeable et est bloqué par d'autres mécanismes. L'absence totale de calcitonine après une thyroïdectomie totale ne s'accompagne pas d'anomalies physiologiques et ne nécessite pas de traitement substitutif. Un excès significatif de cette hormone, par exemple chez les patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde, n'entraîne pas de perturbations significatives de l'homéostasie calcique.

La régulation de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne est normale

Le principal régulateur du taux de sécrétion de l'hormone parathyroïdienne est le calcium extracellulaire. Même une légère diminution de la concentration sanguine de Ca++ entraîne une augmentation immédiate de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne. Ce processus dépend de la gravité et de la durée de l'hypocalcémie. La diminution initiale à court terme de la concentration de Ca++ entraîne la libération de l'hormone parathyroïdienne accumulée dans les granules sécrétoires durant les premières secondes. Après 15 à 30 minutes d'hypocalcémie, la synthèse réelle de l'hormone parathyroïdienne augmente également. Si le stimulus persiste, une augmentation modérée de la concentration de l'ARN matriciel du gène de l'hormone parathyroïdienne est observée durant les 3 à 12 premières heures (chez le rat). L'hypocalcémie prolongée stimule l'hypertrophie et la prolifération des cellules parathyroïdiennes, détectées après quelques jours à quelques semaines.

Le calcium agit sur les glandes parathyroïdes (et d'autres organes effecteurs) par l'intermédiaire de récepteurs calciques spécifiques. L'existence de telles structures a été proposée pour la première fois par Brown en 1991. Le récepteur a ensuite été isolé, cloné, et sa fonction et sa distribution ont été étudiées. Il s'agit du premier récepteur découvert chez l'homme qui reconnaît directement un ion, plutôt qu'une molécule organique.

Le récepteur humain du Ca++ est codé par un gène situé sur le chromosome 3ql3-21 et est composé de 1 078 acides aminés. La molécule protéique réceptrice est constituée d'un grand segment extracellulaire N-terminal, d'un noyau central (membranaire) et d'une courte queue intracytoplasmique C-terminale.

La découverte du récepteur a permis d'expliquer l'origine de l'hypercalcémie hypocalciurique familiale (plus de 30 mutations différentes du gène du récepteur ont déjà été identifiées chez les porteurs de cette maladie). Des mutations activant le récepteur Ca++, conduisant à l'hypoparathyroïdie familiale, ont également été récemment identifiées.

Le récepteur Ca++ est largement exprimé dans l'organisme, non seulement dans les organes impliqués dans le métabolisme du calcium (glandes parathyroïdes, reins, cellules C de la thyroïde, cellules osseuses), mais également dans d'autres organes (hypophyse, placenta, kératinocytes, glandes mammaires, cellules sécrétant de la gastrine).

Récemment, un autre récepteur membranaire du calcium a été découvert, situé sur les cellules parathyroïdiennes, le placenta et les tubules rénaux proximaux, dont le rôle nécessite encore une étude plus approfondie du récepteur du calcium.

Parmi les autres modulateurs de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne, il convient de noter le magnésium. Le magnésium ionisé a un effet sur la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne similaire à celui du calcium, mais beaucoup moins prononcé. Des taux élevés de Mg++ dans le sang (pouvant survenir en cas d'insuffisance rénale) inhibent la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne. Parallèlement, l'hypomagnésémie n'entraîne pas d'augmentation de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne, comme on pourrait s'y attendre, mais plutôt une diminution paradoxale, manifestement associée à une inhibition intracellulaire de la synthèse de l'hormone parathyroïdienne due à un manque d'ions magnésium.

Comme mentionné précédemment, la vitamine D influence directement la synthèse de l'hormone parathyroïdienne par des mécanismes transcriptionnels génétiques. De plus, la 1,25-(OH) D inhibe la sécrétion d'hormone parathyroïdienne en cas de faible calcémie et augmente la dégradation intracellulaire de sa molécule.

D'autres hormones humaines exercent un certain effet modulateur sur la synthèse et la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne. Ainsi, les catécholamines, agissant principalement par l'intermédiaire des récepteurs 6-adrénergiques, augmentent la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne. Cet effet est particulièrement prononcé en cas d'hypocalcémie. Les antagonistes des récepteurs 6-adrénergiques réduisent normalement la concentration sanguine de l'hormone parathyroïdienne, mais en cas d'hyperparathyroïdie, cet effet est minime en raison des modifications de la sensibilité des cellules parathyroïdiennes.

Les glucocorticoïdes, les œstrogènes et la progestérone stimulent la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne. De plus, les œstrogènes peuvent moduler la sensibilité des parathyrocytes au Ca++ et stimuler la transcription du gène de l'hormone parathyroïdienne et sa synthèse.

La sécrétion de l'hormone parathyroïdienne est également régulée par le rythme de sa libération dans le sang. Ainsi, outre une sécrétion tonique stable, une libération pulsatoire a été établie, occupant au total 25 % du volume total. En cas d'hypocalcémie ou d'hypercalcémie aiguë, la composante pulsatoire de la sécrétion réagit en premier, puis, après les 30 premières minutes, la sécrétion tonique réagit également.